Qigris

Dosis recomendada y descripción general de la gestión

Qigris debe administrarse por vía intravenosa a una velocidad de infusión de 24 µg / kg / h (según el peso corporal real) durante un tiempo de infusión total de 96 horas. No se recomienda ajustar la dosis según las mediciones clínicas o de laboratorio. No se recomienda el aumento de la dosis o las dosis en bolo de Qigris.

Si se interrumpe la infusión, Qigris debe reiniciarse a una velocidad de infusión de 24 µg / kg / h.

En el caso de hemorragia clínicamente importante, la infusión debe detenerse de inmediato.

Qigris debe administrarse a través de una línea intravenosa especial o una luz especial de un catéter venoso multilumen. Las ÚNICAS otras soluciones que se pueden administrar en la misma línea son 0.9% de inyección de cloruro de sodio Ige, USP; Inyección de timbre lactato, USP; Inyección de dextrosa, USP; e inyección de dextrosa y cloruro de sodio, USP .

Evite exponer las soluciones de Qigris al calor y / o la luz solar directa. Los estudios realizados a las concentraciones recomendadas indican que la solución intravenosa de qigris es compatible con botellas de infusión de vidrio, bolsas de infusión y jeringas hechas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina.

Producción de la solución concentrada

Nota: Reconstituya los viales de qigris liofilizado solo con agua estéril para inyección, USP .

1. utilizar una técnica aséptica adecuada en la producción de Qigris para la administración intravenosa.
2. Calcule la cantidad aproximada de Qigris requerida en función del peso corporal real y la duración de la infusión.. El tiempo máximo de infusión de una bolsa de infusión o jeringa es de 12 horas. Se requieren varios períodos de infusión para cubrir toda la administración de 96 horas.<br /> mg Qigris = (peso del paciente, kg) x (24 mcg / kg / h) x (horas de infusión) Ã · (1000)
   Redondee la cantidad real de qigris que se preparará para el próximo incremento de 5 mg para evitar descartar qigris reconstituido.
3. determine el número de viales con Qigris que se requieren para esta cantidad.
4. Reconstituya cada vial con Qigris solamente Agua estéril para inyección, USP . Los viales de 5 mg deben ser de 2.5 ml. Los viales de 20 mg deben reconstituirse con 10 ml. Agregue lentamente el agua estéril para inyección, agregue USP al vial y evite que el vial se invierta o agite. Agite cuidadosamente cada vial hasta que el polvo se haya disuelto por completo. La concentración resultante de Qigris de la solución es de 2 mg / ml .
5. Qigris no contiene conservantes antibacterianos; la solución intravenosa debe prepararse en el vial o los viales inmediatamente después de la reconstitución del Qigris). Si el vial de Qigris reconstituido no se usa inmediatamente, se puede mantener a una temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F), pero debe usarse dentro de 3 horas.
6. Verifique el qigris reconstituido en los viales en busca de partículas y decoloración antes de una dilución adicional. No use viales si las partículas son visibles o si la solución está descolorida.
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Instrucciones de dilución y administración para una bomba de infusión intravenosa Con una bolsa de infusión

Completamente "preparación de la solución concentrada" los pasos 1-6 anteriores, luego complete los siguientes 7 pasos.

1. la solución de qigris reconstituido debe diluirse aún más en una bolsa de infusión con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP hasta una concentración final entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml. Los volúmenes de bolsa entre 50 ml y 250 ml son típicos.
2. Confirme que el volumen de bolsa previsto conduce a una concentración final aceptable.<br /> concentración final, mg / ml = (cantidad real de Qigris, mg) Ã · (volumen de bolsa, ml)
   Si la concentración final calculada no está entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml, seleccione un volumen de bolsa diferente y vuelva a calcular la concentración final.
3. retire lentamente la solución de qigris reconstituida del vial (s) y agregue el Qigris reconstituido a la bolsa de infusión con una inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP. Si inyecta el Qigris en la bolsa de infusión, apunte la corriente hacia un lado de la bolsa para minimizar el movimiento de la solución. Invierta cuidadosamente la bolsa de infusión para obtener una solución homogénea. No transporte la bolsa de infusión con sistemas de transporte mecánico, como sistemas de tuberías neumáticas, lo que puede hacer que la solución se excite con fuerza.
4. Calcule la duración real del tiempo de infusión para el qigris diluido.<br /> tiempo de infusión, horas = (cantidad real de qigris, mg) x (1000) Ã · (peso del paciente, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. Tenga en cuenta el volumen adicional de qigris reconstituido (0.5 ml usado por mg de qigris) y el volumen de la solución salina del sobre (si se elimina la solución salina antes de agregar el qigris reconstituido).<br /> volumen final de la bolsa, ml = (volumen de la bolsa de inicio, ml) + (volumen Qigris reconstituido, ml) - [volumen de sal eliminada (si está disponible), ml]
6. Calcule la velocidad de infusión real del qigris diluido.
   Velocidad de infusión, ml / h = (volumen final de la bolsa, ml) Ã · (tiempo de infusión, horas)
7. Después de la preparación en una bolsa de infusión, la solución intravenosa debe usarse a una temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de las 12 horas. Si la solución intravenosa no se administra inmediatamente, la solución debe enfriarse a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, lo es El límite de tiempo máximo para usar la solución intravenosa, incluida la dilución, enfriamiento y administración, 24 horas.
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Instrucciones de dilución y administración para una bomba de jeringa

Completamente "preparación de la solución concentrada" los pasos 1-6 anteriores, luego complete los siguientes 7 pasos.

1. la solución del qigris reconstituido debe diluirse aún más con una inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP hasta una concentración final entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml .
2. Confirme que el volumen de solución previsto conduce a una concentración final aceptable.<br /> concentración final, mg / ml = (cantidad real de Qigris, mg) Ã · (volumen de resolución, ml)
   Si la concentración final calculada no está entre 0.1 y 0.2 mg / ml, seleccione un volumen diferente y vuelva a calcular la concentración final.
3. tire lentamente de la solución Qigris reconstituida de los viales hacia una jeringa que se usa en la bomba de la jeringa. Retírese lentamente en la misma jeringa..9% de inyección de cloruro de sodio, USP para obtener el volumen final deseado de qigris diluido. Con cuidado, invierta y / o gire la jeringa para obtener una solución homogénea.
4. Calcule la duración real del tiempo de infusión para el qigris diluido.<br /> tiempo de infusión, horas = (cantidad real de qigris, mg) x (1000) Ã · (peso del paciente, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. calcule la velocidad de infusión real del qigris diluido.<br /> velocidad de infusión, ml / h = (volumen de resolución, ml) Ã · (duración de la infusión, horas)
6. Al administrar Qigris con una bomba de jeringa con caudales bajos (menos de aproximadamente 5 ml / h), el conjunto de infusión debe cebarse durante aproximadamente 15 minutos a un caudal de aproximadamente 5 ml / h.
7. Después de la preparación en una jeringa, la solución intravenosa debe usarse a una temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de las 12 horas. Si la solución intravenosa no se administra inmediatamente, la solución debe enfriarse a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, el límite de tiempo máximo para usar la solución intravenosa, incluida la dilución, enfriamiento y administración, es de 24 horas.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Sangrado

El sangrado son los efectos secundarios graves más comunes en pacientes que reciben Qigris. Cualquier paciente considerado terapia con Qigris debe ser evaluado cuidadosamente y los beneficios esperados deben compararse con los riesgos potenciales asociados con la terapia.

Ciertas condiciones, muchas de las cuales llevaron a la exclusión del Estudio 1, probablemente aumentarán el riesgo de sangrado con la terapia con Qigris. En personas con una o más de las siguientes enfermedades, el mayor riesgo de sangrado debe considerarse cuidadosamente al decidir el uso de la terapia Qigris

• Dosificación terapéutica simultánea de heparina para tratar un evento trombótico o embólico activo
• Recuento de plaquetas <30,000 x 10₆ / L, incluso si el recuento de plaquetas aumenta después de las transfusiones
• Protrombina tiempo INR> 3.max

  Si se produce un sangrado clínicamente importante, suspenda la infusión de Qigris inmediatamente. El uso continuo de otras sustancias activas que influyen en el sistema de coagulación debe evaluarse cuidadosamente. Una vez que se ha logrado una hemostasia adecuada, se puede reconsiderar el uso continuo de Qigris.

  Mortalidad en pacientes con disfunción de un solo órgano y cirugía reciente

  En el estudio 1, La mortalidad total en el grupo Qigris fue mayor en número (28 días: 10/49; en el hospital: 14/48) para el pequeño número de pacientes con disfunción de un solo órgano y operaciones recientes (operación dentro de los 30 días anteriores al tratamiento del estudio) en comparación con el grupo placebo (28 días: 8/49; en el hospital: 8.

  En un análisis del subgrupo de pacientes con disfunción de un solo órgano y operaciones recientes del Estudio 2, en el que se registraron pacientes sépticos con un riesgo no alto de muerte, La mortalidad general en el grupo Qigris también fue mayor (28 días: 67/323; en el hospital: 76/325) en comparación con el grupo placebo (28 días: 44/313;. Disfunción orgánica individual Los pacientes con cirugía reciente pueden no tener un alto riesgo de muerte, independientemente de la puntuación de Apache II. Por lo tanto, estos pacientes pueden no pertenecer a la población especificada.

  Pacientes con heparina profiláctica cuando se inicia Qigris

  Las clínicas deben considerar continuar la profilaxis de heparina en el tromboembolismo venoso (TEV) cuando se inicia Qigris a menos que sea médicamente necesaria una interrupción. En un ensayo aleatorizado de heparina profiláctica en comparación con placebo en 1935, pacientes adultos con sepsis severa tratados con Qigris, mortalidad y la tasa de eventos adversos graves en el subgrupo de 434 pacientes cuya heparina se detuvo por aleatorización cuando comenzaron a estudiar placebo más Qigris. Este hallazgo se basó en análisis exploratorios de subgrupos definidos prospectivamente; sin embargo, la explicación del hallazgo no está clara. La seguridad de la heparina profiláctica cuando se administra con Qigris en adultos Pacientes con sepsis grave ha sido enoxaparina con heparina de bajo peso molecular (40 mg cada 24 horas) y heparina sódica no fraccionada (5000 U cada 12 horas) clasificado, sin embargo, no con heparina sódica no fraccionada 5000 U, si se dosificó cada 8 horas.

  Intervenciones invasivas

  Los procedimientos invasivos aumentan el riesgo de sangrado en Qigris. Dichos procedimientos, incluidos los pinchazos venosos arteriales y centrales, deben minimizarse durante la infusión de qigris. Se debe evitar la punción de un área no compresible durante la infusión. Qigris debe suspenderse 2 horas antes de una cirugía o procedimiento invasivo con un riesgo inherente de sangrado. Una vez que se ha logrado la hemostasia adecuada, Qigris puede reiniciarse 12 horas después de la cirugía y los procedimientos invasivos mayores, o inmediatamente después de procedimientos menos invasivos y sin complicaciones.

  Pruebas de laboratorio para coagulopatía

  La mayoría de los pacientes con sepsis grave tienen coagulopatía, que a menudo se asocia con una extensión del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PT). El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) no se puede usar de manera confiable para evaluar el grado de coagulopatía durante la infusión de qigris, ya que Xigris extiende el APTT de forma variable.

  El tiempo de protrombina (PT) se puede usar para controlar el nivel de coagulopatía en pacientes tratados con Qigris porque Qigris tiene un efecto mínimo sobre el PT

  La drotrecogina alfa (activada), que está presente en las muestras de plasma, puede interrumpir los ensayos de coagulación en una sola etapa basados en el APTT (p. Ej. ensayos de factor VIII, IX y XI). Este trastorno conduce a una concentración de factor medida que es menor que la concentración real. La drotrecogina alfa (activada), que está presente en las muestras de plasma, no interfiere con los ensayos de factor de una etapa basados en el PT (como los ensayos de factor II, V, VII y X).

  Toxicología no clínica

  Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

  No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar la posible carcinogenicidad de Qigris. Qigris estaba en uno in vivo estudio de micronúcleos en ratones o en uno in vitro estudio de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica del hígado de rata no mutagénico.

  El potencial de Qigris para afectar la fertilidad no se ha evaluado en animales machos o hembras.

  Uso en ciertas poblaciones

  Embarazo

  Embarazo categoría C - No se realizaron estudios de reproducción animal con Qigris. Tampoco se sabe si Qigris puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si afecta la capacidad reproductiva. No se han informado malformaciones importantes u otros resultados adversos en informes de casos publicados después del tratamiento con Qigris durante el embarazo. Debido al número limitado de embarazos expuestos, estos datos posteriores a la comercialización no estiman de manera confiable la frecuencia o ausencia de resultados indeseables. Qigris solo debe administrarse a una mujer embarazada si esto es claramente necesario.

  Lactancia materna

  No se sabe si la drotrecogina alfa (activada) se excreta en la leche materna o se absorbe sistemáticamente después de la ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y pueden producirse efectos secundarios graves en los lactantes debido a Qigris, se debe decidir si dejar de amamantar o dejar de tener en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

  Uso pediátrico

  Un estudio controlado con placebo en pacientes pediátricos (Estudio 3) no mostró seguridad y efectividad de Qigris en la población de pacientes pediátricos.

  Aplicación geriátrica

  En el Estudio 1, que examinó a 1690 pacientes con sepsis grave, el 48 por ciento tenía 65 años o más, mientras que el 23 por ciento tenía 75 años o más. No se observó diferencia general de seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Se observó una reducción en la mortalidad tanto en pacientes geriátricos como en pacientes más jóvenes.

El sangrado son los efectos secundarios más comúnmente reportados en pacientes que reciben terapia con xigris. Los pacientes que recibieron Qigris para tratar la sepsis grave tienen muchos eventos que pueden o no ser el resultado de una sepsis grave y pueden no deberse a la terapia con qigris. En estudios de sepsis clínica severa, no hubo tipos de eventos adversos no hemorrágicos que indicaran una relación causal con Qigris.

Experiencia en estudios clínicos

Los siguientes datos describen la población de 8639 pacientes adultos con sepsis grave que estuvieron expuestos al medicamento (6506 Qigris y 2133 placebo) en 2 estudios controlados con placebo y 2 estudios abiertos con Qigris. La población tenía entre 18 y 99 años, el 42% de los cuales eran mujeres y el 58% hombres. El origen étnico / racial de estos pacientes fue el siguiente: caucásico 79.5%, afrodescendiente 5.8%, hispano 5.3%, este / sudeste asiático 3.4% y otro origen 6.0%. Estos estudios utilizaron el esquema de dosis estándar de 24 mcg / kg / h para la duración total de la infusión de 96 horas.

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En el Estudio 1, se observaron eventos hemorrágicos graves en 3 durante el período de estudio de 28 días. 5% de los pacientes tratados con Qigris y 2.0% de los tratados con placebo. La diferencia en el sangrado severo entre Qigris y placebo ocurrió principalmente durante el período de infusión y se muestra en la Tabla 1. Los eventos hemorrágicos graves incluyeron hemorragia intracraneal, hemorragia mortal o mortal, eventos hemorrágicos que requirieron la administración de ≥ 3 unidades de glóbulos rojos empaquetados por día durante dos días consecutivos, o eventos hemorrágicos que se clasificaron como un evento adverso grave.

Tabla 1: Número de pacientes en los que ocurre un evento hemorrágico grave en el sitio de sangrado durante la infusión del estudio_a en el estudio 1

El estudio 1 tuvo dos casos de hemorragia intracraneal (ICH) en pacientes tratados con Qigris durante el período de infusión y no se informaron casos en pacientes con placebo. La incidencia de ICH durante el período de estudio de 28 días fue de 0.2% para los pacientes tratados con Qigris y de 0.1% para los pacientes tratados con placebo. Me han informado en pacientes que recibieron Qigris en estudios no controlados con placebo con una incidencia de aproximadamente el 1% durante el período de infusión. El riesgo de ICH puede aumentar en pacientes con factores de riesgo de sangrado, como coagulopatía severa y trombocitopenia severa.

En el Estudio 1, el 25% de los pacientes tratados con Qigris y el 18% de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento hemorrágico durante el período de estudio de 28 días. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los eventos hemorrágicos fueron equimosis o sangrado en el tracto gastrointestinal.

Se obtuvo información adicional sobre eventos adversos en el estudio controlado en pacientes sin alto riesgo de muerte (Estudio 2) y al aire libre, estudio no controlado en 2378 adultos en pacientes con sepsis grave, en el que se inscribieron ambos pacientes con alto riesgo de muerte y sin alto riesgo de muerte. Las tasas de incidencia y el tipo de eventos adversos relacionados con el tratamiento en el Estudio 2 fueron generalmente similares a los del Estudio 1. En el estudio abierto e incontrolado, 3 tenían sangrado severo. 6% de los pacientes durante el período de infusión y 6.5% durante el curso de 28 días. El sangrado intracraneal ocurrió en menos del 0.6% de los pacientes durante el período de infusión y 1.5% en 28 días. La mayoría de los eventos de ICH después de la infusión ocurrieron dentro de 1 semana de la infusión de qigris; La relación de estos eventos con Qigris es incierta.

En el Estudio 4, un estudio aleatorizado de heparina profiláctica en comparación con placebo en pacientes tratados con Qigris con sepsis severa, las tasas de sangrado severo, incluido el EM, fueron consistentes con las tasas observadas en estudios previos. La heparina profiláctica no aumentó el riesgo de hemorragia severa, incluida la EM, en pacientes que recibieron Qigris. Se aumentó el sangrado no grave en pacientes que recibieron heparina profiláctica en comparación con placebo durante un período de tratamiento de 0 a 6 días (ver Tabla 2).

Tabla 2: Tasas de eventos de sangrado en el estudio 4

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.

En estudios clínicos severos de sepsis (Estudio 1, 2), 4 y el abierto, estudio incontrolado) Se tomaron muestras de suero de 1493 pacientes adultos que recibieron placebo o ningún medicamento para el estudio y 1855 pacientes adultos que recibieron Qigris para la evaluación de anticuerpos contra la proteína activada por el hombre -C-IgassA / IgG / IgM unidos con un enzos. Las muestras de plasma de pacientes que fueron positivos en esta prueba de detección también se analizaron para determinar su capacidad de mantener la actividad de Qigris en una in vitro - neutralizar la prueba.

En los 4 estudios clínicos, 1.6% (24/1493) placebo y 1.5% (27/1855) pacientes tratados con Qigris tuvieron anticuerpos C de proteína C activada antihumana posbaselina negativos y positivos. Tres de los 24 placebo y 5 de los 27 pacientes tratados con Qigris estaban en el in vitro El ensayo APTT dio positivo para neutralizar los anticuerpos IgG. Las tasas positivas fueron comparables para la proteína C activada antihumana, así como para los anticuerpos neutralizantes entre Qigris y los pacientes tratados con placebo después de un período de palpación. No se observó correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con los efectos secundarios en este número limitado de pacientes. No hubo evidencia de que los anticuerpos contra la proteína C activada humana representen una respuesta inmune específica a la terapia con qigris.

Los datos de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluido el diseño del ensayo, el manejo de la muestra, el tiempo de muestreo, la medicación acompañante y la enfermedad subyacente. Por estas razones, comparar la incidencia de anticuerpos contra Qigris con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañoso.

Readministración - No hubo estudios clínicos patrocinados por la compañía en sepsis severa que estudiaran específicamente la readministración de qigris. No se ha demostrado seguridad ni efectividad en esta aplicación. No se informaron reacciones de hipersensibilidad en 10 pacientes que recibieron un segundo curso de qigris en el Estudio 2 y el Estudio 4. Las muestras de seis pacientes adultos con sepsis severa (Estudio 2) que habían recibido Qigris previamente se analizaron y todas fueron negativas para los anticuerpos contra la proteína C activada antihumana.

La drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada endógenamente son inactivadas por inhibidores de la proteína plasmática endógena. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en voluntarios sanos y pacientes con sepsis severa generalmente están por debajo de los límites de detección.

En pacientes con sepsis grave, las infusiones de Qigris producen concentraciones de estado estacionario (Css) de 12 mcg / kg / ha 30 mcg / kg / h, que son proporcionales a las tasas de infusión. En el Estudio 1, el aclaramiento medio de drotrecogina alfa (activada) fue de 40 L / h (rango intercuartil de 27 a 52 L / h) en adultos con sepsis severa. La Css media de 45 ng / ml (rango intercuartil de 35 a 62 ng / ml) se alcanzó dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la infusión. En la mayoría de los pacientes, Las concentraciones plasmáticas de drotrecogina alfa (activado) dentro de las 2 horas posteriores a la interrupción de la infusión cayó por debajo del límite cuantitativo del ensayo de 10 ng / ml. Espacio libre de plasma de drotrecogina alfa (activado) en pacientes con sepsis severa es aproximadamente un 50% más alto que en voluntarios sanos.