Tenex

La dosis inicial recomendada de Tenex (guanfacina clorhidrato) cuando se administra solo o en combinación con otro antihipertensivo el fármaco es de 1 mg diarios administrados antes de acostarse para minimizar la somnolencia. Si después de 3 a 4 semanas de terapia 1 mg no da un resultado satisfactorio, una dosis de 2 mg puede se administrará, aunque la mayor parte del efecto de Tenex se observa a 1 mg (ver CLÍNICA FARMACOLOGÍA). Se han usado dosis diarias más altas, pero reacciones adversas aumentar significativamente con dosis superiores a 3 mg / día.

La frecuencia de hipertensión de rebote es baja, pero puede ocurrir. Cuando se produce un rebote, lo hace después de 2 a 4 días, lo que se retrasa en comparación con el clorhidrato de clonidina. Esto es consistente con el más largo vida media de guanfacina. En la mayoría de los casos, después de la retirada abrupta de guanfacina la presión arterial vuelve a los niveles de pretratamiento lentamente (dentro de 2 a 4 días) sin efectos nocivos.

WARNINGS

No information provided.

PRECAUTIONS

General

Like other antihypertensive agents, Tenex (guanfacine hydrochloride) should be used with caution in patients with severe coronary insufficiency, recent myocardial infarction, cerebrovascular disease, or chronic renal or hepatic failure.

Sedation

Tenex, like other orally active central α2-adrenergic agonists, causes sedation or drowsiness, especially when beginning therapy. These symptoms are dose-related (see ADVERSE REACTIONS). When Tenex is used with other centrally active depressants (such as phenothiazines, barbiturates, or benzodiazepines), the potential for additive sedative effects should be considered.

Rebound

Abrupt cessation of therapy with orally active central α₂-adrenergic agonists may be associated with increases (from depressed on-therapy levels) in plasma and urinary catecholamines, symptoms of “nervousness and anxiety” and, less commonly, increases in blood pressure to levels significantly greater than those prior to therapy.

Laboratory Tests

In clinical trials, no clinically relevant laboratory test abnormalities were identified as causally related to drug during short-term treatment with Tenex (guanfancine hydrochloride).

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

No carcinogenic effect was observed in studies of 78 weeks in mice at doses more than 150 times the maximum recommended human dose and 102 weeks in rats at doses more than 100 times the maximum recommended human dose. In a variety of test models, guanfacine was not mutagenic.

No adverse effects were observed in fertility studies in male and female rats.

Pregnancy Category B

Administration of guanfacine to rats at 70 times the maximum recommended human dose and to rabbits at 20 times the maximum recommended human dose resulted in no evidence of harm to the fetus. Higher doses (100 and 200 times the maximum recommended human dose in rabbits and rats respectively) were associated with reduced fetal survival and maternal toxicity. Rat experiments have shown that guanfacine crosses the placenta.

There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.

Labor and Delivery

Tenex (guanfacine hydrochloride) is not recommended in the treatment of acute hypertension associated with toxemia of pregnancy. There is no information available on the effects of guanfacine on the course of labor and delivery.

Nursing Mothers

It is not known whether Tenex (guanfacine hydrochloride) is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Tenex is administered to a nursing woman. Experiments with rats have shown that guanfacine is excreted in the milk.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in children under 12 years of age have not been demonstrated. Therefore, the use of Tenex in this age group is not recommended. There have been spontaneous postmarketing reports of mania and aggressive behavioral changes in pediatric patients with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) receiving Tenex. The reported cases were from a single center. All patients had medical or family risk factors for bipolar disorder. All patients recovered upon discontinuation of guanfacine HCl. Hallucinations have been reported in pediatric patients receiving Tenex for treatment of attention-deficit hyperactivity disorder.

Geriatric Use

Clinical studies of Tenex did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they responded differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Pharmacokinetics).

Adverse reactions noted with Tenex (guanfacine hydrochloride) are similar to those of other drugs of the central α2-adrenoreceptor agonist class: dry mouth, sedation (somnolence), weakness (asthenia), dizziness, constipation, and impotence. While the reactions are common, most are mild and tend to disappear on continued dosing.

Skin rash with exfoliation has been reported in a few cases; although clear cause and effect relationships to Tenex could not be established, should a rash occur, Tenex should be discontinued and the patient monitored appropriately.

In the dose-response monotherapy study described under CLINICAL PHARMACOLOGY, the frequency of the most commonly observed adverse reactions showed a dose relationship from 0.5 to 3 mg as follows:

Adverse Reaction	Placebo n=59	0.5 mg n=60	1 mg n=61	2 mg n=60	3 mg n=59
Dry Mouth	0%	10%	10%	42%	54%
Somnolence	8%	5%	10%	13%	39%
Asthenia	0%	2%	3%	7%	3%
Dizziness	8%	12%	2%	8%	15%
Headache	8%	13%	7%	5%	3%
Impotence	0%	0%	0%	7%	3%
Constipation	0%	2%	0%	5%	15%
Fatigue	2%	2%	5%	8%	10%

The percent of patients who dropped out because of adverse reactions are shown below for each dosage group.

	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Percent dropouts	0%	2.0%	5.0%	13%	32%

The most common reasons for dropouts among patients who received guanfacine were dry mouth, somnolence, dizziness, fatigue, weakness, and constipation.

In the 12-week, placebo-controlled, dose-response study of guanfacine administered with 25 mg chlorthalidone at bedtime, the frequency of the most commonly observed adverse reactions showed a clear dose relationship from 0.5 to 3 mg as follows:

Adverse Reaction	Placebo n=73	0.5 mg n=72	1 mg n=72	2 mg n=72	3 mg n=72
Dry Mouth	5 (7%)	4 (5%)	6 (8%)	8 (11%)	20 (28%)
Somnolence	1 (1%)	3 (4%)	0 (0%)	1 (1%)	10 (14%)
Asthenia	0 (0%)	2 (3%)	0 (0%)	2 (2%)	7 (10%)
Dizziness	2 (2%)	1 (1%)	3 (4%)	6 (8%)	3 (4%)
Headache	3 (4%)	4 (3%)	3 (4%)	1 (1%)	2 (2%)
Impotence	1 (1%)	1 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	3 (4%)
Constipation	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	1 (1%)
Fatigue	3 (3%)	2 (3%)	2 (3%)	5 (6%)	3 (4%)

There were 41 premature terminations because of adverse reactions in this study. The percent of patients who dropped out and the dose at which the dropout occurred were as follows:

Dose	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Percent dropouts	6.9%	4.2%	3.2%	6.9%	8.3%

Reasons for dropouts among patients who received guanfacine were: somnolence, headache, weakness, dry mouth, dizziness, impotence, insomnia, constipation, syncope, urinary incontinence, conjunctivitis, paresthesia, and dermatitis.

In a second 12-week placebo-controlled combination therapy study in which the dose could be adjusted upward to 3 mg per day in 1-mg increments at 3-week intervals, i.e., a setting more similar to ordinary clinical use, the most commonly recorded reactions were: dry mouth, 47%; constipation, 16%; fatigue, 12%; somnolence, 10%; asthenia, 6%; dizziness, 6%; headache, 4%; and insomnia, 4%.

Reasons for dropouts among patients who received guanfacine were: somnolence, dry mouth, dizziness, impotence, constipation, confusion, depression, and palpitations.

In the clonidine/guanfacine comparison described in CLINICAL PHARMACOLOGY, the most common adverse reactions noted were as follows:

Adverse Reactions	Guanfacine (n=279)	Clonidine (n=278)
Dry Mouth	30%	37%
Somnolence	21%	35%
Dizziness	11%	8%
Constipation	10%	5%
Fatigue	9%	8%
Headache	4%	4%
Insomnia	4%	3%

Adverse reactions occurring in 3% or less of patients in the three controlled trials of Tenex (guanfacine hydrochloride) with a diuretic were:

Cardiovascular- bradycardia, palpitations, substernal pain

Gastrointestinal- abdominal pain, diarrhea, dyspepsia, dysphagia, nausea

CNS- amnesia, confusion, depression, insomnia, libido decrease

ENT disorders- rhinitis, taste perversion, tinnitus

Eye disorders- conjunctivitis, iritis, vision disturbance

Musculoskeletal- leg cramps, hypokinesia

Respiratory- dyspnea

Dermatologic- dermatitis, pruritus, purpura, sweating

Urogenital- testicular disorder, urinary incontinence

Other- malaise, paresthesia, paresis

Adverse reaction reports tend to decrease over time. In an open-label trial of one year's duration, 580 hypertensive subjects were given guanfacine, titrated to achieve goal blood pressure, alone (51%), with diuretic (38%), with beta blocker (3%), with diuretic plus beta blocker (6%), or with diuretic plus vasodilator (2%). The mean daily dose of guanfacine reached was 4.7 mg.

Adverse Reaction	Incidence of adverse reactions at any time during the study n = 580	Incidence of adverse reactions at end of one year n = 580
Dry Mouth	60%	15%
Drowsiness	33%	6%
Dizziness	15%	1%
Constipation	14%	3%
Weakness	5%	1%
Headache	4%	0.2%
Insomnia	5%	0%

There were 52 (8.9%) dropouts due to adverse effects in this 1-year trial. The causes were: dry mouth (n = 20), weakness (n = 12), constipation (n = 7), somnolence (n = 3), nausea (n = 3), orthostatic hypotension (n = 2), insomnia (n = 1), rash (n = 1), nightmares (n = 1), headache (n = 1), and depression (n = 1).

Postmarketing Experience

An open-label postmarketing study involving 21,718 patients was conducted to assess the safety of Tenex (guanfacine hydrochloride) 1 mg/day given at bedtime for 28 days. Tenex was administered with or without other antihypertensive agents. Adverse events reported in the postmarketing study at an incidence greater than 1% included dry mouth, dizziness, somnolence, fatigue, headache and nausea. The most commonly reported adverse events in this study were the same as those observed in controlled clinical trials.

Less frequent, possibly Tenex-related events observed in the postmarketing study and/or reported spontaneously include:

Body As A Whole: asthenia, chest pain, edema, malaise, tremor

Cardiovascular: bradycardia, palpitations, syncope, tachycardia

Central Nervous System: paresthesias, vertigo

Eye Disorders: blurred vision

Gastrointestinal System: abdominal pain, constipation, diarrhea, dyspepsia

Liver And Billiary System: abnormal liver function tests

Musculoskeletal System: arthralgia, leg cramps, leg pain, myalgia

Psychiatric: agitation, anxiety, confusion, depression, insomnia, nervousness

Rreproductive System: Male- impotence

Respiratory System: dyspnea

Skin And Appendages: alopecia, dermatitis, exfoliative dermatitis, pruritus, rash

Special Senses: alterations in taste

Urinary System: nocturia, urinary frequency

Rare, serious disorders with no definitive cause and effect relationship to Tenex have been reported spontaneously and/or in the postmarketing study. These events include acute renal failure, cardiac fibrillation, cerebrovascular accident, congestive heart failure, heart block, and myocardial infarction.

Drug Abuse And Dependence

No reported abuse or dependence has been associated with the administration of Tenex (guanfacine hdyrochloride).

Signos y síntomas

La somnolencia, el letargo, la bradicardia y la hipotensión tienen se observó después de una sobredosis con guanfacina.

Una mujer de 25 años ingirió intencionalmente 60 mg. Ella presentado con somnolencia severa y bradicardia de 45 latidos / minuto. Gástrico se realizó un lavado y se realizó una infusión de isoproterenol (0,8 mg en 12 horas) administrado. Se recuperó rápidamente y sin secuelas.

Se desarrolló una mujer de 28 años que ingirió 30 - 40 mg solo letargo, fue tratado con carbón activado y un catártico, fue monitoreado durante 24 horas y fue dado de alta con buena salud.

Un macho de 2 años que pesaba 12 kg e ingirió hasta 4 mg de guanfacina desarrolló letargo. Lavado gástrico (seguido de activado la suspensión de carbón y sorbitol a través del tubo de GN) eliminó algunos fragmentos de tabletas dentro 2 horas después de la ingestión, y los signos vitales eran normales.

Durante la observación de 24 horas en la UCI, la presión sistólica fue 58 y frecuencia cardíaca 70 a las 16 horas después de la ingestión. No se requirió intervención y el niño fue dado de alta completamente recuperado al día siguiente.

Tratamiento de sobredosis

Lavado gástrico y terapia de apoyo según corresponda. La guanfacina no es dializable en cantidades clínicamente significativas (2.4%).

).

Sobredosis y contraindicaciones

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

La somnolencia, el letargo, la bradicardia y la hipotensión tienen se observó después de una sobredosis con guanfacina.

Una mujer de 25 años ingirió intencionalmente 60 mg. Ella presentado con somnolencia severa y bradicardia de 45 latidos / minuto. Gástrico se realizó un lavado y se realizó una infusión de isoproterenol (0,8 mg en 12 horas) administrado. Se recuperó rápidamente y sin secuelas.

Se desarrolló una mujer de 28 años que ingirió 30 - 40 mg solo letargo, fue tratado con carbón activado y un catártico, fue monitoreado durante 24 horas y fue dado de alta con buena salud.

Un macho de 2 años que pesaba 12 kg e ingirió hasta 4 mg de guanfacina desarrolló letargo. Lavado gástrico (seguido de activado la suspensión de carbón y sorbitol a través del tubo de GN) eliminó algunos fragmentos de tabletas dentro 2 horas después de la ingestión, y los signos vitales eran normales.

Durante la observación de 24 horas en la UCI, la presión sistólica fue 58 y frecuencia cardíaca 70 a las 16 horas después de la ingestión. No se requirió intervención y el niño fue dado de alta completamente recuperado al día siguiente.

Tratamiento de sobredosis

Lavado gástrico y terapia de apoyo según corresponda. La guanfacina no es dializable en cantidades clínicamente significativas (2.4%).

CONTRAINDICACIONES

Tenex está contraindicado en pacientes con conocimiento hipersensibilidad al clorhidrato de guanfacina.

Farmacología Clínica

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

El tenex (clorhidrato de guanfacina) es un activo oral agente antihipertensivo cuyo principal mecanismo de acción parece ser estimulación de α central₂-receptores adrenérgicos. Al estimular Estos receptores, la guanfacina reduce los impulsos nerviosos simpáticos de la vasomotor centro al corazón y vasos sanguíneos. Esto da como resultado una disminución en resistencia vascular periférica y una reducción en la frecuencia cardíaca.

La relación dosis-respuesta para la presión arterial y efectos adversos de la guanfacina administrados una vez al día como lo ha sido la monoterapia evaluado en pacientes con hipertensión leve a moderada. En este estudio los pacientes fueron asignados al azar a placebo o a 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg o 5 mg de Tenex. Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Un efecto útil no fue observado en general hasta alcanzar dosis de 2 mg, aunque las respuestas en blanco se observaron pacientes a 1 mg; Se observó una efectividad de 24 horas de dosis de 1 mg a 3 mg documentado usando monitoreo ambulatorio las 24 horas. Mientras que la dosis de 5 mg agregó un incremento de efectividad, causó un aumento inaceptable en los adversos reacciones.

Cambios medios (mm Hg) de la línea de base en sistólica sentada y presión arterial diastólica para pacientes que completan de 4 a 8 semanas de tratamiento con monoterapia con guanfacina

Cambio medio S / D * Sentado	n = (rango)	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	5 mg
Pacientes blancos	11-30	-1 / -5	-6 / -8	-8 / -9	-12 / -11	-15 / -12	-18 / -16
Pacientes negros	8-28	-3 / -5	0 / -2	-3 / -5	-7 / -7	-8 / -9	-19 / -15
* S / D = presión arterial sistólica / diastólica

Ensayos clínicos controlados en pacientes con leves a hipertensión moderada que estaban recibiendo un diurético tipo tiazida han definido La relación dosis-respuesta para la respuesta de la presión arterial y adversa reacciones de guanfacina administradas antes de acostarse y han demostrado que la presión arterial La respuesta a la guanfacina puede persistir durante 24 horas después de una dosis única. En el Estudio de dosis-respuesta controlado con placebo de 12 semanas, los pacientes fueron asignados al azar placebo o a dosis de 0.5, 1, 2 y 3 mg de guanfacina, además de 25 mg clortalidona, cada una dada antes de acostarse. Los cambios medios observados desde el inicio, tabulado a continuación, indique la similitud de respuesta para placebo y los 0.5 mg dosis. Las dosis de 1, 2 y 3 mg resultaron en una disminución de la presión arterial en el posición sentada sin diferencias reales entre las tres dosis. En el posición de pie, hubo un aumento en la respuesta con la dosis.

Disminuciones medias (mm Hg) en sangre sentada y estacionada Presión para pacientes tratados con guanfacina en combinación con Clortalidona

Cambio medio	Placebo	0.5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
n =	63	63	64	58	59
SD * Asentado	-5 / -7	-5 / -6	-14 / -13	-12 / -13	-16 / -13
SD de pie	-3 / -5	-5 / -4	-11 / -9	-9 / -10	-15 / -12
* S / D = presión arterial sistólica / diastólica

Mientras que la mayor parte de la efectividad de la guanfacina en combinación (y como monoterapia en pacientes blancos) estuvo presente en 1 mg, adverso Las reacciones a esta dosis no fueron claramente distinguibles de las asociadas con placebo. Las reacciones adversas estuvieron claramente presentes en 2 y 3 mg (ver ADVERSO REACCIONES).

En un segundo estudio de 12 semanas controlado con placebo de 1, 2 o 3 mg de Tenex (clorhidrato de guanfacina) administrado con 25 mg de clortalidona una vez al día, una disminución significativa en la presión arterial fue mantenido durante 24 horas completas después de la dosificación. Si bien no hubo significativo diferencia entre las lecturas de presión arterial de 12 y 24 horas, la caída la presión arterial a las 24 horas fue numéricamente más pequeña, lo que sugiere un posible escape de presión arterial en algunos pacientes y la necesidad de individualización de terapia.

En un ensayo aleatorizado doble ciego, ya sea guanfacina o se administró clonidina a las dosis recomendadas con 25 mg de clortalidona durante 24 semanas y luego interrumpido abruptamente. Los resultados mostraron grados iguales de presión arterial reducción con las dos drogas y no hubo tendencia a las presiones sanguíneas aumento a pesar del mantenimiento de la misma dosis diaria de los dos medicamentos. Señales y Los síntomas de los fenómenos de rebote fueron poco frecuentes tras la interrupción de cualquiera de los dos droga. La retirada abrupta de clonidina produjo un rápido retorno de la diastólica y especialmente presión arterial sistólica a niveles de pretratamiento aproximadamente, con valores ocasionales significativamente mayores que el valor inicial, mientras que guanfacina la retirada produjo un aumento más gradual a los niveles de pretratamiento, pero también con valores ocasionales significativamente mayores que el valor inicial.

Farmacodinámica

Los estudios hemodinámicos en el hombre mostraron que la disminución en presión arterial observada después de una dosis única o tratamiento oral a largo plazo con La guanfacina estuvo acompañada por una disminución significativa en la resistencia periférica y una ligera reducción en la frecuencia cardíaca (5 latidos / min). Salida cardíaca debajo las condiciones de descanso o ejercicio no fueron alteradas por la guanfacina.

Tenex (clorhidrato de guanfacina) bajó el plasma elevado actividad renina y niveles plasmáticos de catecolamina en pacientes hipertensos, pero Esto no se correlaciona con las respuestas individuales de presión arterial.

La secreción de la hormona del crecimiento se estimuló con un solo oral dosis de 2 y 4 mg de guanfacina. El uso a largo plazo de Tenex no tuvo ningún efecto niveles de hormona del crecimiento.

La guanfacina no tuvo efecto sobre la aldosterona plasmática. Un ligero pero se produjo una disminución insignificante en el volumen plasmático después de un mes de terapia con guanfacina. No hubo cambios en el peso corporal medio o los electrolitos.

Farmacocinética

Relativo a una dosis intravenosa de 3 mg, el absoluto La biodisponibilidad oral de guanfacina es de aproximadamente el 80%. Concentraciones plasmáticas máximas ocurrir de 1 a 4 horas con un promedio de 2.6 horas después de dosis orales únicas o en estado estacionario.

El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumenta linealmente con la dosis.

En individuos con función renal normal, el promedio la vida media de eliminación es de aproximadamente 17 h (rango 10-30 h). Más joven los pacientes tienden a tener vidas medias de eliminación más cortas (13 - 14 h) mientras son mayores los pacientes tienden a tener vidas medias en el extremo superior del rango. Estado estacionario los niveles sanguíneos se alcanzaron dentro de los 4 días en la mayoría de los sujetos.

En individuos con función renal normal, guanfacina y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. Aproximadamente 50% (40 - 75%) de la dosis se elimina en la orina como fármaco inalterado; el resto es eliminado principalmente como conjugados de metabolitos producidos por el metabolismo oxidativo del anillo aromático.

La relación de aclaramiento de guanfacina a creatinina es mayor que 1.0, lo que sugeriría que se produce la secreción tubular de la droga.

El fármaco se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas independiente de la concentración de drogas.

El volumen de distribución de todo el cuerpo es alto (una media de 6.3 L / kg), lo que sugiere una alta distribución de fármacos a los tejidos.

El aclaramiento de guanfacina en pacientes con variación los grados de insuficiencia renal se reducen, pero los niveles plasmáticos de fármaco son únicos ligeramente aumentado en comparación con pacientes con función renal normal. Cuando prescripción para pacientes con insuficiencia renal, el extremo inferior del rango de dosificación debe ser usado. Los pacientes en diálisis también pueden recibir dosis habituales de clorhidrato de guanfacina ya que el fármaco está mal dializado.