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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Toxicidad fetal
El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Riprazo lo antes posible.
Deterioro renal / hipercalemia / hipotensión cuando se administra riprazo en combinación con ARB o ACEI
Riprazo está contraindicado en pacientes con diabetes que reciben ARB o ACEI debido al mayor riesgo de insuficiencia renal, hipercalemia e hipotensión. En general, evite el uso combinado de aliskiren con inhibidores de la ECA o ARB, particularmente en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 60 ml / min.
Reacciones anafilácticas y angioedema de cabeza y cuello
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe en pacientes tratados con Riprazo y ha requerido hospitalización e intubación. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento y ha ocurrido en pacientes con y sin antecedentes de angioedema con IECA o antagonistas de los receptores de angiotensina. Se han informado reacciones anafilácticas desde la experiencia posterior a la comercialización con frecuencia desconocida. Si el angioedema involucra la garganta, la lengua, la glotis o la laringe, o si el paciente tiene antecedentes de cirugía respiratoria superior, la obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y ser fatal. Los pacientes que experimentan estos efectos, incluso sin dificultad respiratoria, requieren observación prolongada y medidas de monitoreo apropiadas ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente para prevenir la afectación respiratoria. Administración inmediata de solución de epinefrina subcutánea 1: 1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y medidas para garantizar que pueda ser necesaria una vía aérea de patente.
Suspenda Riprazo inmediatamente en pacientes que desarrollan reacciones anafilácticas o angioedema, y no se vuelven a administrar.
Hipotensión
La hipotensión sintomática puede ocurrir después del inicio del tratamiento con Riprazo en pacientes con disminución marcada del volumen, pacientes con agotamiento de la sal o con el uso combinado de aliskiren y otros agentes que actúan sobre el sistema reninangiotensina-aldosterona (RAAS). El volumen o el agotamiento de la sal deben corregirse antes de la administración de Riprazo, o el tratamiento debe comenzar bajo estrecha supervisión médica.
Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para un tratamiento adicional, que generalmente puede continuarse sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado.
Función renal deteriorada
Monitoree la función renal periódicamente en pacientes tratados con Riprazo. Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que afectan el RAAS. Pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del RAAS (p. Ej., pacientes con estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardíaca grave, infarto de miocardio o agotamiento de volumen) o pacientes que reciben ARB, ACEI o fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa2 (inhibidores de la COX-2), la terapia puede estar en riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda en Riprazo. Considere la retención o la interrupción de la terapia en pacientes que desarrollan una disminución clínicamente significativa de la función renal.
Hipercalemia
Monitoree el potasio sérico periódicamente en pacientes que reciben Riprazo. Los medicamentos que afectan el RAAS pueden causar hipercalemia. Los factores de riesgo para el desarrollo de hipercalemia incluyen insuficiencia renal, diabetes, uso combinado con ARB o ACEI, AINE o suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio.
Ciclosporina o itraconazol
Cuando se administró aliskiren con ciclosporina o itraconazol, las concentraciones sanguíneas de aliskiren aumentaron significativamente. Evite el uso concomitante de aliskiren con ciclosporina o itraconazol.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE e Instrucciones de uso).
Información para pacientes
Embarazo
Asesorar a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Riprazo durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Aconseje a los pacientes que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.
Lactancia
Informe a las mujeres lactantes que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Riprazo.
Reacciones anafilácticas y angioedema
Aconseje a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo o síntoma que sugiera una reacción alérgica grave (dificultad para respirar o tragar, opresión en el pecho, urticaria, erupción general, hinchazón, picazón, mareo, vómitos, o dolor abdominal) o angioedema (hinchazón de la cara, extremidades, ojos, labios, lengua, dificultad para tragar o respirar) y no tomar más medicamentos hasta que hayan consultado con los médicos que prescriben.
El angioedema, incluido el edema laríngeo, puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Riprazo.
Hipotensión sintomática
Informe a los pacientes que puede ocurrir mareo, especialmente durante los primeros días de la terapia con Riprazo, y que debe informarse al médico que prescribe. Informe a los pacientes que si se produce el síncope, Riprazo debe suspenderse hasta que se consulte al médico.
Precaución a los pacientes de que la ingesta inadecuada de líquidos, la transpiración excesiva, la diarrea o los vómitos pueden provocar una caída excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de aturdimiento y posible síncope.
Suplementos de potasio
Aconseje a los pacientes que reciben Riprazo que no usen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar al médico que prescribe.
Relación con las comidas
Aconseje a los pacientes que establezcan un patrón de rutina para tomar Riprazo con respecto a las comidas. Las comidas altas en grasa disminuyen sustancialmente la absorción.
Administración de pellets orales
Informe al paciente o cuidador que no trague las cápsulas que contienen gránulos orales de Riprazo. Revise las instrucciones de administración de Pellets orales con el paciente o cuidador.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
El potencial carcinogénico se evaluó en un estudio de ratas de 2 años y un estudio de ratones transgénico (rasH2) de 6 meses con hemifumarato de aliskiren a dosis orales de hasta 1500 mg de aliskiren / kg / día. Aunque no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de tumores asociados con la exposición al aliskiren, hiperplasia epitelial de la mucosa (con o sin erosión / ulceración) se observó en el tracto gastrointestinal inferior a dosis mayores o iguales a 750 mg / kg / día en ambas especies, con un adenoma de colon identificado en 1 rata y un adenocarcinoma cecal identificado en otro, tumores raros en la cepa de rata estudiada. Sobre una base de exposición sistémica (AUC0-24hr), 1500 mg / kg / día en la rata es aproximadamente 4 veces y en el ratón aproximadamente 1.5 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) (300 mg de aliskiren / día). La hiperplasia de la mucosa en el ciego o el colon de ratas también se observó a dosis de 250 mg / kg / día (la dosis más baja probada), así como a dosis más altas en estudios de 4 y 13 semanas.
El hemifumarato de Aliskiren carecía de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa de Ames S. typhimurium y E. coli, la in vitro Ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hámster chino, el in vitro Prueba de mutación del gen de células V79 del hámster chino y el in vivo ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón.
La fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada a dosis de hasta 250 mg de aliskiren / kg / día (8 veces el MRHD de 300 mg de Riprazo / 60 kg en mg / m².)
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
Riprazo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y muerte fetal y neonatal. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. Cuando se detecta el embarazo, suspenda Riprazo lo antes posible.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de malformaciones mayores y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 1520%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Riesgo materno y / o embrión / fetal asociado a enfermedades
La hipertensión en el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. Ej., necesidad de cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de restricción del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina. Las mujeres embarazadas con hipertensión deben ser monitoreadas cuidadosamente y manejadas en consecuencia.
Reacciones adversas fetales / neonatales
El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina en el segundo y tercer trimestre del embarazo puede dar lugar a lo siguiente: función renal fetal reducida que conduce a anuria e insuficiencia renal, oligohidramnios, hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas, incluida la hipoplasia del cráneo, hipotensión y muerte. En el caso inusual de que no exista una alternativa apropiada a la terapia con medicamentos que afecten el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informe a la madre del riesgo potencial para el feto.
En pacientes que toman Riprazo durante el embarazo, realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de gestación. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben tener en cuenta que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición en el útero a Riprazo para hipotensión, oliguria e hipercalemia. Si se produce oliguria o hipotensión en recién nacidos con antecedentes de exposición en el útero a Riprazo, sostenga la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como medio para revertir la hipotensión y sustituir la función renal desordenada.
Datos
Datos animales
En estudios de toxicidad del desarrollo, las ratas y conejos preñadas recibieron hemifumarato de aliskiren oral durante la organogénesis a dosis de hasta 20 y 7 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD) en función del área de superficie corporal (mg / m²), respectivamente, en ratas y conejos. (Las dosis reales en animales fueron de hasta 600 mg / kg / día en ratas y hasta 100 mg / kg / día en conejos.) No se observó teratogenicidad; sin embargo, el peso al nacer fetal disminuyó en conejos a dosis 3.2 veces el MRHD en función del área de superficie corporal (mg / m²). Aliskiren estuvo presente en placentas, líquido amniótico y fetos de conejas preñadas.
Lactancia
No hay información sobre la presencia de aliskiren en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, que incluyen hipotensión, hipercalemia e insuficiencia renal en lactantes, informe a una mujer lactante que no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Riprazo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años.
Los efectos antihipertensivos de Riprazo se han evaluado en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad. La farmacocinética de Riprazo se ha evaluado en pacientes pediátricos de 6 a 17 años de edad. En este grupo de edad, se espera que el perfil de eventos adversos sea similar al de los adultos.
Los estudios preclínicos indican un potencial de aumento sustancial en la exposición al aliskiren en pacientes pediátricos. Debido a los hallazgos en estos estudios, Riprazo está contraindicado en niños menores de 2 años y no debe usarse en niños de 2 a menos de 6 años.
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos con una tasa de filtración glomerular <30 ml / min / 1.73 m².
Neonatos con una historia de exposición en el útero a Riprazo
Si se produce oliguria o hipotensión, atención directa hacia el soporte de la presión arterial y la perfusión renal. Se pueden requerir transfusiones o diálisis de intercambio como un medio para revertir la hipotensión y / o sustituir la función renal desordenada.
Uso geriátrico
Del número total de pacientes que recibieron aliskiren en estudios clínicos, 1,275 (19%) tenían 65 años o más y 231 (3.4%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Deterioro renal
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Riprazo en pacientes con insuficiencia renal grave [aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml / min] ya que estos pacientes fueron excluidos en ensayos clínicos.
Experiencia en ensayos clínicos
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Toxicidad fetal
- Reacciones anafilácticas y angioedema de cabeza y cuello
- Hipotensión
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Hipertensión adulta
Los datos descritos a continuación reflejan la evaluación de la seguridad de Riprazo en más de 6,460 pacientes, incluidos más de 1,740 tratados durante más de 6 meses y más de 1,250 pacientes durante más de 1 año. En ensayos clínicos controlados con placebo, se produjo la interrupción de la terapia debido a un evento adverso clínico, incluida la hipertensión no controlada, en el 2.2% de los pacientes tratados con Riprazo versus el 3.5% de los pacientes que recibieron placebo. Estos datos no incluyen información del estudio ALTITUDE que evaluó el uso de aliskiren en combinación con ARB o ACEI.
Angioedema
Se informaron dos casos de angioedema con síntomas respiratorios con el uso de Riprazo en los estudios clínicos. Otros dos casos de edema periorbital sin síntomas respiratorios se informaron como posible angioedema y dieron lugar a la interrupción. La tasa de estos casos de angioedema en los estudios completados fue del 0,06%.
Además, se informaron otros 26 casos de edema relacionados con la cara, las manos o todo el cuerpo con el uso de Riprazo, incluidos 4 que conducen a la interrupción.
Sin embargo, en los estudios controlados con placebo, la incidencia de edema en la cara, las manos o todo el cuerpo fue del 0,4% con Riprazo en comparación con el 0,5% con placebo. En un estudio de control activo a largo plazo con brazos de riprazo e hidroclorotiazida (HCTZ), la incidencia de edema en la cara, la mano o todo el cuerpo fue del 0,4% en ambos brazos de tratamiento.
Gastrointestinal
Riprazo produce reacciones adversas gastrointestinales (IG) relacionadas con la dosis. La diarrea fue reportada por el 2.3% de los pacientes a 300 mg, en comparación con el 1.2% en pacientes con placebo. En mujeres y ancianos (65 años y mayores) Los aumentos en las tasas de diarrea fueron evidentes a partir de una dosis de 150 mg diarios, con tasas para estos subgrupos de 150 mg comparables a las observadas a 300 mg para hombres o pacientes más jóvenes (todas las tasas son de 2.0% a 2.3%). Otros síntomas gastrointestinales incluyeron dolor abdominal, dispepsia y reflujo gastroesofágico, aunque se distinguieron las tasas aumentadas de dolor abdominal y dispepsia del placebo solo a 600 mg al día. La diarrea y otros síntomas gastrointestinales fueron típicamente leves y rara vez condujeron a la interrupción.
Tos
Riprazo se asoció con un ligero aumento en la tos en los estudios controlados con placebo (1.1% para cualquier uso de Riprazo versus 0.6% para placebo). En ensayos controlados activos con brazos inhibidores de la ECA (ramipril, lisinopril), las tasas de tos para los brazos de Riprazo fueron aproximadamente de un tercio a la mitad de las tasas en los brazos inhibidores de la ECA.
Convulsiones
Se informaron episodios únicos de convulsiones tónico-clónicas con pérdida de conciencia en 2 pacientes tratados con Riprazo en los ensayos clínicos. Uno de estos pacientes tenía causas predisponentes para las convulsiones y tenía un electroencefalograma negativo (EEG) y imágenes cerebrales después de las convulsiones (para el otro paciente no se informaron resultados de EEG e imágenes). Riprazo fue descontinuado y no hubo rechallenge.
Otros efectos adversos con el aumento de las tasas de Riprazo en comparación con placebo incluyeron erupción cutánea (1% versus 0.3%), ácido úrico elevado (0.4% versus 0.1%), gota (0.2% versus 0.1%) y cálculos renales (0.2% versus 0%).
El efecto de Aliskiren sobre los intervalos de ECG se estudió en un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo y controlado activo (moxifloxacina), estudio de dosificación repetida de 7 días con monitoreo Holter y 12 ECG de plomo durante todo el intervalo de interdosificación. No se observó ningún efecto de aliskiren en el intervalo QT.
Hipertensión pediátrica
Aliskiren ha sido evaluado por su seguridad en 267 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 años de edad; incluidos 208 pacientes tratados durante 52 semanas. Estos estudios no revelaron ninguna reacción adversa no anticipada. Se espera que las reacciones adversas en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores sean similares a las observadas en adultos.
Hallazgos de laboratorio clínico
En ensayos clínicos controlados, Los cambios clínicamente relevantes en los parámetros estándar del laboratorio rara vez se asociaron con la administración de Riprazo en pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARB o ACEI. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos, Riprazo no tuvo efectos clínicamente importantes sobre el colesterol total, HDL, triglicéridos en ayunas, o glucosa en ayunas.
Nitrógeno de urea en sangre, creatinina
En pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARB o ACEI, se observaron aumentos menores en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) o creatinina sérica en menos del 7% de los pacientes tratados con Riprazo solo versus 6% con placebo.
Hemoglobina y Hematocrito
Se observaron pequeñas disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito (disminuciones medias de aproximadamente 0.08 g / dL y 0.16 por ciento en volumen, respectivamente, para toda la monoterapia con aliskiren). Las disminuciones estuvieron relacionadas con la dosis y fueron 0.24 g / dL y 0.79 por ciento en volumen para 600 mg diarios. Este efecto también se observa con otros agentes que actúan sobre el sistema de angiotensina de renina, como los inhibidores de angiotensina y los ARB, y puede estar mediado por la reducción de la angiotensina II que estimula la producción de eritropoyetina a través del receptor AT1. Estas disminuciones condujeron a ligeros aumentos en las tasas de anemia con aliskiren en comparación con placebo (0.1% para cualquier uso de aliskiren, 0.3% para aliskiren 600 mg diarios, versus 0% para placebo). Ningún paciente interrumpió la terapia debido a la anemia.
Suero Potasio
En pacientes con hipertensión no tratados concomitantemente con un ARB o ACEI, los aumentos en el potasio sérico superiores a 5,5 mEq / L fueron poco frecuentes (0,9% en comparación con 0,6% con placebo).
Ácido úrico sérico
La monoterapia con Aliskiren produjo pequeños aumentos medios en los niveles séricos de ácido úrico (aproximadamente 6 micromol / L), mientras que HCTZ produjo mayores aumentos (aproximadamente 30 micromol / L). La combinación de aliskiren con HCTZ parece ser aditiva (aproximadamente 40 micromol / L de aumento). Los aumentos en el ácido úrico parecen conducir a ligeros aumentos en los EA relacionados con el ácido úrico: ácido úrico elevado (0.4% versus 0.1%), gota (0.2% versus. 0.1%) y cálculos renales (0.2% versus 0%).
Creatina Kinase
Se registraron aumentos en la creatina quinasa superiores al 300% en aproximadamente el 1% de los pacientes con monoterapia con aliskiren versus el 0,5% de los pacientes con placebo. Cinco casos de aumento de creatina quinasa, 3 que conducen a la interrupción y 1 diagnosticado como rabdomiólisis subclínica, y otro como miositis, se informaron como eventos adversos con el uso de aliskiren en los ensayos clínicos. No se asociaron casos con disfunción renal.
Experiencia de postmarketing
Se han informado las siguientes reacciones adversas en la experiencia de postcomercialización de aliskiren. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Hipersensibilidad: reacciones anafilácticas y angioedema que requieren manejo de vías respiratorias y hospitalización
Urticaria
Edema periférico
La enzima hepática aumenta con los síntomas clínicos de la disfunción hepática
Reacciones adversas cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica
Prurito
Eritema
Hipotremia
Náuseas, vómitos
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