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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
XELODA se suministra como comprimidos recubiertos con película oblongos biconvexos para administración oral. Cada color de durazno claro la tableta contiene 150 mg de capecitabina y cada tableta de color melocotón contiene 500 mg de capecitabina.
Almacenamiento y manejo
150 mg
Color: melocotón claro
Grabado: XELODA en un lado y 150 en el otro
Se envasan tabletas de 150 mg en frascos de 60 (NDC 0004-1100-20).
500 mg
Color: melocotón
Grabado: XELODA en un lado y 500 en el otro
Se envasan tabletas de 500 mg en botellas de 120 (NDC 0004-1101-50).
Almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).. MANTENGA APRENDIDO
Se debe tener cuidado en el manejo de XELODA. Las tabletas XELODA no deben cortarse ni triturarse. Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Cualquier no utilizado el producto debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales o los programas de devolución de medicamentos. Se han publicado varias directrices sobre el tema.
REFERENCIAS
1). Alerta NIOSH: Prevención de exposiciones ocupacionales a medicamentos antineoplásicos y otros medicamentos peligrosos en entornos de salud. 2004. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Servicio de Salud Pública, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional, Publicación DHHS (NIOSH) No. 2004-165.
2). Manual técnico de OSHA, TED 1-0.15A, Sección VI: Capítulo 2. Control de la exposición ocupacional a las drogas peligrosas. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Directrices de ASHP sobre el manejo de medicamentos peligrosos: Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4). Polovich M., White JM, Kelleher LO (eds). Pautas de quimioterapia y bioterapia y recomendaciones para la práctica (2a ed.) 2005. Pittsburgh, PA: Sociedad de Enfermería de Oncología.
Distribuido por: Genentech USA, Inc. Miembro del Grupo Roche, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Revisado: marzo de 2015
Cáncer colorrectal
- XELODA está indicado como un agente único para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon Cukes quienes se han sometido a una resección completa del tumor primario cuando se trata con fluoropirimidina Se prefiere la terapia sola. XELODA no fue inferior a 5-fluorouracilo y leucovorina (5-FU / LV) para la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Los médicos deben considerar los resultados de la quimioterapia combinada ensayos, que han mostrado una mejora en DFS y OS, al prescribir XELODA de un solo agente El tratamiento adyuvante del cáncer de colon Cukes de Dukes.
- XELODA está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico cuando Se prefiere el tratamiento con terapia con fluoropirimidina sola. La quimioterapia combinada ha demostrado a beneficio de supervivencia en comparación con 5-FU / LV solo. No ha habido un beneficio de supervivencia superior a 5-FU / LV demostrado con XELODA en monoterapia. Uso de XELODA en lugar de 5-FU / LV en combinaciones no se ha estudiado adecuadamente para garantizar la seguridad o la preservación de la ventaja de supervivencia.
Cáncer de mama
- XELODA en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con metastásicos cáncer de seno después del fracaso de la quimioterapia previa que contiene antraciclina.
- La monoterapia con XELODA también está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente tanto al paclitaxel como a un régimen de quimioterapia que contiene antraciclina o resistente a paclitaxel y para quien no está indicada la terapia adicional con antraciclina (p. ej., pacientes que tienen recibió dosis acumuladas de 400 mg / m2 de doxorrubicina o equivalentes de doxorrubicina). La resistencia es definido como enfermedad progresiva durante el tratamiento, con o sin respuesta inicial o recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con un régimen adyuvante que contiene antraciclina.
Las tabletas de XELODA deben tragarse enteras con agua dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. No aplastar o cortar tabletas XELODA. La dosis de XELODA se calcula de acuerdo con el área de superficie corporal.
Dosis de inicio estándar
Monoterapia (cáncer colorrectal metastásico, cáncer colorrectal adyuvante, cáncer de mama metastásico)
La dosis recomendada de XELODA es de 1250 mg / m2 administrado por vía oral dos veces al día (mañana y tarde; equivalente a 2500 mg / m2 dosis diaria total) durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana administrado como ciclos de 3 semanas (ver Tabla 1).
Se recomienda un tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon Cukes 'Dukes' por un total de 6 meses [es decir, XELODA 1250 mg / m2 oralmente dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, dado como 3- ciclos semanales para un total de 8 ciclos (24 semanas)].
Tabla 1 Cálculo de dosis de XELODA según el área de superficie corporal
Nivel de dosis 1250 mg / m2 Dos veces al día | Número de tabletas a tomar en Cada dosis (mañana y tarde) | ||
Área de superficie (metro2) | Dosis diaria total * (mg) | 150 mg | 500 mg |
= 1.25 | 3000 | 0 | 3 |
1.26-1.37 | 3300 | 1 | 3 |
1.38-1.51 | 3600 | 2 | 3 |
1.52-1.65 | 4000 | 0 | 4 |
1.66-1.77 | 4300 | 1 | 4 |
1.78-1.91 | 4600 | 2 | 4 |
1.92-2.05 | 5000 | 0 | 5 |
2.06-2.17 | 5300 | 1 | 5 |
= 2.18 | 5600 | 2 | 5 |
* Dosis diaria total dividida por 2 para permitir dosis iguales de mañana y tarde |
En combinación con docetaxel (cáncer de mama metastásico)
En combinación con docetaxel, la dosis recomendada de XELODA es de 1250 mg / m2 dos veces al día para 2 semanas seguidas de un período de descanso de 1 semana, combinado con docetaxel a 75 mg / m2 como un intravenoso de 1 hora infusión cada 3 semanas. La premedicación, de acuerdo con el etiquetado de docetaxel, debe iniciarse antes de administración de docetaxel para pacientes que reciben la combinación XELODA más docetaxel. Tabla 1 muestra la dosis diaria total de XELODA por área de superficie corporal y la cantidad de tabletas a tomar cada dosis.
Pautas de gestión de dosis
General
La dosis de XELODA puede necesitar ser individualizada para optimizar el manejo del paciente. Los pacientes deben estarlo cuidadosamente monitoreado para detectar toxicidad y las dosis de XELODA deben modificarse según sea necesario acomodar la tolerancia individual del paciente al tratamiento. Toxicidad debida a La administración de XELODA puede manejarse mediante tratamiento sintomático, interrupciones de dosis y ajuste de Dosis de XELODA. Una vez que se ha reducido la dosis, no se debe aumentar más adelante. Dosis de XELODA omitido por toxicidad no se reemplaza ni restaura; en cambio, el paciente debe reanudar el ciclos de tratamiento planificados.
Es posible que sea necesario reducir la dosis de fenitoína y la dosis de anticoagulantes derivados de la cumarina cuando sea cualquiera de los medicamentos se administra concomitantemente con XELODA
Monoterapia (cáncer colorrectal metastásico, cáncer colorrectal adyuvante, cáncer de mama metastásico)
Se recomienda el esquema de modificación de dosis de XELODA como se describe a continuación (ver Tabla 2) para el manejo de reacciones adversas.
Tabla 2 Modificaciones de dosis recomendadas de XELODA
Toxicidad NCIC Grados * | Durante un curso de terapia | Ajuste de dosis para Siguiente tratamiento (% de la dosis inicial) |
Grado 1 | Mantener el nivel de dosis | Mantener el nivel de dosis |
Grado 2 | ||
-1ra aparición | Interrumpir hasta que se resuelva grado 0-1 | 100% |
-2da aparición | 75% | |
-3ra aparición | 50% | |
-4ta aparición | Suspender el tratamiento permanentemente | - |
Grado 3 | ||
-1ra aparición | Interrumpir hasta que se resuelva grado 0-1 | 75% |
-2da aparición | 50% | |
-3ra aparición | Suspender el tratamiento permanentemente | - |
Grado 4 | ||
-1ra aparición | Descontinuar permanentemente O Si el médico lo considera el mejor interés del paciente continuar, interrumpir hasta resuelto a grado 0-1 | 50% |
* Se utilizaron los Criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, excepto El síndrome de mano y pie. |
En combinación con docetaxel (cáncer de mama metastásico)
Las modificaciones de dosis de XELODA para toxicidad deben realizarse de acuerdo con la Tabla 2 anterior para XELODA Al comienzo de un ciclo de tratamiento, si se indica un retraso en el tratamiento para XELODA o docetaxel, luego la administración de ambos agentes debe retrasarse hasta que los requisitos para reiniciar ambos Se cumplen las drogas.
El programa de reducción de dosis para docetaxel cuando se usa en combinación con XELODA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 Programa de reducción de dosis de docetaxel en combinación con
XELODA
Toxicidad NCIC Grados * | Grado 2 | Grado 3 | Grado 4 |
Primera aparición | Tratamiento de retraso hasta que se resuelva a hacerlo grado 0-1; Currículum tratamiento con dosis original de 75 mg / m2 docetaxel | Tratamiento de retraso hasta que se resuelva a hacerlo grado 0-1; Currículum tratamiento a los 55 mg / m22 de docetaxel. | Discontinuar tratamiento con docetaxel |
Segunda aparición | Tratamiento de retraso hasta que se resuelva a hacerlo grado 0-1; Currículum tratamiento a los 55 mg / m2 de docetaxel. | Discontinuar tratamiento con docetaxel | - |
Tercera aparición | Discontinuar tratamiento con docetaxel | - | - |
* Se utilizaron los Criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, excepto síndrome de manos y pies. |
Ajuste de la dosis inicial en poblaciones especiales
Deterioro renal
No se recomienda ajustar la dosis inicial de XELODA en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina = 51 a 80 ml / min [Cockroft y Gault, como se muestra a continuación]). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento basal de creatinina = 30 a 50 ml / min), una reducción de la dosis al 75% de la dosis inicial de XELODA cuando se usa en monoterapia o en combinación con docetaxel (desde 1250 mg / m2 a 950 mg / m2 dos veces al día) se recomienda. Se recomienda un ajuste de dosis posterior como se describe en la Tabla 2 y la Tabla 3 (dependiendo del régimen) si un paciente desarrolla un evento adverso de grado 2 a 4. Las recomendaciones de ajuste de dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal moderada el deterioro se aplica tanto a la monoterapia con XELODA como a XELODA en combinación con docetaxel.
Ecuación de balsa y galga :
Hombres: | (peso en kg) x (140 - edad) |
(72) x creatinina sérica (mg / 100 ml) | |
Hembras: | (0.85) x (valor superior) |
Geriatría
Los médicos deben tener precaución al controlar los efectos de XELODA en los ancianos. Insuficiente los datos están disponibles para proporcionar una recomendación de dosificación.
Deterioro renal severo
XELODA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml / min [Cockroft y Gault]).
Hipersensibilidad
XELODA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina oa alguno de los suyos componentes. XELODA está contraindicado en pacientes que tienen hipersensibilidad conocida a 5- fluorouracilo.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
General
Los pacientes que reciben terapia con XELODA deben ser monitoreados por un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no necesitan dar lugar interrupción, aunque es posible que sea necesario retener o reducir las dosis.
Coagulopatía
Los pacientes que reciben capecitabina concomitante y terapia anticoagulante oral derivada de cumarina deben hacerlo tener su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) monitoreada de cerca con gran frecuencia y la dosis anticoagulante debe ajustarse en consecuencia.
Diarrea
XELODA puede inducir diarrea, a veces grave. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitoreado y reemplazo de fluidos y electrolitos si se deshidratan. En 875 pacientes con ya sea mama metastásico o cáncer colorrectal que recibió la monoterapia con XELODA, la mediana del tiempo hasta La primera aparición de diarrea de grado 2 a 4 fue de 34 días (rango de 1 a 369 días). La mediana de duración de diarrea de grado 3 a 4 fue de 5 días. La diarrea de grado 2 del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) es definido como un aumento de 4 a 6 heces / día o heces nocturnas, diarrea de grado 3 como un aumento de 7 a 9 heces / día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de grado 4 como un aumento de = 10 heces / día o diarrea extremadamente sangrienta o la necesidad de apoyo parenteral. Si se produce diarrea de grado 2, 3 o 4, la administración de XELODA debe interrumpirse inmediatamente hasta que la diarrea se resuelva o disminuya en intensidad al grado 1. Tratamientos antidiarreicos estándar (p. Ej loperamida) se recomiendan.
Se ha informado enterocolitis necrotizante (tiflitis).
Cardiotoxicidad
La cardiotoxicidad observada con XELODA incluye infarto de miocardio / isquemia, angina disritmias, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, cambios electrocardiográficos, y miocardiopatía. Estas reacciones adversas pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes previos de enfermedad coronaria.
Dihidropirimidina Deficiencia de deshidrogenasa
Según los informes posteriores a la comercialización, pacientes con cierto heterocigoto homocigoto o cierto compuesto las mutaciones en el gen DPD que resultan en ausencia completa o casi completa de la actividad DPD están en mayor riesgo de toxicidad aguda de inicio temprano y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales causado por XELODA (p. ej., mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad). Pacientes con parcialidad La actividad de DPD también puede tener un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales causadas por XELODA .
Retenga o suspenda permanentemente XELODA en función de la evaluación clínica del inicio, la duración y gravedad de las toxicidades observadas en pacientes con evidencia de inicio temprano agudo o inusualmente grave toxicidad, que puede indicar ausencia casi completa o total de actividad DPD. No tiene dosis de XELODA se ha demostrado que es seguro para pacientes con ausencia total de actividad de DPD. No hay datos suficientes para hacerlo recomendar una dosis específica en pacientes con actividad DPD parcial medida por cualquier prueba específica.
Deshidratación e insuficiencia renal
Se ha observado deshidratación y puede causar insuficiencia renal aguda que puede ser fatal. Pacientes con preexistencia función renal comprometida o que están recibiendo XELODA concomitante con conocido Los agentes nefrotóxicos tienen un mayor riesgo. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden hacerlo rápidamente se deshidrata. Monitoree a los pacientes cuando se administra XELODA para prevenir y corregir deshidratación al inicio. Si se produce deshidratación de grado 2 (o superior), debe realizarse el tratamiento con XELODA interrumpido inmediatamente y la deshidratación corregida. El tratamiento no debe reiniciarse hasta el paciente se rehidrata y cualquier causa precipitante se ha corregido o controlado. Modificaciones de dosis debe aplicarse para el evento adverso precipitante según sea necesario.
Los pacientes con insuficiencia renal moderada al inicio del estudio requieren una reducción de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada al inicio del estudio deben tener cuidado monitoreado por reacciones adversas. La interrupción inmediata de la terapia con ajustes de dosis posteriores es recomendado si un paciente desarrolla un evento adverso de grado 2 a 4 como se describe en la Tabla 2.
Embarazo
XELODA puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. La capecitabina causó embrioletalidad y teratogenicidad en ratones y embrioletalidad en monos cuando se administra durante la organogénesis. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe XELODA, el se debe informar al paciente del peligro potencial para el feto.
Toxicidad mucocutánea y dermatológica
Reacciones mucocutáneas graves, algunas con desenlace fatal, como el síndrome de Stevens-Johnson y La necrólisis epidérmica tóxica (TEN) puede ocurrir en pacientes tratados con XELODA. XELODA debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimentan una enfermedad grave reacción mucocutánea posiblemente atribuible al tratamiento con XELODA.
Síndrome de manos y pies (eritrodisestesia palmar-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia) Es una toxicidad cutánea. La mediana del tiempo de inicio fue de 79 días (rango de 11 a 360 días) con una gravedad rango de grados 1 a 3 para pacientes que reciben monoterapia con XELODA en el entorno metastásico. Grado 1 es caracterizado por cualquiera de los siguientes: entumecimiento, disestesia / parestesia, hormigueo, hinchazón indolora o eritema de las manos y / o pies y / o molestias que no interrumpe las actividades normales. Grado 2 El síndrome de manos y pies se define como eritema doloroso e hinchazón de manos y / o pies y / o molestias que afectan las actividades del paciente en la vida diaria. Se define el síndrome de pies y manos de grado 3 como descamación húmeda, ulceración, ampollas o dolor intenso de manos y / o pies y / o intenso molestias que hacen que el paciente no pueda trabajar o realizar actividades de la vida diaria. Si grado 2 o se produce 3 síndrome de mano y pie, la administración de XELODA debe interrumpirse hasta el evento resuelve o disminuye en intensidad al grado 1. Después del síndrome de mano y pie de grado 3, posterior las dosis de XELODA deben reducirse.
Hiperbilirrubinemia
En 875 pacientes con cáncer metastásico de mama o colorrectal que recibieron al menos una dosis de XELODA 1250 mg / m2 dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana La hiperbilirrubinemia de grado 3 (1.5-3 à - ULN) ocurrió en el 15.2% (n = 133) de los pacientes y grado 4 (> 3 × ULN) se produjo hiperbilirrubinemia en el 3,9% (n = 34) de los pacientes. De 566 pacientes con insuficiencia hepática metástasis al inicio del estudio y 309 pacientes sin metástasis hepáticas al inicio del estudio, grado 3 o 4 La hiperbilirrubinemia ocurrió en 22.8% y 12.3%, respectivamente. De los 167 pacientes con grado 3 o 4 hiperbilirrubinemia, 18.6% (n = 31) también tuvo elevaciones postbaseline (grados 1 a 4, sin elevaciones a basal) en fosfatasa alcalina y 27.5% (n = 46) tenían elevaciones postbaselina en transaminasas en cualquier tiempo (no necesariamente concurrente). La mayoría de estos pacientes, 64.5% (n = 20) y 71.7% (n = 33), tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio. Además, el 57.5% (n = 96) y el 35.3% (n = 59) de los 167 pacientes tenían elevaciones (grados 1 a 4) tanto en prebaselina como en postbaselina en fosfatasa alcalina o transaminasas respectivamente. Solo el 7.8% (n = 13) y el 3.0% (n = 5) tenían elevaciones de grado 3 o 4 en fosfatasa alcalina o transaminasas.
En los 596 pacientes tratados con XELODA como terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, el La incidencia de hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 fue similar a la base de datos general de seguridad de ensayos clínicos de XELODA en monoterapia. La mediana del tiempo hasta el inicio de la hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 en el colorrectal la población de cáncer fue de 64 días y la bilirrubina total media aumentó de 8 µm / L al inicio del estudio a 13 µm / L durante el tratamiento con XELODA. De los 136 pacientes con cáncer colorrectal con grado 3 o 4 hiperbilirrubinemia, 49 pacientes tenían hiperbilirrubinemia de grado 3 o 4 como su último valor medido, de que 46 tenían metástasis hepáticas al inicio del estudio.
En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una combinación de XELODA y docetaxel La hiperbilirrubinemia de grado 3 (1.5 a 3 Ã - ULN) ocurrió en 7% (n = 17) y grado 4 (> 3 Ã - ULN) La hiperbilirrubinemia ocurrió en 2% (n = 5).
Si se producen elevaciones de grado 3 a 4 relacionadas con las drogas en la bilirrubina, la administración de XELODA debería serlo interrumpido inmediatamente hasta que la hiperbilirrubinemia disminuya a = 3.0 Ã - ULN .
Hematológico
En 875 pacientes con cáncer metastásico de mama o colorrectal que recibieron una dosis de 1250 mg / m2 administrado dos veces al día como monoterapia durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, 3.2%, 1.7% y el 2.4% de los pacientes tenían neutropenia de grado 3 o 4, trombocitopenia o disminución de la hemoglobina respectivamente. En 251 pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron una dosis de XELODA combinación con docetaxel, 68% tenía neutropenia de grado 3 o 4, 2.8% tenía grado 3 o 4 trombocitopenia y 9.6% tenían anemia de grado 3 o 4.
Pacientes con recuentos basales de neutrófilos de <1.5 × 10 / L y / o recuentos de trombocitos de <100 × 10 / L no debe tratarse con XELODA. Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante un ciclo de tratamiento muestra toxicidad hematológica de grado 3 o 4, el tratamiento con XELODA debe interrumpirse.
Pacientes geriátricos
Los pacientes = 80 años pueden experimentar una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 o 4. En 875 pacientes con cáncer metastásico de mama o colorrectal que recibieron monoterapia con XELODA, 62% de los 21 pacientes = 80 años de edad tratados con XELODA experimentaron un grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento evento adverso: diarrea en 6 (28.6%), náuseas en 3 (14.3%), síndrome de manos y pies en 3 (14.3%) y vómitos en 2 (9.5%) pacientes. Entre los 10 pacientes de 70 años de edad y mayores (ningún paciente tenía> 80 años de edad) tratados con XELODA en combinación con docetaxel, 30% (3 de cada 10) de pacientes experimentó diarrea y estomatitis de grado 3 o 4, y el 40% (4 de 10) experimentó grado 3 de pies y manos síndrome.
Entre los 67 pacientes = 60 años de edad que reciben XELODA en combinación con docetaxel, el incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado 3 o 4, adversas graves relacionados con el tratamiento reacciones, retiros debido a reacciones adversas, interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas y Las interrupciones del tratamiento dentro de los dos primeros ciclos de tratamiento fueron más altas que en los <60 años de edad grupo de pacientes.
En 995 pacientes que recibieron XELODA como terapia adyuvante para el cáncer de colon Cukes después de la resección del tumor primario, 41% de los 398 pacientes = 65 años de edad tratados con XELODA experimentaron a evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento: síndrome de manos y pies en 75 (18.8%), diarrea en 52 (13.1%), estomatitis en 12 (3.0%), neutropenia / granulocitopenia en 11 (2.8%), vómitos en 6 (1.5%) y náuseas en 5 (1.3%) pacientes. En pacientes = 65 años de edad (toda la población aleatoria; capecitabina 188 pacientes, 5-FU / LV 208 pacientes) tratados por cáncer de colon Cukes después de la resección del tumor primario las razones de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general para XELODA en comparación con 5-FU / LV fueron 1.01 (95% C.I. 0.80 - 1.27) y 1.04 (95% C.I. 0.79 - 1.37), respectivamente.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas deben tener cuidado monitoreado cuando se administra XELODA. El efecto de la disfunción hepática grave en la disposición de XELODA no se conoce.
Combinación con otras drogas
El uso de XELODA en combinación con irinotecán no se ha estudiado adecuadamente.
Información de asesoramiento del paciente
Información para pacientes (ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA)
Los pacientes y los cuidadores de los pacientes deben ser informados de los efectos adversos esperados de XELODA particularmente náuseas, vómitos, diarrea y síndrome de manos y pies, y deben ser conscientes de ello Se esperan y necesitan adaptaciones de dosis específicas del paciente durante la terapia. Como se describe a continuación, los pacientes que toman XELODA deben ser informados de la necesidad interrumpir el tratamiento y llamar a su médico de inmediato si se produce toxicidad moderada o grave. Pacientes debe alentarse a reconocer las toxicidades comunes de grado 2 asociadas con el tratamiento con XELODA Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Información del paciente).
Dihidropirimidina Deficiencia de deshidrogenasa
Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si tienen una deficiencia conocida de DPD. Informe a los pacientes si tienen ausencia completa o casi completa de actividad de DPD que están en aumento riesgo de toxicidad aguda de inicio temprano y reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales causadas por XELODA (p. Ej., mucositis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad).
Diarrea
Pacientes que experimentan diarrea de grado 2 (un aumento de 4 a 6 heces / día o heces nocturnas) o mayor o experimentar diarrea con sangre severa con dolor abdominal intenso y fiebre debe ser instruido deje de tomar XELODA y llame a su médico de inmediato. Tratamientos antidiarreicos estándar (p. Ej loperamida) se recomiendan.
Deshidratación
Los pacientes que experimentan deshidratación de grado 2 o superior deben recibir instrucciones para que dejen de tomar XELODA inmediatamente y la deshidratación corregida. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que el paciente lo esté rehidratado y cualquier causa precipitante ha sido corregida o controlada.
Náuseas
Pacientes que experimentan náuseas de grado 2 (la ingesta de alimentos disminuyó significativamente pero pudieron comer de manera intermitente) o mayor debe recibir instrucciones de dejar de tomar XELODA de inmediato. Iniciación del tratamiento sintomático es recomendable.
Vómitos
Deben ser pacientes que experimenten vómitos de grado 2 (2 a 5 episodios en un período de 24 horas) o mayores instruido para dejar de tomar XELODA de inmediato. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Síndrome de manos y pies
Pacientes que experimentan síndrome de grado 2 mano y pie (eritema doloroso e hinchazón de las manos) y / o pies y / o molestias que afectan las actividades de los pacientes de la vida diaria) o mayores deben ser instruido para dejar de tomar XELODA de inmediato. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Estomatitis
Pacientes que experimentan estomatitis de grado 2 (eritema doloroso, edema o úlceras de la boca o la lengua, pero capaz de comer) o mayor debe recibir instrucciones de dejar de tomar XELODA de inmediato y llamar a los suyos médico. Se recomienda el inicio del tratamiento sintomático.
Fiebre y neutropenia
Deben ser los pacientes que desarrollan fiebre de 100.5 ° F o más u otra evidencia de infección potencial instruido para llamar a su médico de inmediato.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios adecuados que investiguen el potencial carcinogénico de XELODA. La capecitabina no era mutagénica in vitro a bacterias (prueba de Ames) o células de mamíferos (hamster chino Ensayo de mutación del gen V79 / HPRT). La capecitabina era clastogénica in vitro a sangre periférica humana linfocitos pero no clastogénicos in vivo a la médula ósea del ratón (prueba de micronúcleos). Fluorouracilo causa mutaciones en bacterias y levaduras. El fluorouracilo también causa anomalías cromosómicas en el ratón prueba de micronúcleos in vivo.
Deterioro de la fertilidad
En estudios de fertilidad y rendimiento reproductivo general en ratones hembras, dosis orales de capecitabina de 760 mg / kg / día (aproximadamente 2300 mg / m2 / día) estro perturbado y, en consecuencia, causó una disminución en la fertilidad. En ratones que quedaron embarazadas, ningún feto sobrevivió a esta dosis. La perturbación en celo fue reversible. En hombres, esta dosis causó cambios degenerativos en los testículos, incluidas disminuciones en el número de espermatocitos y espermatoides. En estudios farmacocinéticos separados, esta dosis en ratones produjo 5'-DFUR Valores de AUC aproximadamente 0.7 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se les administró el diario recomendado dosis.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Categoría D
XELODA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina a dosis de 198 mg / kg / día durante la organogénesis causó malformaciones y muerte embrionaria en ratones. En separado estudios farmacocinéticos, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.2 veces el valores correspondientes en pacientes a los que se les administró la dosis diaria recomendada. Malformaciones en ratones incluido paladar hendido, anoftalmia, microftalmia, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola rizada y dilatación de los ventrículos cerebrales. A dosis de 90 mg / kg / día, capecitabina administrada a monos gestantes durante la organogénesis causó la muerte fetal. Esta dosis produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.6 veces el valores correspondientes en pacientes a los que se les administró la dosis diaria recomendada.
No existen estudios adecuados y bien controlados de XELODA en mujeres embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe XELODA, la paciente debe estarlo atesorado del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedar embarazadas mientras recibe tratamiento con XELODA .
Madres lactantes
Los ratones lactantes que recibieron una dosis oral única de capecitabina excretaron cantidades significativas de capecitabina metabolitos en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Porque muchos los medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en la lactancia bebés de capecitabina, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspenderla la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELODA en pacientes pediátricos. No clínico El beneficio se demostró en dos ensayos de un solo brazo en pacientes pediátricos con tronco encefálico recién diagnosticado gliomas y gliomas de alto grado. En ambos ensayos, los pacientes pediátricos recibieron un pediátrico en investigación formulación de capecitabina concomitantemente con y después de completar la radioterapia (total dosis de 5580 cGy en fracciones de 180 cGy). La biodisponibilidad relativa de la formulación en investigación a XELODA fue similar.
El primer ensayo se realizó en 22 pacientes pediátricos (edad media 8 años, rango 5-17 años) con el nuevo gliomas de tronco encefálico intrínseco no diseminado diagnosticados y gliomas de alto grado. En el hallazgo de dosis parte del ensayo, los pacientes recibieron capecitabina con radioterapia concomitante a dosis desde 500 mg / m2 a 850 mg / m2 cada 12 horas por hasta 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, pacientes recibió 1250 mg / m2 capecitabina cada 12 horas los días 1-14 de un ciclo de 21 días durante hasta 3 ciclos. La dosis máxima tolerada (MTD) de capecitabina administrada concomitantemente con radioterapia fue de 650 mg / m2 cada 12 horas. Las principales toxicidades limitantes de la dosis fueron palmar-plantar eritrodistesia y elevación de alanina aminotransferasa (ALT).
El segundo ensayo se realizó en 34 pacientes pediátricos adicionales con recién diagnosticados no diseminados gliomas intrínsecos difusos del tronco encefálico (edad media 7 años, rango 3-16 años) y 10 pediátricos pacientes que recibieron la MTD de capecitabina en el ensayo de búsqueda de dosis y cumplieron con los criterios de elegibilidad para este juicio. Todos los pacientes recibieron 650 mg / m2 capecitabina cada 12 horas con radiación concomitante terapia por hasta 9 semanas. Después de un descanso de 2 semanas, los pacientes recibieron 1250 mg / m2 capecitabina cada 12 horas en los días 1-14 de un ciclo de 21 días durante hasta 3 ciclos.
No hubo mejoras en la tasa de supervivencia libre de progresión de un año y la supervivencia general de un año tasa en pacientes pediátricos con gliomas intrínsecos del tronco encefálico recién diagnosticados que recibieron capecitabina en relación con una población similar de pacientes pediátricos que participaron en otros ensayos clínicos.
El perfil de reacción adversa de la capecitabina fue consistente con el perfil de reacción adversa conocido en adultos, con la excepción de las anormalidades de laboratorio que ocurrieron más comúnmente en pediatría pacientes. Las anormalidades de laboratorio reportadas con mayor frecuencia (incidencia por paciente = 40%) fueron aumento de ALT (75%), linfocitopenia (73%), leucopenia (73%), hipocalemia (68%) trombocitopenia (57%), hipoalbuminemia (55%), neutropenia (50%), bajo hematocrito (50%) hipocalcemia (48%), hipofosfatemia (45%) e hiponatremia (45%).
Uso geriátrico
Los médicos deben prestar especial atención al monitoreo de los efectos adversos de XELODA en los ancianos .
Insuficiencia hepática
Tenga precaución cuando los pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido a metástasis hepáticas son tratado con XELODA. Se desconoce el efecto de la disfunción hepática grave en XELODA.
Insuficiencia renal
Pacientes con moderado (aclaramiento de creatinina = 30 a 50 ml / min) y severo (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) la insuficiencia renal mostró una mayor exposición a capecitabina, 5-DFUR y FBAL que en esos con función renal normal.
EFECTOS ADVERSOS
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adyuvante Colon Cancer
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurren en = 5% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Cukes que recibió al menos una dosis de medicamento del estudio y tenía al menos una evaluación de seguridad. Un total de 995 pacientes fueron tratados con 1250 mg / m2 dos veces al día de XELODA administrado durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y 974 pacientes recibieron 5-FU y leucovorina (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU en los días 1-5 cada 28 dias). La mediana de duración del tratamiento fue de 164 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 145 días para Pacientes tratados con 5-FU / LV. Un total de 112 (11%) y 73 (7%) de capecitabina y 5 pacientes tratados con FU / LV respectivamente, tratamiento descontinuado debido a reacciones adversas. Un total de 18 muertes por todas las causas ocurrió en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del fármaco del estudio: 8 (0.8%) pacientes asignados al azar XELODA y 10 (1.0%) asignados al azar a 5-FU / LV .
La Tabla 5 muestra anormalidades de laboratorio de grado 3/4 que ocurren en = 1% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Cukes que recibieron al menos una dosis de medicamento del estudio y que tenían at menos una evaluación de seguridad.
Tabla 4 Porcentaje de incidencia de reacciones adversas informadas en = 5% de
Pacientes tratados con XELODA o 5-FU / LV para el cáncer de colon en el
Configuración adyuvante (población de seguridad)
Sistema del cuerpo / Adverso Evento |
Tratamiento adyuvante para el cáncer de colon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Todos los grados | Grado 3/4 | Todos los grados | Grado 3/4 | |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náuseas | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatitis | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vómitos | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dolor abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Estreñimiento | 9 | - | 11 | <1 |
Dolor abdominal superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Mano y pie Síndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Sarpullido | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Trastornos generales y Sitio de administración Condiciones | ||||
Fatiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargo | 10 | <1 | 9 | <1 |
Sistema nervioso Trastornos | ||||
Mareo | 6 | <1 | 6 | - |
Dolor de cabeza | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Metabolismo y Trastornos nutricionales | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos oculares | ||||
Conjuntivitis | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sangre y linfática Trastornos del sistema | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Torácico respiratorio y mediastínico Trastornos | ||||
Epistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tabla 5 Porcentaje de incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3/4
Reportado en = 1% de pacientes que reciben monoterapia con XELODA
Tratamiento adyuvante del cáncer de colon (población de seguridad)
Advers e Event | XELODA (n = 995) Grado 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) Grado 3/4% |
Aumento de ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento de calcio | 1.1 | 0.7 |
Disminución de calcio | 2.3 | 2.2 |
Disminución de la hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Disminución de linfocitos | 13.0 | 13.0 |
Disminución de neutrófilos * | 2.2 | 26,2 |
Disminución de neutrófilos / granulocitos | 2.4 | 26,4 |
Plaquetas disminuidas | 1.0 | 0.7 |
Aumento de bilirrubina† | 20 | 6.3 |
* La incidencia de anomalías en los glóbulos blancos de grado 3/4 fue del 1,3% en el Brazo XELODA y 4.9% en el brazo IV 5-FU / LV. †Cabe señalar que la calificación fue según NCIC CTC Versión 1 (mayo, 1994). En la versión 1 de NCIC-CTC, la hiperbilirrubinemia grado 3 indica una bilirrubina valor de 1.5 a 3.0 x límite superior del rango normal (ULN), y grado 4 un valor de> 3.0 x ULN. El NCI CTC Versión 2 y superior definen un valor de bilirrubina de grado 3 de> 3.0 a 10.0 x ULN, y valores de grado 4> 10.0 x ULN . |
Cáncer colorrectal metastásico
Monoterapia
La Tabla 6 muestra las reacciones adversas que ocurren en = 5% de los pacientes al agrupar los dos ensayos de fase 3 en primera línea cáncer colorrectal metastásico. Un total de 596 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron tratado con 1250 mg / m2 dos veces al día de XELODA administrado durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana período, y 593 pacientes recibieron 5-FU y leucovorina en el régimen de Mayo (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU, en los días 1-5, cada 28 días). En los agrupados base de datos colorrectal la mediana de duración del tratamiento fue de 139 días para pacientes tratados con capecitabina y 140 días para pacientes tratados con 5-FU / LV. Un total de 78 (13%) y 63 (11%) de capecitabina y 5-FU / LVtreated pacientes, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas / enfermedad intercurrente. Un total de 82 muertes por todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del estudio fármaco: 50 (8,4%) pacientes asignados al azar a XELODA y 32 (5,4%) asignados al azar a 5-FU / LV
Tabla 6 Ensayos colorrectales agrupados de Fase 3: Porcentaje de incidencia de adverso
Reacciones en = 5% de pacientes
Evento adverso | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
|
Número de pacientes Con> Un adverso Evento |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema del cuerpo / adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarrea | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náuseas | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vómitos | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatitis | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dolor abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilidad gastrointestinal Trastorno |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Estreñimiento | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Molestias orales | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflamatorio superior GI Trastornos |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastrointestinal Hemorragia |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Piel y subcutánea | ||||||
Mano y pie Síndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatitis | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Decoloración de la piel | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
General | ||||||
Fatiga / Debilidad | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dolor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dolor en el pecho | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológico | ||||||
Neuropatía sensorial periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dolor de cabeza | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Mareos* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 7 | - | - | 7 | - | - |
Disturbio de sabor | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Apetito disminuido | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Deshidratación | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Ojo | ||||||
Irritación ocular | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visión anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tos | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trastorno faríngeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Garganta dolorida | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dolor de espalda | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombosis venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiátrico | ||||||
Alteración del estado de ánimo | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depresión | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infecciones | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangre y linfática | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
-No observado NA = No aplicable * Excluido vértigo |
Cáncer de mama
En combinación con docetaxel
Los siguientes datos se muestran para el estudio combinado con XELODA y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico en la Tabla 7 y la Tabla 8. En el brazo combinado XELODA y docetaxel, el el tratamiento fue administrado por XELODA por vía oral 1250 mg / m2 dos veces al día como terapia intermitente (2 semanas de tratamiento seguido de 1 semana sin tratamiento) durante al menos 6 semanas y docetaxel administrado como 1- hora de infusión intravenosa a una dosis de 75 mg / m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. En el brazo de monoterapia, docetaxel se administró como una infusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 100 mg / m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. La duración media del tratamiento fue de 129 días en el brazo combinado y 98 días en el brazo de monoterapia. Un total de 66 pacientes (26%) en el brazo combinado y 49 (19%) en el brazo de monoterapia se retiraron del estudio debido a los adversos reacciones. El porcentaje de pacientes que requirieron reducciones de dosis debido a reacciones adversas fue del 65% el brazo combinado y 36% en el brazo de monoterapia. El porcentaje de pacientes que requieren tratamiento Las interrupciones debidas a reacciones adversas en el brazo combinado fueron del 79%. Las interrupciones del tratamiento fueron parte del esquema de modificación de dosis para el brazo de terapia combinada pero no para el docetaxel pacientes tratados con monoterapia.
Tabla 7 Porcentaje de incidencia de eventos adversos considerados relacionados o
No relacionado con el tratamiento en = 5% de los pacientes que participan en el XELODA
y Docetaxel Combination vs Docetaxel Monotherapy Study
Evento adverso | XELODA 1250 mg / m2 / ofertar con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel 100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
|
Número de pacientes Con al menos uno Evento adverso |
99 | 76,5 | 29,1 | 97 | 57,6 | 31,8 |
Sistema del cuerpo / adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarrea | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatitis | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náuseas | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vómitos | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Estreñimiento | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dolor abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Piel y subcutánea | ||||||
Mano y pie Síndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trastorno de uñas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatitis | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Erupción eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Decoloración de uñas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólisis | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurito | 4 | - | - | 5 | - | - |
General | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Debilidad | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dolor en Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargo | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dolor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dolor en el pecho (no cardíaco) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Enfermedad similar a la influenza | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológico | ||||||
Disturbio de sabor | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dolor de cabeza | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Mareo | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatía periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Apetito disminuido | 10 | - | - | 5 | - | - |
Peso disminuido | 7 | - | - | 5 | - | - |
Deshidratación | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Ojo | ||||||
Laca aumentada | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivitis | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritación ocular | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dolor de espalda | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dolor óseo | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangre | ||||||
Fiebre neutropénica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tos | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Garganta dolorida | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rhinorrhea | 5 | - | - | 3 | - | - |
Efusión pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infecciones | ||||||
Candidiasis oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infección del tracto urinario | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tracto respiratorio superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Enrojecido | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiátrico | ||||||
Depresión | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
-No observado NA = No aplicable |
Tabla 8 Porcentaje de pacientes con anormalidades de laboratorio que participan
en XELODA y Docetaxel Combination vs Docetaxel Monoterapia
Estudiar
Evento adverso | XELODA 1250
mg / m2 / ofertar con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel
100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Sistema del cuerpo / Evento adverso |
Total % |
Grado
3) % |
Grado
4) % |
Total % |
Grado
3) % |
Grado
4) % |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Los siguientes datos se muestran para el estudio en pacientes con cáncer de mama en etapa IV wh
Categoría D
XELODA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Capecitabina a dosis de 198 mg / kg / día durante la organogénesis causó malformaciones y muerte embrionaria en ratones. En separado estudios farmacocinéticos, esta dosis en ratones produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.2 veces el valores correspondientes en pacientes a los que se les administró la dosis diaria recomendada. Malformaciones en ratones incluido paladar hendido, anoftalmia, microftalmia, oligodactilia, polidactilia, sindactilia, cola rizada y dilatación de los ventrículos cerebrales. A dosis de 90 mg / kg / día, capecitabina administrada a monos gestantes durante la organogénesis causó la muerte fetal. Esta dosis produjo valores de AUC de 5'-DFUR aproximadamente 0.6 veces el valores correspondientes en pacientes a los que se les administró la dosis diaria recomendada.
No existen estudios adecuados y bien controlados de XELODA en mujeres embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe XELODA, la paciente debe estarlo atesorado del peligro potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedar embarazadas mientras recibe tratamiento con XELODA .
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, se observan tasas de reacción adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adyuvante Colon Cancer
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurren en = 5% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Cukes que recibió al menos una dosis de medicamento del estudio y tenía al menos una evaluación de seguridad. Un total de 995 pacientes fueron tratados con 1250 mg / m2 dos veces al día de XELODA administrado durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana, y 974 pacientes recibieron 5-FU y leucovorina (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU en los días 1-5 cada 28 dias). La mediana de duración del tratamiento fue de 164 días para los pacientes tratados con capecitabina y de 145 días para Pacientes tratados con 5-FU / LV. Un total de 112 (11%) y 73 (7%) de capecitabina y 5 pacientes tratados con FU / LV respectivamente, tratamiento descontinuado debido a reacciones adversas. Un total de 18 muertes por todas las causas ocurrió en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del fármaco del estudio: 8 (0.8%) pacientes asignados al azar XELODA y 10 (1.0%) asignados al azar a 5-FU / LV .
La Tabla 5 muestra anormalidades de laboratorio de grado 3/4 que ocurren en = 1% de los pacientes de un ensayo de fase 3 en pacientes con cáncer de colon Cukes que recibieron al menos una dosis de medicamento del estudio y que tenían at menos una evaluación de seguridad.
Tabla 4 Porcentaje de incidencia de reacciones adversas informadas en = 5% de
Pacientes tratados con XELODA o 5-FU / LV para el cáncer de colon en el
Configuración adyuvante (población de seguridad)
Sistema del cuerpo / Adverso Evento |
Tratamiento adyuvante para el cáncer de colon (N = 1969) | |||
XELODA (N = 995) | 5-FU / LV (N = 974) | |||
Todos los grados | Grado 3/4 | Todos los grados | Grado 3/4 | |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 47 | 12 | 65 | 14 |
Náuseas | 34 | 2 | 47 | 2 |
Estomatitis | 22 | 2 | 60 | 14 |
Vómitos | 15 | 2 | 21 | 2 |
Dolor abdominal | 14 | 3 | 16 | 2 |
Estreñimiento | 9 | - | 11 | <1 |
Dolor abdominal superior | 7 | <1 | 7 | <1 |
Dispepsia | 6 | <1 | 5 | - |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Mano y pie Síndrome | 60 | 17 | 9 | <1 |
Alopecia | 6 | - | 22 | <1 |
Sarpullido | 7 | - | 8 | - |
Eritema | 6 | 1 | 5 | <1 |
Trastornos generales y Sitio de administración Condiciones | ||||
Fatiga | 16 | <1 | 16 | 1 |
Pirexia | 7 | <1 | 9 | <1 |
Astenia | 10 | <1 | 10 | 1 |
Letargo | 10 | <1 | 9 | <1 |
Sistema nervioso Trastornos | ||||
Mareo | 6 | <1 | 6 | - |
Dolor de cabeza | 5 | <1 | 6 | <1 |
Disgeusia | 6 | - | 9 | - |
Metabolismo y Trastornos nutricionales | ||||
Anorexia | 9 | <1 | 11 | <1 |
Trastornos oculares | ||||
Conjuntivitis | 5 | <1 | 6 | <1 |
Sangre y linfática Trastornos del sistema | ||||
Neutropenia | 2 | <1 | 8 | 5 |
Torácico respiratorio y mediastínico Trastornos | ||||
Epistaxis | 2 | - | 5 | - |
Tabla 5 Porcentaje de incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3/4
Reportado en = 1% de pacientes que reciben monoterapia con XELODA
Tratamiento adyuvante del cáncer de colon (población de seguridad)
Advers e Event | XELODA (n = 995) Grado 3/4% | IV 5-FU / LV (n = 974) Grado 3/4% |
Aumento de ALAT (SGPT) | 1.6 | 0.6 |
Aumento de calcio | 1.1 | 0.7 |
Disminución de calcio | 2.3 | 2.2 |
Disminución de la hemoglobina | 1.0 | 1.2 |
Disminución de linfocitos | 13.0 | 13.0 |
Disminución de neutrófilos * | 2.2 | 26,2 |
Disminución de neutrófilos / granulocitos | 2.4 | 26,4 |
Plaquetas disminuidas | 1.0 | 0.7 |
Aumento de bilirrubina† | 20 | 6.3 |
* La incidencia de anomalías en los glóbulos blancos de grado 3/4 fue del 1,3% en el Brazo XELODA y 4.9% en el brazo IV 5-FU / LV. †Cabe señalar que la calificación fue según NCIC CTC Versión 1 (mayo, 1994). En la versión 1 de NCIC-CTC, la hiperbilirrubinemia grado 3 indica una bilirrubina valor de 1.5 a 3.0 x límite superior del rango normal (ULN), y grado 4 un valor de> 3.0 x ULN. El NCI CTC Versión 2 y superior definen un valor de bilirrubina de grado 3 de> 3.0 a 10.0 x ULN, y valores de grado 4> 10.0 x ULN . |
Cáncer colorrectal metastásico
Monoterapia
La Tabla 6 muestra las reacciones adversas que ocurren en = 5% de los pacientes al agrupar los dos ensayos de fase 3 en primera línea cáncer colorrectal metastásico. Un total de 596 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron tratado con 1250 mg / m2 dos veces al día de XELODA administrado durante 2 semanas seguido de un descanso de 1 semana período, y 593 pacientes recibieron 5-FU y leucovorina en el régimen de Mayo (20 mg / m2 leucovorina IV seguida de 425 mg / m2 IV bolus 5-FU, en los días 1-5, cada 28 días). En los agrupados base de datos colorrectal la mediana de duración del tratamiento fue de 139 días para pacientes tratados con capecitabina y 140 días para pacientes tratados con 5-FU / LV. Un total de 78 (13%) y 63 (11%) de capecitabina y 5-FU / LVtreated pacientes, respectivamente, interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas / enfermedad intercurrente. Un total de 82 muertes por todas las causas ocurrieron en el estudio o dentro de los 28 días posteriores a la recepción del estudio fármaco: 50 (8,4%) pacientes asignados al azar a XELODA y 32 (5,4%) asignados al azar a 5-FU / LV
Tabla 6 Ensayos colorrectales agrupados de Fase 3: Porcentaje de incidencia de adverso
Reacciones en = 5% de pacientes
Evento adverso | XELODA (n = 596) |
5-FU / LV (n = 593) |
||||
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
|
Número de pacientes Con> Un adverso Evento |
96 | 52 | 9 | 94 | 45 | 9 |
Sistema del cuerpo / adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarrea | 55 | 13 | 2 | 61 | 10 | 2 |
Náuseas | 43 | 4 | - | 51 | 3 | <1 |
Vómitos | 27 | 4 | <1 | 30 | 4 | <1 |
Estomatitis | 25 | 2 | <1 | 62 | 14 | 1 |
Dolor abdominal | 35 | 9 | <1 | 31 | 5 | - |
Motilidad gastrointestinal Trastorno |
10 | <1 | - | 7 | <1 | - |
Estreñimiento | 14 | 1 | <1 | 17 | 1 | - |
Molestias orales | 10 | - | - | 10 | - | - |
Inflamatorio superior GI Trastornos |
8 | <1 | - | 10 | 1 | - |
Gastrointestinal Hemorragia |
6 | 1 | <1 | 3 | 1 | - |
Ileus | 6 | 4 | 1 | 5 | 2 | 1 |
Piel y subcutánea | ||||||
Mano y pie Síndrome |
54 | 17 | NA | 6 | 1 | NA |
Dermatitis | 27 | 1 | - | 26 | 1 | - |
Decoloración de la piel | 7 | <1 | - | 5 | - | - |
Alopecia | 6 | - | - | 21 | <1 | - |
General | ||||||
Fatiga / Debilidad | 42 | 4 | - | 46 | 4 | - |
Pirexia | 18 | 1 | - | 21 | 2 | - |
Edema | 15 | 1 | - | 9 | 1 | - |
Dolor | 12 | 1 | - | 10 | 1 | - |
Dolor en el pecho | 6 | 1 | - | 6 | 1 | <1 |
Neurológico | ||||||
Neuropatía sensorial periférica | 10 | - | - | 4 | - | - |
Dolor de cabeza | 10 | 1 | - | 7 | - | - |
Mareos* | 8 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 7 | - | - | 7 | - | - |
Disturbio de sabor | 6 | 1 | - | 11 | <1 | 1 |
Metabolismo | ||||||
Apetito disminuido | 26 | 3 | <1 | 31 | 2 | <1 |
Deshidratación | 7 | 2 | <1 | 8 | 3 | 1 |
Ojo | ||||||
Irritación ocular | 13 | - | - | 10 | <1 | - |
Visión anormal | 5 | - | - | 2 | - | - |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 1 | - | 10 | <1 | 1 |
Tos | 7 | <1 | 1 | 8 | - | - |
Trastorno faríngeo | 5 | - | - | 5 | - | - |
Epistaxis | 3 | <1 | - | 6 | - | - |
Garganta dolorida | 2 | - | - | 6 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Dolor de espalda | 10 | 2 | - | 9 | <1 | - |
Artralgia | 8 | 1 | - | 6 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Trombosis venosa | 8 | 3 | <1 | 6 | 2 | - |
Psiquiátrico | ||||||
Alteración del estado de ánimo | 5 | - | - | 6 | <1 | - |
Depresión | 5 | - | - | 4 | <1 | - |
Infecciones | ||||||
Viral | 5 | <1 | - | 5 | <1 | - |
Sangre y linfática | ||||||
Anemia | 80 | 2 | <1 | 79 | 1 | <1 |
Neutropenia | 13 | 1 | 2 | 46 | 8 | 13 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 48 | 18 | 5 | 17 | 3 | 3 |
-No observado NA = No aplicable * Excluido vértigo |
Cáncer de mama
En combinación con docetaxel
Los siguientes datos se muestran para el estudio combinado con XELODA y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico en la Tabla 7 y la Tabla 8. En el brazo combinado XELODA y docetaxel, el el tratamiento fue administrado por XELODA por vía oral 1250 mg / m2 dos veces al día como terapia intermitente (2 semanas de tratamiento seguido de 1 semana sin tratamiento) durante al menos 6 semanas y docetaxel administrado como 1- hora de infusión intravenosa a una dosis de 75 mg / m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. En el brazo de monoterapia, docetaxel se administró como una infusión intravenosa de 1 hora a una dosis de 100 mg / m2 el primer día de cada ciclo de 3 semanas durante al menos 6 semanas. La duración media del tratamiento fue de 129 días en el brazo combinado y 98 días en el brazo de monoterapia. Un total de 66 pacientes (26%) en el brazo combinado y 49 (19%) en el brazo de monoterapia se retiraron del estudio debido a los adversos reacciones. El porcentaje de pacientes que requirieron reducciones de dosis debido a reacciones adversas fue del 65% el brazo combinado y 36% en el brazo de monoterapia. El porcentaje de pacientes que requieren tratamiento Las interrupciones debidas a reacciones adversas en el brazo combinado fueron del 79%. Las interrupciones del tratamiento fueron parte del esquema de modificación de dosis para el brazo de terapia combinada pero no para el docetaxel pacientes tratados con monoterapia.
Tabla 7 Porcentaje de incidencia de eventos adversos considerados relacionados o
No relacionado con el tratamiento en = 5% de los pacientes que participan en el XELODA
y Docetaxel Combination vs Docetaxel Monotherapy Study
Evento adverso | XELODA 1250 mg / m2 / ofertar con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel 100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
Total % |
Grado 3% |
Grado 4% |
|
Número de pacientes Con al menos uno Evento adverso |
99 | 76,5 | 29,1 | 97 | 57,6 | 31,8 |
Sistema del cuerpo / adverso Evento | ||||||
GI | ||||||
Diarrea | 67 | 14 | <1 | 48 | 5 | <1 |
Estomatitis | 67 | 17 | <1 | 43 | 5 | - |
Náuseas | 45 | 7 | - | 36 | 2 | - |
Vómitos | 35 | 4 | 1 | 24 | 2 | - |
Estreñimiento | 20 | 2 | - | 18 | - | - |
Dolor abdominal | 30 | <3 | <1 | 24 | 2 | - |
Dispepsia | 14 | - | - | 8 | 1 | - |
Boca seca | 6 | <1 | - | 5 | - | - |
Piel y subcutánea | ||||||
Mano y pie Síndrome |
63 | 24 | NA | 8 | 1 | NA |
Alopecia | 41 | 6 | - | 42 | 7 | - |
Trastorno de uñas | 14 | 2 | - | 15 | - | - |
Dermatitis | 8 | - | - | 11 | 1 | - |
Erupción eritematosa | 9 | <1 | - | 5 | - | - |
Decoloración de uñas | 6 | - | - | 4 | <1 | - |
Onicólisis | 5 | 1 | - | 5 | 1 | - |
Prurito | 4 | - | - | 5 | - | - |
General | ||||||
Pirexia | 28 | 2 | - | 34 | 2 | - |
Astenia | 26 | 4 | <1 | 25 | 6 | - |
Fatiga | 22 | 4 | - | 27 | 6 | - |
Debilidad | 16 | 2 | - | 11 | 2 | - |
Dolor en Limb | 13 | <1 | - | 13 | 2 | - |
Letargo | 7 | - | - | 6 | 2 | - |
Dolor | 7 | <1 | - | 5 | 1 | - |
Dolor en el pecho (no cardíaco) | 4 | <1 | - | 6 | 2 | - |
Enfermedad similar a la influenza | 5 | - | - | 5 | - | - |
Neurológico | ||||||
Disturbio de sabor | 16 | <1 | - | 14 | <1 | - |
Dolor de cabeza | 15 | 3 | - | 15 | 2 | - |
Parestesia | 12 | <1 | - | 16 | 1 | - |
Mareo | 12 | - | - | 8 | <1 | - |
Insomnio | 8 | - | - | 10 | <1 | - |
Neuropatía periférica | 6 | - | - | 10 | 1 | - |
Hipoestesia | 4 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Metabolismo | ||||||
Anorexia | 13 | 1 | - | 11 | <1 | - |
Apetito disminuido | 10 | - | - | 5 | - | - |
Peso disminuido | 7 | - | - | 5 | - | - |
Deshidratación | 10 | 2 | - | 7 | <1 | <1 |
Ojo | ||||||
Laca aumentada | 12 | - | - | 7 | <1 | - |
Conjuntivitis | 5 | - | - | 4 | - | - |
Irritación ocular | 5 | - | - | 1 | - | - |
Musculoesquelético | ||||||
Artralgia | 15 | 2 | - | 24 | 3 | - |
Mialgia | 15 | 2 | - | 25 | 2 | - |
Dolor de espalda | 12 | <1 | - | 11 | 3 | - |
Dolor óseo | 8 | <1 | - | 10 | 2 | - |
Cardiaco | ||||||
Edema | 33 | <2 | - | 34 | <3 | 1 |
Sangre | ||||||
Fiebre neutropénica | 16 | 3 | 13 | 21 | 5 | 16 |
Respiratorio | ||||||
Disnea | 14 | 2 | <1 | 16 | 2 | - |
Tos | 13 | 1 | - | 22 | <1 | - |
Garganta dolorida | 12 | 2 | - | 11 | <1 | - |
Epistaxis | 7 | <1 | - | 6 | - | - |
Rhinorrhea | 5 | - | - | 3 | - | - |
Efusión pleural | 2 | 1 | - | 7 | 4 | - |
Infecciones | ||||||
Candidiasis oral | 7 | <1 | - | 8 | <1 | - |
Infección del tracto urinario | 6 | <1 | - | 4 | - | - |
Tracto respiratorio superior | 4 | - | - | 5 | 1 | - |
Vascular | ||||||
Enrojecido | 5 | - | - | 5 | - | - |
Linfedema | 3 | <1 | - | 5 | - | - |
Psiquiátrico | ||||||
Depresión | 5 | - | - | 5 | 1 | - |
-No observado NA = No aplicable |
Tabla 8 Porcentaje de pacientes con anormalidades de laboratorio que participan
en XELODA y Docetaxel Combination vs Docetaxel Monoterapia
Estudiar
Evento adverso | XELODA 1250
mg / m2 / ofertar con Docetaxel 75 mg / m2 / 3 semanas (n = 251) |
Docetaxel
100 mg / m2 / 3 semanas (n = 255) |
||||
Sistema del cuerpo / Evento adverso |
Total % |
Grado
3) % |
Grado
4) % |
Total % |
Grado
3) % |
Grado
4) % |
Hematológico | ||||||
Leucopenia | 91 | 37 | 24 | 88 | 42 | 33 |
Neutropenia / Granulocitopenia | 86 | 20 | 49 | 87 | 10 | 66 |
Trombocitopenia | 41 | 2 | 1 | 23 | 1 | 2 |
Anemia | 80 | 7 | 3 | 83 | 5 | <1 |
Linfocitopenia | 99 | 48 | 41 | 98 | 44 | 40 |
Hepatobiliar | ||||||
Hiperbilirrubinemia | 20 | 7 | 2 | 6 | 2 | 2 |
Monoterapia
Los siguientes datos se muestran para el estudio en pacientes con cáncer de mama en etapa IV que recibieron una dosis de 1250
Las manifestaciones de sobredosis aguda incluirían náuseas, vómitos, diarrea, gastrointestinales irritación y sangrado, y depresión de la médula ósea. El manejo médico de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de apoyo habituales destinadas a corregir las manifestaciones clínicas de presentación. Aunque no ha habido experiencia clínica usando diálisis como tratamiento para la sobredosis de XELODA informado, la diálisis puede ser beneficiosa para reducir las concentraciones circulantes de 5'-DFUR, un bajo– metabolito de peso molecular del compuesto original.
Las dosis únicas de XELODA no fueron letales para ratones, ratas y monos a dosis de hasta 2000 mg / kg (2.4, 4.8 y 9.6 veces la dosis diaria humana recomendada en un mg / m2 base).
Absorción
Después de la administración oral de 1255 mg / m2 BID a pacientes con cáncer, la capecitabina alcanzó el pico de sangre niveles en aproximadamente 1.5 horas (Tmax) con niveles máximos de 5-FU que ocurren un poco más tarde, a las 2 horas. Comida redujo tanto la velocidad como el grado de absorción de capecitabina con C media y AUC en 60% y 35%, respectivamente. La Cmáx y el AUC0-8 de 5-FU también se redujeron en alimentos en un 43% y 21%, respectivamente. Los alimentos retrasaron el Tmax de ambos padres y 5-FU en 1.5 horas.
La farmacocinética de XELODA y sus metabolitos se ha evaluado en aproximadamente 200 pacientes con cáncer en un rango de dosificación de 500 a 3500 mg / m2 /día. En este rango, la farmacocinética de XELODA y su metabolito, 5'-DFCR fueron proporcionales a la dosis y no cambiaron con el tiempo. Los aumentos en el Sin embargo, los AUC de 5'-DFUR y 5-FU fueron mayores que proporcionales al aumento de la dosis y el El AUC de 5-FU fue un 34% más alto en el día 14 que en el día 1. La variabilidad entre pacientes en la Cmáx y el AUC de 5-FU fue mayor al 85%.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de la capecitabina y sus metabolitos es inferior al 60% y no depende de la concentración. La capecitabina se unió principalmente a la albúmina humana (aproximadamente el 35%). XELODA tiene a bajo potencial para interacciones farmacocinéticas relacionadas con la unión a proteínas plasmáticas.
Bioactivación y metabolismo
La capecitabina se metaboliza ampliamente enzimáticamente a 5-FU. En el hígado, una carboxilesterasa de 60 kDa hidroliza gran parte del compuesto a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR). Citidina desaminasa, an La enzima que se encuentra en la mayoría de los tejidos, incluidos los tumores, convierte posteriormente 5'-DFCR a 5'-DFUR. Los enzima, timidina fosforilasa (dThdPase), luego hidroliza 5'-DFUR al fármaco activo 5-FU. Muchos Los tejidos de todo el cuerpo expresan timidina fosforilasa. Algunos carcinomas humanos expresan esto enzima en concentraciones más altas que los tejidos normales circundantes. Después de la administración oral de XELODA 7 días antes de la cirugía en pacientes con cáncer colorrectal, la proporción media de 5-FU la concentración en tumores colorrectales en tejidos adyacentes fue de 2.9 (rango de 0.9 a 8.0). Estas proporciones tienen no se ha evaluado en pacientes con cáncer de seno o en comparación con la infusión de 5-FU.
Vía metabólica de capecitabina a 5-FU
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa hidrogenasa 5-FU, producto de la capecitabina metabolismo, al 5-fluoro-5, 6-dihidro-fluorouracilo mucho menos tóxico (FUH2). Dihidropirimidinasa corta el anillo de pirimidina para producir ácido 5-fluoro-ureido-propiónico (FUPA). Finalmente, β-ureidopropionasa divide FUPA en a-fluoro-β-alanina (FBAL) que se elimina en la orina.
In vitro Los estudios enzimáticos con microsomas hepáticos humanos indicaron que la capecitabina y sus metabolitos (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU y FBAL) no inhibieron el metabolismo de los sustratos de prueba por citocromo Isoenzimas P450 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 y 2E1.
Excreción
La capecitabina y sus metabolitos se excretan predominantemente en la orina; 95.5% de los administrados La dosis de capecitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2.6%). El metabolito principal excretado en la orina es FBAL, que representa el 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación de ambos padres capecitabina y 5-FU fue de aproximadamente 0,75 horas.
Efecto de la edad, el género y la raza sobre la farmacocinética de capecitabina
Un análisis de la población de datos agrupados de los dos grandes estudios controlados en pacientes con metastásicos cáncer colorrectal (n = 505) a quienes se les administró XELODA a 1250 mg / m2 dos veces al día indicaba eso género (202 mujeres y 303 hombres) y raza (455 pacientes blancos / caucásicos, 22 pacientes negros y 28 pacientes de otras razas) no tienen influencia en la farmacocinética de 5'-DFUR, 5-FU y FBAL. Edad no tiene influencia significativa en la farmacocinética de 5'-DFUR y 5-FU en el rango de 27 a 86 años. Un aumento del 20% en la edad resulta en un aumento del 15% en el AUC de FBAL
Después de la administración oral de 825 mg / m2 capecitabina dos veces al día durante 14 días, pacientes japoneses (n = 18) tenía aproximadamente un 36% menos de Cmáx y un 24% menos de AUC para capecitabina que los pacientes caucásicos (n = 22). Los pacientes japoneses también tenían una Cmáx aproximadamente un 25% más baja y un AUC para FBAL un 34% más bajo que el Pacientes caucásicos. La importancia clínica de estas diferencias es desconocida. No significativo ocurrieron diferencias en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Efecto de la insuficiencia hepática
XELODA ha sido evaluado en 13 pacientes con disfunción hepática leve a moderada debido al hígado metástasis definidas por una puntuación compuesta que incluye bilirrubina, AST / ALT y fosfatasa alcalina después de un solo 1255 mg / m2 dosis de XELODA. Tanto el AUC0-8 como la Cmáx de capecitabina aumentaron 60% en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 14). Los AUC0-8 y Cmax de 5-FU no se vieron afectados. En pacientes con disfunción hepática leve a moderada a las metástasis hepáticas, se debe tener precaución cuando se administra XELODA. El efecto de severo Se desconoce la disfunción hepática en XELODA.
Efecto de la insuficiencia renal
Después de la administración oral de 1250 mg / m2 capecitabina dos veces al día para pacientes con cáncer con variables grados de insuficiencia renal, pacientes con aclaramiento de creatinina moderado = 30 a 50 ml / min) y grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) la insuficiencia renal mostró una exposición sistémica 85% y 258% mayor FBAL en el día 1 en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min). Sistémico la exposición a 5'-DFUR fue 42% y 71% mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave respectivamente, que en pacientes normales. La exposición sistémica a la capecitabina fue aproximadamente un 25% mayor en ambos pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de la warfarina
En cuatro pacientes con cáncer, administración crónica de capecitabina (1250 mg / m2 oferta) con un solo 20 mg dosis de warfarina aumentó el AUC medio de S-warfarina en un 57% y disminuyó su aclaramiento en 37%. El AUC de INR corregido en línea de base en estos 4 pacientes aumentó en 2.8 veces, y el máximo el valor medio observado de INR aumentó en un 91%.
Efecto de los antiácidos sobre la farmacocinética de capecitabina
Cuando Maalox® (20 ml), un antiácido que contiene hidróxido de aluminio y hidróxido de magnesio, fue administrado inmediatamente después de XELODA (1250 mg / m2 , n = 12 pacientes con cáncer), AUC y Cmax aumentaron en 16% y 35%, respectivamente, para capecitabina y en 18% y 22%, respectivamente, para 5'-DFCR. No se observó efecto en los otros tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) de XELODA
Efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y Vice Versa
Un estudio de Fase 1 evaluó el efecto de XELODA sobre la farmacocinética de docetaxel (Taxotere®) y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de XELODA se realizó en 26 pacientes con tumores sólidos. Se encontró que XELODA no tenía ningún efecto sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) y docetaxel no tienen efecto sobre la farmacocinética de capecitabina y el precursor de 5-FU 5 '- DFUR .