Tykerb

Formas de dosificación y fortalezas

Comprimidos de 250 mg: ovales, biconvexos, naranjas, recubiertos con película con GS XJG grabado en un lado.

Almacenamiento y manejo

Las tabletas de 250 mg de TYKERB son ovales, biconvexas, naranjas y recubiertas con película con GS XJG grabado en un lado y están disponibles en:

Botellas de 150 tabletas : NDC 0078-0671-19

Almacenar a 25 ° C (77 ° F); excursiones permitidas a 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nueva Jersey 07936. Revisado: abril de 2017

TYKERB^® se indica en combinación con:

• capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyos tumores sobreexpresa receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y que ha recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab.
  Limitación de uso: los pacientes deben tener progresión de la enfermedad en trastuzumab antes del inicio del tratamiento con TYKERB en combinación con capecitabina.
• letrozol para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con seno metastásico con receptor hormonal positivo cáncer que sobreexpresa el receptor HER2 para quien está indicada la terapia hormonal.

TYKERB en combinación con un inhibidor de la aromatasa no se ha comparado con un régimen de quimioterapia que contiene trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Dosis recomendada

Cáncer de mama metastásico HER2-positivo

La dosis recomendada de TYKERB es de 1,250 mg administrados por vía oral una vez al día en los días 1-21 continuamente en combinación con capecitabina 2,000 mg / m²/ día (administrado por vía oral en 2 dosis con aproximadamente 12 horas de diferencia) los días 1-14 en un ciclo repetitivo de 21 días. TYKERB debe tomarse al menos una hora antes o una hora después de una comida. La dosis de TYKERB debe ser una vez al día (5 tabletas administradas todas a la vez); No se recomienda dividir la dosis diaria. La capecitabina debe tomarse con alimentos o dentro de los 30 minutos posteriores a la comida. Si se omite la dosis de un día, el paciente no debe duplicar la dosis al día siguiente. El tratamiento debe continuarse hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Receptor hormonal: cáncer de mama metastásico positivo para HER2

La dosis recomendada de TYKERB es de 1.500 mg administrados por vía oral una vez al día continuamente en combinación con letrozol. Cuando se administra conjuntamente con TYKERB, la dosis recomendada de letrozol es de 2.5 mg una vez al día. TYKERB debe tomarse al menos una hora antes o una hora después de una comida. La dosis de TYKERB debe ser una vez al día (6 tabletas administradas todas a la vez); No se recomienda dividir la dosis diaria.

Pautas de modificación de dosis

Eventos cardíacos

TYKERB debe suspenderse en pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) disminuida que sea de Grado 2 o mayor por los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE v3), y en pacientes con un LVEF que cae por debajo del límite inferior de la institución de normalidad (LLN). TYKERB en combinación con capecitabina puede reiniciarse a una dosis reducida (1,000 mg / día) y en combinación con letrozol puede reiniciarse a una dosis reducida de 1,250 mg / día después de un mínimo de 2 semanas si el LVEF se recupera a la normalidad y el paciente es asintomático.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) deben reducir su dosis de TYKERB. Una reducción de la dosis de 1.250 mg / día a 750 mg / día (Indicación de cáncer de mama metastásico con HER2 positivo) o de 1,500 mg / día a 1,000 mg / día (receptor hormonal positivo, Indicación de cáncer de seno con HER2 positivo) en pacientes con insuficiencia hepática grave se predice que ajustará el área bajo la curva (AUC) al rango normal y debe considerarse. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Diarrea

TYKERB debe interrumpirse en pacientes con diarrea, que es NCI CTCAE Grado 3 o Grado 1 o 2 con características complicadas (calambres abdominales moderados a severos, náuseas o vómitos mayores o iguales a NCI CTCAE Grado 2, disminución del estado de rendimiento, fiebre, sepsis, neutropenia, sangrado franco o deshidratación). TYKERB puede reintroducirse en una dosis más baja (reducida de 1,250 mg / día a 1,000 mg / día o de 1,500 mg / día a 1,250 mg / día) cuando la diarrea se resuelve en Grado 1 o menos. TYKERB debe suspenderse permanentemente en pacientes con diarrea, que es NCI CTCAE Grado 4.

Inhibidores concomitantes fuertes de CYP3A4

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). La toronja también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lapatinib y debe evitarse. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente, se predice un inhibidor fuerte de CYP3A4, basado en estudios farmacocinéticos, una reducción de la dosis a 500 mg / día de lapatinib para ajustar el AUC de lapatinib al rango observado sin inhibidores y debe considerarse. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Si se suspende el inhibidor fuerte, se debe permitir un período de lavado de aproximadamente 1 semana antes de que la dosis de lapatinib se ajuste hacia arriba a la dosis indicada.

Inductores CYP3A4 fuertes concomitantes

Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (p. Ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, St. Hierba de John). Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente, un inductor fuerte de CYP3A4, basado en estudios farmacocinéticos, la dosis de lapatinib debe ajustarse gradualmente desde 1.250 mg / día hasta 4.500 mg / día (Indicación de cáncer de mama metastásico con HER2 positivo) o desde 1,500 mg / día hasta 5,500 mg / día (receptor hormonal positivo, Indicación de cáncer de seno con HER2 positivo) basado en la tolerabilidad. Se predice que esta dosis de lapatinib ajustará el AUC de lapatinib al rango observado sin inductores y debe considerarse. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Si se suspende el inductor fuerte, la dosis de lapatinib debe reducirse a la dosis indicada.

Otras toxicidades

Se puede considerar la interrupción o interrupción de la dosificación con TYKERB cuando los pacientes desarrollan una toxicidad CTCAE de Grado 2 NCI mayor o igual que la toxicidad de Grado 2 y se pueden reiniciar a la dosis estándar de 1,250 o 1,500 mg / día cuando la toxicidad mejora a Grado 1 o menos. Si la toxicidad se repite, entonces TYKERB en combinación con capecitabina debe reiniciarse a una dosis más baja (1,000 mg / día) y en combinación con letrozol debe reiniciarse a una dosis más baja de 1,250 mg / día.

Consulte la información de prescripción del fabricante para conocer las pautas de ajuste de dosis del producto coadministrado en caso de toxicidad y otra información o contraindicaciones de seguridad relevantes.

TYKERB está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa conocida (p. Ej., anafilaxia) a este producto o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda

Se ha informado que TYKERB disminuye la FEVI. En ensayos clínicos, la mayoría (más del 57%) de las disminuciones de la FEVI ocurrieron dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento; sin embargo, los datos sobre la exposición a largo plazo son limitados. Se debe tener precaución si se administra TYKERB a pacientes con afecciones que podrían afectar la función ventricular izquierda. La FEVI debe evaluarse en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento con TYKERB para garantizar que el paciente tenga una FEVI basal dentro de los límites normales de la institución. La FEVI debe continuar siendo evaluada durante el tratamiento con TYKERB para garantizar que la FEVI no disminuya por debajo de los límites normales de la institución.

Hepatotoxicidad

Se ha observado hepatotoxicidad (ALT o AST mayor que 3 veces el límite superior de bilirrubina normal y total mayor que 2 veces el límite superior de la normalidad) en ensayos clínicos (menos del 1% de los pacientes) y experiencia posterior a la comercialización. La hepatotoxicidad puede ser grave y se han reportado muertes. La causalidad de las muertes es incierta. La hepatotoxicidad puede ocurrir días a varios meses después del inicio del tratamiento. Las pruebas de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) deben controlarse antes del inicio del tratamiento, cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento y según esté clínicamente indicado. Si los cambios en la función hepática son graves, la terapia con TYKERB debe suspenderse y los pacientes no deben ser tratados nuevamente con TYKERB

Pacientes con insuficiencia hepática grave

Si se va a administrar TYKERB a pacientes con insuficiencia hepática preexistente grave, se debe considerar la reducción de la dosis. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad severa durante el tratamiento, TYKERB debe suspenderse y los pacientes no deben ser tratados nuevamente con TYKERB

Diarrea

Se ha informado diarrea durante el tratamiento con TYKERB. La diarrea puede ser grave y se han reportado muertes. La diarrea generalmente ocurre temprano durante el tratamiento con TYKERB, y casi la mitad de los pacientes con diarrea la experimentan por primera vez en 6 días. Esto generalmente dura de 4 a 5 días. La diarrea inducida por lapatinib suele ser de bajo grado, con diarrea severa de NCI CTCAE Grados 3 y 4 que ocurre en menos del 10% y menos del 1% de los pacientes, respectivamente. La identificación e intervención tempranas son críticas para el manejo óptimo de la diarrea. Se debe indicar a los pacientes que informen cualquier cambio en los patrones intestinales de inmediato. Tratamiento inmediato de la diarrea con agentes antidiarreicos (como la loperamida) después de recomendar la primera heces no formadas. Los casos graves de diarrea pueden requerir la administración de electrolitos y líquidos orales o intravenosos, el uso de antibióticos como las fluoroquinolonas (especialmente si la diarrea es persistente más allá de las 24 horas, hay fiebre o neutropenia de grado 3 o 4) y la interrupción o interrupción de la terapia con TYKERB .

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

Lapatinib se ha asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis en monoterapia o en combinación con otras quimioterapias. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis. TYKERB debe suspenderse en pacientes que experimentan síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis que son mayores o iguales al Grado 3 (NCI CTCAE).

Prolongación QT

Se observó prolongación del intervalo QT en un estudio no controlado, abierto y de aumento de la dosis de lapatinib en pacientes con cáncer avanzado. Lapatinib debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación de QTc. Estas afecciones incluyen pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia, con síndrome de QT largo congénito, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que conducen a la prolongación del QT y terapia acumulativa con antraciclina en dosis altas. La hipocalemia o la hipomagnesemia deben corregirse antes de la administración de lapatinib.

Reacciones cutáneas graves

Se han informado reacciones cutáneas graves con TYKERB. Si las reacciones potencialmente mortales como el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (p. Ej., se sospecha erupción cutánea progresiva a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa, suspenda el tratamiento con TYKERB

Uso en el embarazo

TYKERB puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Según los hallazgos en animales, se espera que TYKERB produzca efectos reproductivos adversos. Lapatinib administrado a ratas durante la organogénesis y a través de la lactancia provocó la muerte de la descendencia dentro de los primeros 4 días después del nacimiento.

No existen estudios adecuados y bien controlados con TYKERB en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas cuando toman TYKERB. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN PACIENTE).

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:

• Se ha informado que TYKERB disminuye la fracción de eyección ventricular izquierda, lo que puede provocar falta de aliento, palpitaciones y / o fatiga. Los pacientes deben informar a su médico si desarrollan estos síntomas mientras toman TYKERB
• TYKERB a menudo causa diarrea que puede ser grave en algunos casos. Se debe informar a los pacientes cómo controlar y / o prevenir la diarrea e informar a su médico de inmediato si hay algún cambio en los patrones intestinales o si se produce diarrea severa durante el tratamiento con TYKERB
• TYKERB puede interactuar con muchos medicamentos; por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre el uso de cualquier otro medicamento recetado o sin receta o productos herbales.
• TYKERB puede interactuar con la toronja. Los pacientes no deben tomar TYKERB con productos de toronja.
• TYKERB debe tomarse al menos una hora antes o una hora después de una comida, en contraste con la capecitabina, que debe tomarse con alimentos o dentro de los 30 minutos posteriores a la comida.
• La dosis de TYKERB debe tomarse una vez al día. No se recomienda dividir la dosis diaria.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En estudios de carcinogenicidad, lapatinib se administró por vía oral durante hasta 104 semanas a dosis de 75 y 150 mg / kg / día en ratones machos y 75, 150, y 300 mg / kg / día en ratones hembras (aproximadamente 0.7 a 2 veces la exposición clínica humana esperada basada en AUC para una dosis clínica de 1,250 mg / día) y 60, 120), 240, y 500 mg / kg / día (aproximadamente 0.6 a 2.3 veces la exposición clínica humana esperada basada en el AUC) en ratas macho, y 20, 60), y 180 mg / kg / día (aproximadamente 1.4 a 10 veces la exposición clínica humana esperada basada en el AUC) en ratas hembras. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones. En ratas macho, hubo una mayor incidencia de hemangiomas y hemangiosarcomas combinados de todo el cuerpo.

Lapatinib no fue clastogénico o mutagénico en el ensayo de aberración cromosómica del ovario de hámster chino, ensayo de mutagénesis microbiana (Ames), ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos o el in vivo ensayo de aberración cromosómica de médula ósea de rata a dosis únicas de hasta 2.000 mg / kg. Sin embargo, una impureza en el medicamento (hasta 4 ppm u 8 mcg / día) fue genotóxica cuando se probó solo en ambos in vitro y in vivo ensayos.

No hubo efectos sobre el apareamiento de ratas macho o hembra o la fertilidad a dosis de hasta 120 mg / kg / día en hembras y 180 mg / kg / día en machos (aproximadamente 6.4 veces y 2.6 veces la exposición clínica humana esperada basada en el AUC después de 1, Dosis de 250 mg de lapatinib más capecitabina, respectivamente). Se desconoce el efecto de lapatinib sobre la fertilidad humana. Sin embargo, cuando las ratas hembras recibieron dosis orales de lapatinib durante la reproducción y durante los primeros 6 días de gestación, Se observó una disminución significativa en el número de fetos vivos a 120 mg / kg / día y en los pesos del cuerpo fetal a más de 60 mg / kg / día (aproximadamente 6.4 veces y 3.3 veces la exposición clínica humana esperada basada en el AUC después de una dosis de 1,250 mg de lapatinib más capecitabina, respectivamente).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Según los hallazgos en animales, TYKERB puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Lapatinib administrado a ratas durante la organogénesis y a través de la lactancia provocó la muerte de la descendencia dentro de los primeros 4 días después del nacimiento. Cuando se administra a animales gestantes durante el período de organogénesis, lapatinib causó anomalías fetales (ratas) o abortos (conejos) a dosis tóxicas para la madre. No existen estudios adecuados y bien controlados con TYKERB en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas cuando toman TYKERB. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

En un estudio donde las ratas preñadas se dosificaron con lapatinib durante la organogénesis y durante la lactancia, a una dosis de 120 mg / kg / día (aproximadamente 6.4 veces la exposición clínica humana basada en AUC después de una dosis de 1,250 mg de lapatinib más capecitabina) El 91% de los cachorros habían muerto al cuarto día después del nacimiento, mientras que el 34% de los cachorros de 60 mg / kg / día estaban muertos. La dosis más alta sin efecto para este estudio fue de 20 mg / kg / día (aproximadamente igual a la exposición clínica humana basada en el AUC).

Lapatinib se estudió para detectar efectos sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos preñados que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg / kg / día. No hubo efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical izquierda, costilla cervical y osificación precoz) en ratas a la dosis tóxica para la madre de 120 mg / kg / día (aproximadamente 6.4 veces la exposición clínica humana basada en el AUC después de una dosis de 1,250 mg de lapatinib más capecitabina). En conejos, lapatinib se asoció con toxicidad materna a 60 y 120 mg / kg / día (aproximadamente 0.07 y 0.2 veces la exposición clínica humana, respectivamente, según el AUC después de 1,250 mg dosis de lapatinib más capecitabina) y abortos a 120 mg / kg / día. La toxicidad materna se asoció con disminución del peso corporal fetal y pequeñas variaciones esqueléticas.

Madres lactantes

No se sabe si lapatinib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de TYKERB, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de TYKERB en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Del número total de pacientes con cáncer de mama metastásico en estudios clínicos de TYKERB en combinación con capecitabina (N = 198), el 17% tenía 65 años y más, y el 1% tenía 75 años de edad y más. Del número total de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales HER2 en estudios clínicos de TYKERB en combinación con letrozol (N = 642), el 44% tenía 65 años de edad y más, y el 12% tenía 75 años de edad y mayores. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre sujetos de edad avanzada y sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Deterioro renal

La farmacocinética de lapatinib no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. No hay experiencia con TYKERB en pacientes con insuficiencia renal grave. Sin embargo, es poco probable que la insuficiencia renal afecte la farmacocinética de lapatinib dado que los riñones eliminan menos del 2% (lapatinib y metabolitos) de una dosis administrada.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de lapatinib se examinó en sujetos con insuficiencia hepática moderada (n = 8) o grave (n = 4) (Child-Pugh Clase B / C, respectivamente) y en 8 sujetos de control sanos. La exposición sistémica (AUC) al lapatinib después de una dosis oral única de 100 mg aumentó aproximadamente un 14% y un 63% en sujetos con insuficiencia hepática preexistente moderada y grave, respectivamente. La administración de TYKERB en pacientes con insuficiencia hepática grave debe realizarse con precaución debido a una mayor exposición al medicamento. Se debe considerar una reducción de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática preexistente grave. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad severa durante el tratamiento, TYKERB debe suspenderse y los pacientes no deben ser tratados nuevamente con TYKERB

EFECTOS ADVERSOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Cáncer de mama metastásico HER2-positivo

La seguridad de TYKERB se ha evaluado en más de 12,000 pacientes en ensayos clínicos. La eficacia y seguridad de TYKERB en combinación con capecitabina en el cáncer de mama se evaluó en 198 pacientes en un ensayo aleatorizado de Fase 3. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos de tratamiento y fueron más altas en el brazo combinado se muestran en la Tabla 1.

Las reacciones adversas más comunes (más del 20%) durante la terapia con TYKERB más capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos), dermatológicas (eritrodisestesia palmo-plantar y erupción cutánea) y fatiga. La diarrea fue la reacción adversa más común que resultó en la interrupción de la medicación del estudio.

Las reacciones adversas más comunes de Grado 3 y 4 (NCI CTCAE v3) fueron diarrea y eritrodistesia palmar-plantar. Las anomalías de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurren en más de o igual al 10% de los pacientes

Tabla 2. Anomalías de laboratorio seleccionadas

Receptor hormonal: cáncer de mama metastásico positivo

En un ensayo clínico aleatorizado de pacientes (N = 1,286) con receptor hormonal positivo, cáncer de mama metastásico, que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica, los pacientes recibieron letrozol con o sin TYKERB. En este ensayo, El perfil de seguridad de TYKERB fue consistente con los resultados informados previamente de los ensayos de TYKERB en la población avanzada o metastásica de cáncer de seno. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos de tratamiento y fueron más altas en el brazo combinado se muestran en la Tabla 3. Las anomalías de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 4.

Tabla 3. Reacciones adversas que ocurren en más de o igual al 10% de los pacientes

Tabla 4. Anomalías de laboratorio seleccionadas

Disminuciones en la fracción de eyección ventricular izquierda

Debido a la posible toxicidad cardíaca con inhibidores de HER2 (ErbB2), se monitoreó la FEVI en ensayos clínicos a intervalos de aproximadamente 8 semanas. Las disminuciones de la FEVI se definieron como signos o síntomas de deterioro en la función cardíaca ventricular izquierda que son mayores o iguales al Grado 3 (NCI CTCAE) o una disminución mayor o igual al 20% en la fracción de eyección cardíaca ventricular izquierda en relación con el valor inicial, que está por debajo del límite inferior normal de la institución. Entre 198 pacientes que recibieron tratamiento combinado con TYKERB / capecitabina, 3 experimentaron un grado 2 y uno tuvo reacciones adversas a la FEVI de grado 3 (NCI CTCAE v3). Entre 654 pacientes que recibieron tratamiento combinado con TYKERB / letrozol, 26 pacientes experimentaron reacciones adversas de grado 1 o 2 y 6 pacientes tuvieron reacciones adversas de grado 3 o 4 de la FEVI.

Hepatotoxicidad

TYKERB se ha asociado con hepatotoxicidad.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

TYKERB se ha asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis en monoterapia o en combinación con otras quimioterapias.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TYKERB. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: trastornos de las uñas, incluida la paroniquia. Reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens Johnson (SJS) y la necrólisis epidural tóxica (TEN).

Trastornos cardíacos: arritmias ventriculares / Torsades de Points (TdP). Electrocardiograma QT prolongación.

INTERACCIONES DE DROGAS

Efectos de Lapatinib sobre las enzimas metabolizadoras de fármacos y los sistemas de transporte de fármacos

Lapatinib inhibe CYP3A4, CYP2C8 y la glicoproteína P (P-gp, ABCB1) in vitro a concentraciones clínicamente relevantes y es un inhibidor débil de CYP3A4 in vivo Se debe tener precaución y se debe considerar la reducción de la dosis del fármaco sustrato concomitante al dosificar TYKERB simultáneamente con medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas que son sustratos de CYP3A4, CYP2C8 o P-gp. Lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas en los microsomas hepáticos humanos: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 o enzimas UGT. in vitro, sin embargo, se desconoce la importancia clínica.

Midazolam

Después de la administración conjunta de TYKERB y midazolam (sustrato CYP3A4), la exposición sistémica (AUC) de 24 horas de midazolam administrado por vía oral aumentó un 45%, mientras que el AUC de 24 horas de midazolam administrado por vía intravenosa aumentó un 22%.

Paclitaxel

En pacientes con cáncer que recibieron TYKERB y paclitaxel (sustrato CYP2C8 y P-gp), la exposición sistémica (AUC) de 24 horas de paclitaxel aumentó un 23%. Este aumento en la exposición al paclitaxel puede haberse subestimado de la in vivo evaluación debido a limitaciones de diseño del estudio.

Digoxina

Después de la administración conjunta de TYKERB y digoxina (sustrato de P-gp), el AUC sistémico de una dosis oral de digoxina aumentó aproximadamente 2.8 veces. Las concentraciones séricas de digoxina deben controlarse antes del inicio de TYKERB y durante la administración conjunta. Si la concentración sérica de digoxina es mayor que 1.2 ng / ml, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad.

Drogas que inhiben o inducen el citocromo P450 3A4 enzimas

Lapatinib sufre un metabolismo extenso por CYP3A4, y la administración concomitante de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 altera significativamente las concentraciones de lapatinib (ver Ketoconazol y Carbamazepina secciones, abajo). Se debe considerar el ajuste de la dosis de lapatinib para pacientes que deben recibir inhibidores fuertes concomitantes o inductores fuertes concomitantes de enzimas CYP3A4.

Ketoconazol

En sujetos sanos que recibieron ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, a 200 mg dos veces al día durante 7 días, la exposición sistémica (AUC) al lapatinib aumentó a aproximadamente 3.6 veces el control y la vida media aumentó a 1.7 veces el control.

Carbamazepina

En sujetos sanos que recibieron el inductor de CYP3A4, carbamazepina, a 100 mg dos veces al día durante 3 días y 200 mg dos veces al día durante 17 días, la exposición sistémica (AUC) al lapatinib disminuyó aproximadamente un 72%.

Drogas que inhiben los sistemas de transporte de drogas

Lapatinib es un sustrato de la glicoproteína P transportadora de eflujo (P-gp, ABCB1). Si TYKERB se administra con medicamentos que inhiben la P-gp, es probable que aumenten las concentraciones de lapatinib y se debe tener precaución.

Agentes reductores de ácidos

La solubilidad acuosa de lapatinib depende del pH, con un pH más alto que resulta en una menor solubilidad. Sin embargo, el esomeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, administrado a una dosis de 40 mg una vez al día durante 7 días, no resultó en una reducción clínicamente significativa en la exposición al estado estacionario de lapatinib.

Embarazo Categoría D

Según los hallazgos en animales, TYKERB puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Lapatinib administrado a ratas durante la organogénesis y a través de la lactancia provocó la muerte de la descendencia dentro de los primeros 4 días después del nacimiento. Cuando se administra a animales gestantes durante el período de organogénesis, lapatinib causó anomalías fetales (ratas) o abortos (conejos) a dosis tóxicas para la madre. No existen estudios adecuados y bien controlados con TYKERB en mujeres embarazadas. Se debe aconsejar a las mujeres que no queden embarazadas cuando toman TYKERB. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para el feto.

En un estudio donde las ratas preñadas se dosificaron con lapatinib durante la organogénesis y durante la lactancia, a una dosis de 120 mg / kg / día (aproximadamente 6.4 veces la exposición clínica humana basada en AUC después de una dosis de 1,250 mg de lapatinib más capecitabina) El 91% de los cachorros habían muerto al cuarto día después del nacimiento, mientras que el 34% de los cachorros de 60 mg / kg / día estaban muertos. La dosis más alta sin efecto para este estudio fue de 20 mg / kg / día (aproximadamente igual a la exposición clínica humana basada en el AUC).

Lapatinib se estudió para detectar efectos sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos preñados que recibieron dosis orales de 30, 60 y 120 mg / kg / día. No hubo efectos teratogénicos; sin embargo, se produjeron anomalías menores (arteria umbilical izquierda, costilla cervical y osificación precoz) en ratas a la dosis tóxica para la madre de 120 mg / kg / día (aproximadamente 6.4 veces la exposición clínica humana basada en el AUC después de una dosis de 1,250 mg de lapatinib más capecitabina). En conejos, lapatinib se asoció con toxicidad materna a 60 y 120 mg / kg / día (aproximadamente 0.07 y 0.2 veces la exposición clínica humana, respectivamente, según el AUC después de 1,250 mg dosis de lapatinib más capecitabina) y abortos a 120 mg / kg / día. La toxicidad materna se asoció con disminución del peso corporal fetal y pequeñas variaciones esqueléticas.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Cáncer de mama metastásico HER2-positivo

La seguridad de TYKERB se ha evaluado en más de 12,000 pacientes en ensayos clínicos. La eficacia y seguridad de TYKERB en combinación con capecitabina en el cáncer de mama se evaluó en 198 pacientes en un ensayo aleatorizado de Fase 3. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos de tratamiento y fueron más altas en el brazo combinado se muestran en la Tabla 1.

Las reacciones adversas más comunes (más del 20%) durante la terapia con TYKERB más capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos), dermatológicas (eritrodisestesia palmo-plantar y erupción cutánea) y fatiga. La diarrea fue la reacción adversa más común que resultó en la interrupción de la medicación del estudio.

Las reacciones adversas más comunes de Grado 3 y 4 (NCI CTCAE v3) fueron diarrea y eritrodistesia palmar-plantar. Las anomalías de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurren en más de o igual al 10% de los pacientes

Tabla 2. Anomalías de laboratorio seleccionadas

Receptor hormonal: cáncer de mama metastásico positivo

En un ensayo clínico aleatorizado de pacientes (N = 1,286) con receptor hormonal positivo, cáncer de mama metastásico, que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica, los pacientes recibieron letrozol con o sin TYKERB. En este ensayo, El perfil de seguridad de TYKERB fue consistente con los resultados informados previamente de los ensayos de TYKERB en la población avanzada o metastásica de cáncer de seno. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos de tratamiento y fueron más altas en el brazo combinado se muestran en la Tabla 3. Las anomalías de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 4.

Tabla 3. Reacciones adversas que ocurren en más de o igual al 10% de los pacientes

Tabla 4. Anomalías de laboratorio seleccionadas

Disminuciones en la fracción de eyección ventricular izquierda

Debido a la posible toxicidad cardíaca con inhibidores de HER2 (ErbB2), se monitoreó la FEVI en ensayos clínicos a intervalos de aproximadamente 8 semanas. Las disminuciones de la FEVI se definieron como signos o síntomas de deterioro en la función cardíaca ventricular izquierda que son mayores o iguales al Grado 3 (NCI CTCAE) o una disminución mayor o igual al 20% en la fracción de eyección cardíaca ventricular izquierda en relación con el valor inicial, que está por debajo del límite inferior normal de la institución. Entre 198 pacientes que recibieron tratamiento combinado con TYKERB / capecitabina, 3 experimentaron un grado 2 y uno tuvo reacciones adversas a la FEVI de grado 3 (NCI CTCAE v3). Entre 654 pacientes que recibieron tratamiento combinado con TYKERB / letrozol, 26 pacientes experimentaron reacciones adversas de grado 1 o 2 y 6 pacientes tuvieron reacciones adversas de grado 3 o 4 de la FEVI.

Hepatotoxicidad

TYKERB se ha asociado con hepatotoxicidad.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

TYKERB se ha asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis en monoterapia o en combinación con otras quimioterapias.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TYKERB. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: trastornos de las uñas, incluida la paroniquia. Reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens Johnson (SJS) y la necrólisis epidural tóxica (TEN).

Trastornos cardíacos: arritmias ventriculares / Torsades de Points (TdP). Electrocardiograma QT prolongación.

No existe un antídoto conocido para sobredosis de TYKERB. Las dosis orales máximas de lapatinib que se han administrado en ensayos clínicos son de 1.800 mg una vez al día. La ingestión más frecuente de TYKERB podría dar lugar a concentraciones séricas superiores a las observadas en ensayos clínicos y podría aumentar la toxicidad. Por lo tanto, las dosis omitidas no deben reemplazarse y la dosificación debe reanudarse con la próxima dosis diaria programada.

Se han informado casos asintomáticos y sintomáticos de sobredosis. Las dosis oscilaron entre 2.500 y 9.000 mg diarios y, cuando se informaron, la duración varió entre 1 y 17 días. Los síntomas observados incluyen eventos asociados con lapatinib y, en algunos casos, dolor de cuero cabelludo, taquicardia sinusal (con ECG normal) y / o inflamación de la mucosa.

Debido a que el lapatinib no se excreta significativamente por vía renal y está altamente unido a las proteínas plasmáticas, no se esperaría que la hemodiálisis sea un método efectivo para mejorar la eliminación del lapatinib.

El tratamiento de la sobredosis con TYKERB debe consistir en medidas generales de apoyo.

Absorción

La absorción después de la administración oral de TYKERB es incompleta y variable. Las concentraciones séricas aparecen después de un tiempo medio de retraso de 0.25 horas (rango de 0 a 1.5 horas). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de lapatinib se alcanzan aproximadamente 4 horas después de la administración. La dosificación diaria de TYKERB da como resultado el logro del estado estacionario dentro de 6 a 7 días, lo que indica una vida media efectiva de 24 horas.

A la dosis diaria de 1,250 mg, los valores medios geométricos en estado estacionario [intervalo de confianza (IC) del 95%] de la Cmáx fueron 2.43 mcg / ml (1.57 a 3.77 mcg / ml) y AUC fueron 36.2 mcg.h / mL (23.4 a 56 mcg.h / mL).

Las dosis diarias divididas de TYKERB dieron como resultado una exposición aproximadamente 2 veces mayor en estado estacionario (AUC en estado estacionario) en comparación con la misma dosis total administrada una vez al día.

La exposición sistémica al lapatinib aumenta cuando se administra con alimentos. Los valores de AUC de lapatinib fueron aproximadamente 3 y 4 veces más altos (Cmax aproximadamente 2.5 y 3 veces más alto) cuando se administraron con un bajo contenido de grasa (5% de grasa-500 calorías) o con un alto contenido de grasa (50% de grasa-1,000 calorías) comida, respectivamente.

Distribución

Lapatinib está altamente unido (más del 99%) a la albúmina y la glucoproteína ácida alfa-1. In vitro los estudios indican que lapatinib es un sustrato para los transportadores de proteínas de resistencia al cáncer de mama (BCRP, ABCG2) y glicoproteína P (P-gp, ABCB1). También se ha demostrado que lapatinib inhibe P-gp, BCRP y el transportador de absorción hepática OATP 1B1 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes.

Metabolismo

Lapatinib sufre un metabolismo extenso, principalmente por CYP3A4 y CYP3A5, con pequeñas contribuciones de CYP2C19 y CYP2C8 a una variedad de metabolitos oxidados, ninguno de los cuales representa más del 14% de la dosis recuperada en las heces o el 10% de la concentración de lapatinib en plasma.

Eliminación

A dosis clínicas, la vida media de la fase terminal después de una dosis única fue de 14,2 horas; La acumulación con dosis repetidas indica una vida media efectiva de 24 horas.

La eliminación de lapatinib es predominantemente a través del metabolismo por CYP3A4 / 5 con excreción renal insignificante (menos del 2%). La recuperación de lapatinib original en las heces representa una mediana del 27% (rango del 3% al 67%) de una dosis oral.

Efectos de la edad, el género o la raza

No se han realizado estudios sobre los efectos de la edad, el sexo o la raza sobre la farmacocinética de lapatinib.