Xeloda

Las manifestaciones de sobredosis aguda incluirían náuseas, vómitos, diarrea, gastrointestinales irritación y sangrado, y depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo habituales destinadas a corregir las manifestaciones clínicas de presentación. Aunque no ha habido experiencia clínica usando diálisis como tratamiento para la sobredosis de XELODA informado, la diálisis puede ser beneficiosa para reducir las concentraciones circulantes de 5'-DFUR, un bajo– metabolito de peso molecular del compuesto original.

Las dosis únicas de XELODA no fueron letales para ratones, ratas y monos a dosis de hasta 2000 mg / kg (2.4, 4.8 y 9.6 veces la dosis diaria humana recomendada en un mg / m² base).

Absorción

Después de la administración oral de 1255 mg / m² BID a pacientes con cáncer, la capecitabina alcanzó el pico de sangre niveles en aproximadamente 1.5 horas (Tmax) con niveles máximos de 5-FU que ocurren un poco más tarde, a las 2 horas. Comida redujo tanto la velocidad como el grado de absorción de capecitabina con C media y AUC en 60% y 35%, respectivamente. La Cmáx y el AUC0-8 de 5-FU también se redujeron en alimentos en un 43% y 21%, respectivamente. Los alimentos retrasaron el Tmax de ambos padres y 5-FU en 1.5 horas.

La farmacocinética de XELODA y sus metabolitos se ha evaluado en aproximadamente 200 pacientes con cáncer en un rango de dosificación de 500 a 3500 mg / m² /día. En este rango, la farmacocinética de XELODA y su metabolito, 5'-DFCR fueron proporcionales a la dosis y no cambiaron con el tiempo. Los aumentos en el Sin embargo, los AUC de 5'-DFUR y 5-FU fueron mayores que proporcionales al aumento de la dosis y el El AUC de 5-FU fue un 34% más alto en el día 14 que en el día 1. La variabilidad entre pacientes en la Cmáx y el AUC de 5-FU fue mayor al 85%.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración. La capecitabina se unió principalmente a la albúmina humana (aproximadamente el 35%). XELODA tiene a bajo potencial para interacciones farmacocinéticas relacionadas con la unión a proteínas plasmáticas.

Bioactivación y metabolismo

La capecitabina se metaboliza ampliamente enzimáticamente a 5-FU. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidina desaminasa, an La enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluidos los tumores, convierte posteriormente 5'-DFCR a 5'-DFUR. Los enzima, timidina fosforilasa (dThdPase), luego hidroliza 5'-DFUR al fármaco activo 5-FU. Muchos Los tejidos de todo el cuerpo expresan timidina fosforilasa. Algunos carcinomas humanos expresan esto enzima en concentraciones más altas que los tejidos normales circundantes. Después de la administración oral de XELODA 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la proporción media de 5-FU la concentración en tumores colorrectales en tejidos adyacentes fue de 2.9 (rango de 0.9 a 8.0). Estas proporciones tienen no se ha evaluado en pacientes con cáncer de seno o en comparación con la infusión de 5-FU.

Vía metabólica de capecitabina a 5-FU

La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa hidrogenasa 5-FU, producto de la capecitabina metabolismo, al 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo mucho menos tóxico (FUH₂). Dihidropirimidinasa corta el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Finalmente, β-ureidopropionasa divide FUPA en a-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina.

In vitro Los estudios enzimáticos con microsomas hepáticos humanos indicaron que la capecitabina y sus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhibieron el metabolismo de los sustratos de prueba por citocromo Isoenzimas P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 y 2E1.

Excreción

La capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina; 95.5% de los administrados La dosis de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El metabolito principal excretado en la orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación de ambos padres capecitabina y 5-FU fue de aproximadamente 0,75 horas.

Efecto de la edad, el género y la raza sobre la farmacocinética de capecitabina

Un análisis de la población de datos agrupados de los dos grandes estudios controlados en pacientes con metastásicos cáncer colorrectal (n = 505) a quienes se les administró XELODA a 1250 mg / m² dos veces al día indicaba eso género (202 mujeres y 303 hombres) y raza (455 pacientes blancos / caucásicos, 22 pacientes negros y 28 pacientes de otras razas) no tienen influencia en la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. Edad no tiene influencia significativa en la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU en el rango de 27 a 86 años. Un aumento del 20% en la edad resulta en un aumento del 15% en el AUC de FBAL

Después de la administración oral de 825 mg / m² capecitabina dos veces al día durante 14 días, pacientes japoneses (n = 18) tenía aproximadamente un 36% menos de Cmáx y un 24% menos de AUC para capecitabina que los pacientes caucásicos (n = 22). Los pacientes japoneses también tenían una Cmáx aproximadamente un 25% más baja y un AUC para FBAL un 34% más bajo que el Pacientes caucásicos. La importancia clínica de estas diferencias es desconocida. No significativo ocurrieron diferencias en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).

Efecto de la insuficiencia hepática

XELODA ha sido evaluado en 13 pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido al hígado metástasis definidas por una puntuación compuesta que incluye bilirrubina, AST / ALT y fosfatasa alcalina después de un solo 1255 mg / m² dosis de XELODA. Tanto el AUC0-8 como la Cmáx de capecitabina aumentaron 60% en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 14). Los AUC0-8 y Cmax de 5-FU no se vieron afectados. En pacientes con disfunción hepática leve a moderada a las metástasis hepáticas, se debe tener precaución cuando se administra XELODA. El efecto de severo Se desconoce la disfunción hepática en XELODA.

Efecto de la insuficiencia renal

Después de la administración oral de 1250 mg / m² capecitabina dos veces al día para pacientes con cáncer con variables grados de insuficiencia renal, pacientes con aclaramiento de creatinina moderado = 30 a 50 ml / min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) la insuficiencia renal mostró una exposición sistémica 85% y 258% mayor FBAL en el día 1 en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min). Sistémico la exposición a 5'-DFUR fue 42% y 71% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave respectivamente, que en pacientes normales. La exposición sistémica a la capecitabina fue aproximadamente un 25% mayor en ambos pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de la warfarina

En cuatro pacientes con cáncer, administración crónica de capecitabina (1250 mg / m² oferta) con un solo 20 mg dosis de warfarina aumentó el AUC medio de S-warfarina en un 57% y disminuyó su aclaramiento en 37%. El AUC de INR corregido en línea de base en estos 4 pacientes aumentó en 2.8 veces, y el máximo el valor medio observado de INR aumentó en un 91%.

Efecto de los antiácidos sobre la farmacocinética de capecitabina

Cuando Maalox® (20 ml), un antiácido que contiene hidróxido de aluminio y hidróxido de magnesio, fue administrado inmediatamente después de XELODA (1250 mg / m² , n = 12 pacientes con cáncer), AUC y Cmax aumentaron en 16% y 35%, respectivamente, para capecitabina y en 18% y 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. No se observó efecto en los otros tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA

Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y Vice Versa

Un estudio de Fase 1 evaluó el efecto de XELODA sobre la farmacocinética de docetaxel (Taxotere®) y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de XELODA se realizó en 26 pacientes con tumores sólidos. Se encontró que XELODA no tenía ningún efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) y docetaxel no tienen efecto sobre la farmacocinética de capecitabina y el precursor de 5-FU 5 '- DFUR .