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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Reditux está indicado en adultos para las siguientes indicaciones:
Linfoma no Hodgkin (NHL)
Reditux está indicado para el tratamiento de pacientes no tratados previamente con linfoma folicular en estadio III-IV en combinación con quimioterapia.
La terapia de mantenimiento con Reditux está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular que responden a la terapia de inducción.
La monoterapia con Reditux está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV que son quimiorresistentes o que están en su segunda recaída o posterior después de la quimioterapia.
Reditux está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B difusas positivas para CD20 en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).
Leucemia linfoblástica crónica (CLL)
Reditux en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con CLL recurrente / refractaria previamente no tratada. Hay datos limitados sobre la eficacia y seguridad de los pacientes tratados previamente con anticuerpos monoclonales, incluidos Reditux o pacientes que fueron refractarios a Reditux anterior más quimioterapia.
Artritis reumatoide
Reditux en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de adultos Pacientes con artritis reumatoide activa grave que han tenido una reacción inadecuada o intolerancia a otros medicamentos antiinflamatorios modificadores de la enfermedad (DMARD), incluido uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) terapias.
Se ha demostrado que Reditux reduce la tasa de progresión del daño articular medida por rayos X y mejora la función física cuando se administra en combinación con metotrexato.
Granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica
Reditux está indicado en combinación con glucocorticoides para inducir la remisión en adultos Pacientes con granulomatosis severa y activa con poliangiitis (Wegener) (GPA) y poliangiitis microscópica (MPA).
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse (o especificarse) claramente en el registro del paciente.
Auxiliares : Este medicamento contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio por vial de 10 ml. A considerar por pacientes con una dieta controlada de sodio.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Todos los pacientes tratados con reditux para la artritis reumatoide, granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica deben recibir la tarjeta de advertencia del paciente con cada infusión. La tarjeta de advertencia contiene información importante sobre la seguridad del paciente con respecto a un riesgo potencialmente mayor de infección, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Se han informado casos muy raros de LMP mortal después de usar Reditux. Los pacientes deben ser monitoreados periódicamente para detectar síntomas o signos neurológicos nuevos o que empeoran que pueden indicar LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender la administración de PML hasta que se excluya la LMP. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y si estos síntomas pueden indicar LMP. La consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.
En caso de duda, se debe considerar una evaluación adicional, incluida la resonancia magnética, preferiblemente con medios de contraste, líquido cefalorraquídeo (licor cefrospinal) sobre el ADN viral de JC y exámenes neurológicos repetidos.
El médico debe prestar especial atención a los síntomas que indican PML que el paciente puede no haber notado (p. Ej. síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o cuidador de su tratamiento, ya que pueden notar síntomas que el paciente no conoce.
Si un paciente desarrolla PML, la dosis de Reditux debe suspenderse permanentemente.
Se observó estabilización o un resultado mejorado después de la reconstitución del sistema inmunitario en pacientes inmunocomprometidos con LMP. Se desconoce si la detección temprana de LMP y la suspensión de la terapia con Reditux pueden conducir a una estabilización similar o un resultado mejorado.
Linfoma no Hodgkin y leucemia linfoblástica crónica
Reacciones relacionadas con la perfusión
Reditux está asociado con reacciones relacionadas con la perfusión que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y / u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas no puede distinguirse clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad aguda.
A continuación se describen estas series de reacciones, que incluyen el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de lisis tumoral y las reacciones anafilácticas e hipersensibilidad. No están específicamente relacionados con la ruta de administración de Reditux y se pueden observar en ambas formulaciones.
Se han notificado reacciones fatales graves relacionadas con la perfusión durante el uso intravenoso de Reditux después de su comercialización, comenzando dentro de los 30 minutos a 2 horas después del inicio de la primera infusión intravenosa de reditux. Se caracterizaron por eventos pulmonares y en algunos casos incluyeron fiebre, escalofríos, fatiga, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas, así como lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis tumoral.
El síndrome de liberación severa de citocinas se caracteriza por disnea severa, a menudo acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, severos, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede ir acompañada de eventos como infiltración intersticial pulmonar o edema que son visibles en una radiografía de tórax. El síndrome a menudo se manifiesta dentro de una o dos horas después del inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o los pacientes con infiltración de tumor pulmonar pueden tener un mayor riesgo de mal resultado y deben ser tratados con mayor precaución. Los pacientes que desarrollan el síndrome de liberación de citocinas grave deben suspender inmediatamente su infusión y recibir un tratamiento sintomático agresivo. Debido a que la mejora inicial en los síntomas clínicos puede empeorar, estos pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se resuelvan o excluyan. El tratamiento adicional de los pacientes después de la disolución completa de los signos y síntomas rara vez condujo al síndrome de liberación de citoquinas grave repetido.
Pacientes con una alta carga tumoral o con un alto número (> 25 x 109/ L) las células malignas circulantes, como los pacientes con CLL que tienen un mayor riesgo de síndrome de liberación de citocinas particularmente grave, deben tratarse con extrema precaución. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca durante la primera infusión. Se debe considerar el uso de una velocidad de infusión reducida para la primera infusión en estos pacientes o una dosis dividida durante dos días durante el primer ciclo y todos los ciclos posteriores si el recuento de linfocitos sigue siendo> 25 x 109/ L .
<Estos síntomas generalmente son reversibles con interrupción La infusión de reditux y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, si es necesario. Tenga en cuenta el síndrome de liberación de citoquinas anterior para reacciones graves.Se han informado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad después de la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, las reacciones de hipersensibilidad reales generalmente ocurren a los pocos minutos del inicio de la infusión. Medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, p. La adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Reditux. Las manifestaciones clínicas de la anafilaxia pueden ocurrir de manera similar a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citocinas (descrito anteriormente)). Las reacciones debidas a hipersensibilidad se han informado con menos frecuencia que las debidas a la liberación de citocinas.
Otras reacciones informadas en algunos casos incluyeron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.
Debido a que la hipotensión puede ocurrir durante la administración de Reditux, se debe considerar la reticencia a los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de reditux.
Enfermedad del corazón
Angina de pecho, arritmias cardíacas como aleteo y parpadeo auricular, insuficiencia cardíaca y / o infarto de miocardio ocurrieron en pacientes tratados con Reditux. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y / o quimioterapia cardiotóxica deben ser monitoreados de cerca.
Toxicidades hematológicas
Aunque el reditux no es mielosupresor en monoterapia, se debe tener precaución al tratar pacientes con neutrófilos <1.5 x 109/ L y / o recuentos de plaquetas <75 x 109/ L porque la experiencia clínica para este grupo de pacientes es limitada
Se deben realizar recuentos sanguíneos completos regulares, incluidos los recuentos de neutrófilos y plaquetas, durante la terapia con reditux.
Infecciones
Pueden ocurrir infecciones graves, incluidas muertes, durante la terapia con Reditux. Reditux no debe administrarse a pacientes con una infección activa y grave.
Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Reditux en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o en enfermedades subyacentes que pueden predisponer a los pacientes a una infección grave.
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes que reciben Reditux, incluida la hepatitis fulminante fatal. La mayoría de estos sujetos también estuvieron expuestos a quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio en pacientes con CLL recidivante / refractario sugiere que el tratamiento con Reditux también puede empeorar el resultado de las infecciones primarias por hepatitis B. El examen del virus de la hepatitis B (VHB) debe realizarse en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con Reditux. Esto debe incluir al menos el estado de HBsAg y el estado de HBcAb. De acuerdo con las pautas locales, estos pueden complementarse con otros marcadores adecuados. Los pacientes con enfermedad activa de hepatitis B no deben ser tratados con Reditux. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento y ser monitoreados y administrados de acuerdo con los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso posterior a la comercialización de Reditux en NHL y CLL. La mayoría de los pacientes habían recibido Reditux en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.
Inmunizaciones
La seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos después de la terapia con Reditux no se ha estudiado en pacientes con NHL y CLL y no se recomienda la vacunación con vacunas con virus vivos. Los pacientes tratados con Reditux no pueden ser vacunados vivos. Sin embargo, en el caso de las vacunas no vivas, las tasas de respuesta pueden reducirse. En un estudio no aleatorio, los pacientes con NHL de bajo grado que recibieron monoterapia con reditux en comparación con los controles sanos no tratados tuvieron una tasa de respuesta más baja a la vacuna contra el antígeno tetánico (16% vs. 81%) y neo-antígeno de hemocianina de lapa del ojo de la cerradura (KLH) (4% vs. 76% si está clasificado para> 2 veces el aumento en el título de anticuerpos). Se pueden suponer resultados similares para los pacientes con CLL, teniendo en cuenta las similitudes entre las dos enfermedades, que no se examinaron en estudios clínicos.
Los títulos medios de anticuerpos preterapéuticos contra un grupo de antígenos (Streptococcus pneumoniae, influenza A, paperas, rubéola, varicela) se han retenido durante al menos 6 meses después del tratamiento con Reditux.
Reacciones cutáneas
Se han informado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal. En el caso de tal evento con una sospecha de conexión con Reditux, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.
Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica
Metotrexato (MTX) poblaciones ingenuas con artritis reumatoide
No se recomienda el uso de Reditux en pacientes sin MTX porque no se ha establecido un equilibrio favorable entre el uso y el riesgo.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Reditux está asociado con reacciones relacionadas con la perfusión (IRR) que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y / u otros mediadores químicos. La premedicación que consiste en un analgésico / antipirético y un medicamento antihistamínico siempre debe administrarse antes de cada infusión de Reditux. En la artritis reumatoide, la premedicación con glucocorticoides también debe administrarse antes de cada infusión de Reditux para reducir la frecuencia y la gravedad de las TIR.
Se han notificado TIR fatales graves en pacientes con artritis reumatoide después de la comercialización. En la artritis reumatoide, la mayoría de los eventos relacionados con la perfusión informados en ensayos clínicos fueron leves a moderados. Los síntomas más comunes fueron reacciones alérgicas como dolor de cabeza, picazón, irritación, enrojecimiento, erupción cutánea, urticaria, presión arterial alta y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción a la perfusión fue mayor después de la primera infusión que después de la segunda infusión de un ciclo de tratamiento. La incidencia de TIR disminuyó con los cursos posteriores. Las reacciones informadas fueron generalmente reversibles con una disminución en la velocidad o interrupción de la infusión de reditux y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides si es necesario. Monitoree de cerca a los pacientes con enfermedad cardíaca existente y a los pacientes con efectos secundarios cardiopulmonares previos. Dependiendo de la gravedad de la TIR y las intervenciones necesarias, Reditux se cancela temporal o permanentemente. En la mayoría de los casos, la infusión se puede reanudar con una reducción del 50% en la velocidad (p. Ej. de 100 mg / ha 50 mg / h) si los síntomas se han resuelto por completo.
Medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, p. la adrenalina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben poder usarse inmediatamente en caso de una reacción alérgica mientras se administra Reditux.
No hay datos sobre la seguridad de Reditux en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (NYHA clase III) o enfermedades cardiovasculares graves e incontroladas. Se ha observado que los pacientes tratados con Reditux experimentan una enfermedad cardíaca isquémica preexistente que se ha vuelto sintomática, como la angina de pecho, así como la fibrilación auricular y el aleteo. Por lo tanto, en pacientes con antecedentes cardíacos conocidos y en pacientes con efectos secundarios cardiopulmonares previos, se debe considerar el riesgo de complicaciones cardiovasculares debido a reacciones a la perfusión antes del tratamiento con Reditux y se debe controlar de cerca a los pacientes durante la administración. Debido a que la hipotensión puede ocurrir durante la infusión de reditux, se debe tener precaución con los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de reditux.
Las TIR para pacientes con granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica fueron similares a las de los pacientes con artritis reumatoide en estudios clínicos .
Enfermedad del corazón
Angina de pecho, arritmias cardíacas como aleteo y parpadeo auricular, insuficiencia cardíaca y / o infarto de miocardio ocurrieron en pacientes tratados con Reditux. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser monitoreados de cerca (ver las reacciones relacionadas con la perfusión arriba).
Infecciones
Basado en el mecanismo de acción de Reditux y sabiendo que las células B juegan un papel importante en el mantenimiento de una respuesta inmune normal, los pacientes después de la terapia con Reditux tienen un mayor riesgo de infección. Pueden ocurrir infecciones graves, incluidas muertes, durante la terapia con Reditux. Reditux no debe administrarse a pacientes con una infección activa y grave o paciente gravemente inmunocomprometido (p. Ej. donde los niveles de CD4 o CD8 son muy bajos). Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Reditux en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que pueden predisponer aún más a los pacientes a una infección grave, p. hipogammaglobulinemia. Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulina antes de comenzar el tratamiento con Reditux.
Los pacientes que informan signos y síntomas de infección después de la terapia con Reditux deben ser examinados inmediatamente y tratados adecuadamente. Antes del tratamiento posterior con Reditux, se debe verificar que los pacientes tengan un riesgo potencial de infección.
Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva fatal (LMP) después de usar Reditux para tratar la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la vasculitis.
Infecciones por hepatitis B
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, incluidos los fatales, en pacientes con artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangiitis microscópica que recibieron Reditux.
El examen del virus de la hepatitis B (VHB) debe realizarse en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con Reditux. Esto debe incluir al menos el estado de HBsAg y el estado de HBcAb. De acuerdo con las pautas locales, estos pueden complementarse con otros marcadores adecuados. Los pacientes con enfermedad activa de hepatitis B no deben ser tratados con Reditux. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento y ser monitoreados y administrados de acuerdo con los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
Neutropenia tardía
Mida los neutrófilos en sangre antes de cada curso de reditux y regularmente hasta 6 meses después del final del tratamiento y si hay signos o síntomas de infección.
Reacciones cutáneas
Se han informado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal. En el caso de tal evento con una sospecha de conexión con Reditux, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.
Inmunisation
Los médicos deben verificar el estado de vacunación del paciente y seguir las pautas de vacunación actuales antes de la terapia con Reditux. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Reditux.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos después de la terapia con Reditux. Por lo tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas con virus vivos si está agotado en Reditux o en la célula B periférica.
Los pacientes tratados con Reditux no pueden ser vacunados vivos. Sin embargo, las tasas de respuesta a las vacunas no vivas pueden reducirse. En un estudio aleatorizado, los pacientes con artritis reumatoide tratados con reditux y metotrexato tuvieron tasas de respuesta comparables al antígeno tetánico (39% vs. 42%), tasas reducidas para la vacuna antineumocócica de polisacáridos (43% vs. 82% a al menos 2 serotipos de anticuerpos neumocócicos) y neoantigeno KLH (47% vs. 93%), a los 6 meses después de Reditux en comparación con los pacientes que solo recibieron metotrexato. Si no se requieren vacunas vivas durante la terapia con Reditux, deben completarse al menos 4 semanas antes de que comience el próximo curso de reditux.
En la experiencia general de la terapia repetida con reditux durante un año en la artritis reumatoide, las proporciones de pacientes con títulos de anticuerpos positivos contra S. pneumoniae, influenza, paperas, rubéola, varicela y tetanustoxoide generalmente se parecían a las proporciones al comienzo del estudio.
Uso simultáneo / secuencial de otros DMARD en la artritis reumatoide
No se recomienda el uso concomitante de reditux y terapias antirreumáticas distintas de las indicadas en la artritis reumatoide y las indicaciones de dosificación.
Hay datos limitados de estudios clínicos para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial de otros DMARD (incluidos los inhibidores del TNF y otros productos biológicos) después de Reditux. Los datos disponibles muestran que la tasa de infecciones clínicamente relevantes no cambia cuando tales terapias se usan en pacientes previamente tratados con Reditux, pero los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de infección si se pueden usar agentes biológicos y / o DMARD después de una terapia con Reditux.
Malignidad
Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidad. Debido a la experiencia limitada con Reditux en pacientes con artritis reumatoide, los datos disponibles no parecen sugerir un mayor riesgo de malignidad. Sin embargo, actualmente no se puede descartar un posible riesgo para el desarrollo de tumores sólidos.
Linfoma no Hodgkin
Basado en un análisis de población farmacocinético en 298 pacientes con NHL que recibieron infusiones únicas o múltiples de Reditux como agente único o en combinación con la terapia CHOP (se aplicaron dosis de Reditux entre 100 y 500 mg / m2), fueron las estimaciones típicas de la población del aclaramiento no específico (CL1), el espacio libre específico (CL2), que probablemente fueron aportados por las células B o la carga tumoral, y el volumen del compartimento central de la distribución (V1). 0.14 L / día, 0.59 L / día y 2.7 L, respectivamente.. La vida media de eliminación terminal estimada del fraude de Reditux es de 22 días (rango, 6.1 a 52 días). Los recuentos de células basales positivas para CD19 y el tamaño de las lesiones tumorales medibles contribuyeron a una cierta variabilidad de CL2 de Reditux en datos de 161 pacientes que recibieron 375 mg / m2 cuando se administró infusión intravenosa para 4 dosis semanales. Los pacientes con recuentos de células positivas CD19 más altos o lesiones tumorales tenían una CL más alta2 Sin embargo, CL siguió siendo un componente importante de la variabilidad interindividual.2 después de la corrección para CD19 existen números de células positivas y tamaño de lesión tumoral. V1 varía según la superficie corporal (BSA) y la terapia CHOP. Esta variabilidad en la V1 (27.1% y 19.0%) a través del área en BSA (1.53 2.32 m2) o. La terapia simultánea con CHOP es relativamente baja. La edad, el sexo y el estado de desempeño de la OMS no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de Reditux. Este análisis sugiere que ajustar el reditux con una de las covariables probadas no reducirá significativamente su variabilidad farmacocinética.
Reditux, administrado como una infusión intravenosa a una dosis de 375 mg / m2 a intervalos semanales para 4 dosis en 203 pacientes con NHL ingenuo a Reditux, dio un promedio de CMax después de la cuarta infusión de 486 µg / ml (rango, 77.5 a 996.6 µg / ml). El rituximab fue detectable en el suero de pacientes 3-6 meses después de que se completara el último tratamiento.
Al administrar Reditux a una dosis de 375 mg / m2 Como infusión intravenosa a intervalos semanales para 8 dosis en 37 pacientes con NHL, la C media aumentóMax con cada infusión sucesiva de un promedio de 243 µg / ml (rango, 16 - 582 µg / ml) después de la primera infusión a 550 µg / ml (rango, 171 - 1177 µg / ml) después de la octava infusión.
El perfil farmacocinético de Reditux cuando se administra como 6 infusiones de 375 mg / m2 en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue similar a Reditux solo.
Leucemia linfoblástica crónica
Reditux se administró como una infusión intravenosa a una dosis del primer ciclo de 375 mg / m2 administrado en pacientes con CLL por 5 dosis en combinación con fludarabina y ciclofosfamida a 500 mg / m2 fue aumentado. El medio CMax (N = 15) Fraude 408 µg / ml (rango, 97 - 764 µg / ml) después de los quintos 500 mg / m2 infusión y el fraude medio de vida media terminal 32 días (rango, 14-62 días).
Artritis reumatoide
Después de dos infusiones intravenosas de Reditux a una dosis de 1000 mg cada dos semanas, la vida media terminal media fue de 20.8 días (Área, 8.58 a 35.9 días) la autorización sistémica media fue de 0.23 L / día (Área, 0.091 a 0.67 L / día) y el volumen estacionario medio de fraude de distribución 4.6 l (Área, 1.7 a 7.51 L). El análisis de la población farmacocinética de los mismos datos mostró valores medios similares para el aclaramiento sistémico y la vida media, 0.26 L / día y 20.4 días, respectivamente.. El análisis de la población farmacocinética mostró que BSA y género fueron las covariables más significativas para explicar la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Después de la adaptación a BSA, los sujetos masculinos tuvieron un mayor volumen de distribución y un aclaramiento más rápido que las mujeres. Las diferencias farmacocinéticas de género no se consideran clínicamente relevantes y no es necesario ajustar la dosis. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
La farmacocinética de rituximab se examinó en cuatro estudios después de dos dosis intravenosas (IV) de 500 mg y 1000 mg en los días 1 y 15. En todos estos estudios, la farmacocinética de rituximab fue proporcional a la dosis en el rango de dosis limitada examinado. Media CMax para rituximab sérico después de la primera infusión varió de 157 a 171 Î1⁄4g / ml para dosis de 2 x 500 mg y varió de 298 a 341 Î1⁄4g / ml para dosis de 2 x 1000 mg. Después de la segunda infusión, la media CMax entre 183 y 198 Î1⁄4g / ml para la dosis de 2 Ã-500 mg y entre 355 y 404 Î1⁄4g / ml para la dosis de 2 Ã-1000 mg. La vida media de eliminación terminal fue de entre 15 y 16 días para el grupo de dosis 2 x 500 mg y de 17 a 21 días para el grupo de dosis 2 X 1000 mg. La media CMax fue de 16 a 19% más después de la segunda infusión que la primera infusión para ambas dosis.
La farmacocinética de rituximab se evaluó después de dos dosis IV de 500 mg y 1000 mg con tratamiento renovado en el segundo ciclo. La media CMax para rituximab sérico después del primer fraude de infusión 170 a 175 Î1⁄4g / ml para dosis de 2 x 500 mg y 317 a 370 Î1⁄4g / ml para dosis de 2 x 1000 mg. CMax después del segundo fraude de infusión 207 Î1⁄4g / ml para la dosis de 2 x 500 mg y varió de 377 a 386 Î1⁄4g / ml para la dosis de 2 x 1000 mg. La vida media de eliminación terminal después de la segunda infusión después del segundo ciclo fue de 19 días para la dosis de 2 x 500 mg y varió entre 21 y 22 días para la dosis de 2 x 1000 mg. Los parámetros de PK para rituximab fueron comparables durante los dos ciclos de tratamiento.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) en la población de respuesta inadecuada anti-TNF de acuerdo con el mismo programa de dosificación (2 x 1000 mg, IV, cada 2 semanas) fueron similares con una concentración sérica máxima promedio de 369 µg / ml y un medio terminal Vida media de 19,2 días.
Granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica
Basado en el análisis de la población farmacocinética de datos en 97 pacientes con granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica, el 375 mg / m2 Recibió reditux una vez por semana por cuatro dosis, fraude en la vida media de eliminación terminal estimada 23 días (rango, 9 a 49 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0.313 L / día (rango 0.116 a 0.726 L / día) o. 4.50 L (rango 2.25 a 7.39 L). Los parámetros PK de rituximab en estos pacientes parecen ser similares a los de los pacientes con artritis reumatoide.
El rituximab ha demostrado ser muy específico para el antígeno CD20 en las células B. Los estudios de toxicidad en monos cynomolgus no han tenido otro efecto que el agotamiento farmacológico esperado de las células B en la sangre periférica y el tejido linfático.
Se han realizado estudios de toxicidad del desarrollo en monos cynomolgus a dosis de hasta 100 mg / kg (tratamiento en los días de gestación 20-50) y no han mostrado evidencia de toxicidad para el feto debido al rituximab. Sin embargo, se observó un agotamiento farmacológico dependiente de la dosis de las células B en los órganos linfáticos de los fetos, que duró postnatalmente y se asoció con una disminución en el nivel de IgG en los recién nacidos afectados. El recuento de células B en estos animales volvió a la normalidad dentro de los 6 meses posteriores al nacimiento y no afectó la respuesta a la inmunización.
No se han realizado pruebas estándar para investigar la mutagenicidad porque tales pruebas no son relevantes para esta molécula. No se han realizado pruebas con animales a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico de rituximab.
No se han realizado estudios específicos para determinar los efectos del rituximab sobre la fertilidad. En general, los estudios de toxicidad en monos cynomolgus no mostraron efectos nocivos sobre los órganos reproductivos en hombres o mujeres.
