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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 14.03.2022
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Formas farmacéuticas y fortalezas
Xigris (drotrecogina alfa) se suministra en botellas desechables con 5 mg y 20 mg de drotrecogina alfa (activada) como polvo estéril, sin conservantes, liofilizado de blanco a blanquecino para su reconstitución.
Xigris (drotrecogina alfa) se suministra en botellas desechables de 5 mg y 20 mg con drotrecogina alfa liofilizada estéril, sin conservantes (activada).
5 mg Botella embalada individualmente en una caja - NDR 0002-7559-01
20 mg Botella embalada individualmente en una caja - NDR 0002-7561-01
Almacenamiento y manejo
Polvo liofilizado
Los viales de Xigris (drotrecogina alfa) deben mantenerse en el refrigerador de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F). No congelar. Proteja las ampollas de Xigris (drotrecogina alfa) de la luz. Almacenar en la caja hasta su uso.
Solución reconstituida
Evite exponer las soluciones de xigris (drotrecogina alfa) al calor y / o la luz solar directa. El intravenoso la solución debe ser inmediatamente después de la reconstitución del xigris (drotrecogina alfa) en la botella (s). Si el vial de Xigris reconstituido (drotrecogina alfa) no se usa inmediatamente, se puede mantener a una temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) debe usarse dentro de las 3 horas.
Bomba de infusión intravenosa con bolsa de infusión - Después de la final Dilución y preparación, la solución intravenosa debe controlarse Temperatura ambiente de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) en 12 horas. Si la solución intravenosa no se administra inmediatamente, la solución debería a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, eso es máximo Fecha límite para usar la solución intravenosa con una bolsa de infusión, incluyendo La dilución, enfriamiento y administración es de 24 horas.
Infusión intravenosa con una bomba de jeringa - Después de la dilución final y preparación, la solución intravenosa debe usarse en una habitación controlada Temperatura 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de las 12 horas. Si el la solución intravenosa no se administra inmediatamente, la solución debe serlo enfriado a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, el máximo Fecha límite para usar la solución intravenosa con una bomba de jeringa, incluyendo La dilución, enfriamiento y administración es de 24 horas.
Eli Lilly y Company Indianapolis, EN 46285. Literatura revisada 9. Octubre de 2008.
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Xigris (drotrecogina alfa) ® está indicado para la reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis grave (sepsis asociada con disfunción orgánica aguda), que es alta Riesgo de muerte (p. Ej. según lo determinado por la puntuación APACHE II ≥ 25).
Restricciones de uso:
Xigris (drotrecogina alfa) no está indicado en adultos con sepsis severa y menor riesgo de la muerte (p. ej. Puntaje APACHE II <25).
Xigris (drotrecogina alfa) no está indicado en pacientes pediátricos.
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Dosis recomendada y descripción general de la gestión
Xigris (drotrecogina alfa) debe administrarse por vía intravenosa a una velocidad de infusión de 24 µg / kg / h (basado en el peso corporal real) para una infusión total de 96 horas. No se recomienda ajustar la dosis según las mediciones clínicas o de laboratorio El aumento de la dosis o las dosis en bolo de Xigris (drotrecogina alfa) son. no recomendado.
Si se interrumpe la infusión, Xigris (drotrecogina alfa) debe reiniciarse a una velocidad de infusión de 24 µg / kg / h.
En el caso de hemorragia clínicamente importante, la infusión debe detenerse de inmediato .
Xigris (drotrecogina alfa) debe administrarse a través de una línea intravenosa especial o una luz especial de un catéter venoso multilumen. Las ÚNICAS otras soluciones que se pueden administrar en la misma línea son 0.9% de inyección de cloruro de sodio Ige, USP; Inyección de timbre lactato, USP; Inyección de dextrosa, USP; e inyección de dextrosa y cloruro de sodio, USP .
Evite exponer las soluciones de xigris (drotrecogina alfa) al calor y / o la luz solar directa. Los estudios realizados en las concentraciones recomendadas indican que la solución intravenosa Xigris (drotrecogina alfa) es compatible con botellas de infusión de vidrio, bolsas de infusión y jeringas hechas de cloruro de polivinilo, polietileno, polipropileno o poliolefina.
Producción de la solución concentrada
Nota: viales con xigris liofilizado (drotrecogina alfa) solo con agua estéril Inyección, USP .
- técnica aséptica adecuada en la producción de Xigris (drotrecogina alfa) para administración intravenosa.
- Calcule la cantidad aproximada de Xigris (drotrecogina alfa) requerida en función de la
Peso corporal real y duración del tiempo de infusión. La duración máxima de
La infusión de una bolsa de infusión o jeringa es de 12 horas. Varios períodos de infusión
se requiere para cubrir toda la administración de 96 horas.
mg de Xigris (drotrecogina alfa) = (peso del paciente, kg) x (24 mcg / kg / h) x (horas de infusión) Ã · (1000)
Reúna la cantidad real de Xigris (drotrecogina alfa) al siguiente incremento de 5 mg para evitar que se deseche xigris descartado (drotrecogina alfa). - Determine el número de viales de Xigris (drotrecogina alfa) necesarios para hacer esta cantidad.
- reconstituya cada vial de Xigris (drotrecogina alfa) solo con agua estéril para inyección USP. Los viales de 5 mg deben ser de 2.5 ml. Los viales de 20 mg debe reconstituirse con 10 ml. Agregue lentamente el agua estéril para inyección USP en el vial y evite invertir o agitar el vial. Todos giran suavemente Vial hasta que el polvo se disuelva por completo. La concentración resultante de Xigris (drotrecogina alfa) La solución es de 2 mg / ml .
- Xigris (drotrecogina alfa) no contiene conservantes antibacterianos, la solución intravenosa debe prepararse inmediatamente después de la reconstitución del xigris (drotrecogina alfa) en el vial (s)). Si el vial de Xigris reconstituido (drotrecogina alfa) no se usa inmediatamente, se puede almacenar a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F), debe usarse dentro de las 3 horas.
- Examine el Xigris reconstituido (drotrecogina alfa) en los viales para partículas y Decoloración antes de una dilución adicional. No use viales cuando las partículas es visible o la solución está descolorida.
Instrucciones de dilución y administración para una bomba de infusión intravenosa Uso de una bolsa de infusión
Completamente "preparación de la solución concentrada" pasos 1-6 arriba, luego completados Los siguientes 7 pasos.
- La solución de xigris reconstituido (drotrecogina alfa) debe diluirse aún más hasta una infusión Bolsa con inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP a una concentración final entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml. Los volúmenes de bolsa están entre 50 ml y 250 ml típico.
- Confirme que el volumen de bolsa previsto conduce a una final aceptable
Concentración.
Concentración final, mg / ml = (cantidad real de xigris (drotrecogina alfa), mg) Ã · (volumen de bolsa, ml)
Si la concentración final calculada no está entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml, seleccione un volumen de bolsa diferente y vuelva a calcular la concentración final. - retire lentamente la solución de xigris reconstituida (drotrecogina alfa) del vial o los viales y agregue el xigris reconstituido (drotrecogina alfa) a la bolsa de infusión con cloruro de sodio al 0.9% Inyección, USP. Si inyecta Xigris (drotrecogina alfa) en la bolsa de infusión, configúrelo acuden al costado de la bolsa para minimizar el movimiento de la solución. Invierta cuidadosamente la bolsa de infusión para obtener una solución homogénea. No transportar La bolsa de infusión con sistemas de transporte mecánico como el tubo neumático Sistemas que pueden causar una fuerte excitación de la solución.
- calcule la duración real del tiempo de infusión para el Xigris diluido (drotrecogina alfa).
Duración de la infusión, horas = (cantidad real de xigris (drotrecogina alfa), mg) x (1000) Ã · (peso del paciente, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Factura por la cantidad añadida de Xigris reconstituido (drotrecogina alfa) (0,5 ml por mg
Xigris (drotrecogina alfa) utilizada) y el volumen de la bolsa salina (si es salina
se elimina antes de agregar el Xigris reconstituido (drotrecogina alfa)).
Volumen final de la bolsa, ml = (volumen de la bolsa de inicio, ml) + (volumen reconstituido de Xigris (drotrecogina alfa), ml) - [disminución del volumen de sal (si está disponible), ml] - Cálculo de la velocidad de infusión real del Xigris diluido (drotrecogina alfa).
Velocidad de infusión, ml / h = (volumen final de la bolsa, ml) Ã · (tiempo de infusión, horas) - Después de la preparación en una bolsa de infusión, la solución intravenosa debe ser utilizado a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de las 12 horas. Si la solución intravenosa no se administra inmediatamente, la solución debe enfriarse a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, El límite de tiempo máximo para usar la solución intravenosa, incluida la dilución La refrigeración y la gestión son las 24 horas.
Instrucciones de dilución y administración para una bomba de jeringa
Completamente "preparación de la solución concentrada" pasos 1-6 arriba, luego completados Los siguientes 7 pasos.
- La solución de Xigris reconstituido (drotrecogina alfa) debe diluirse aún más con 0.9% Inyección de cloruro de sodio, USP hasta una concentración final entre 0.1 mg / ml y 0.2 mg / ml .
- Confirme que el volumen de solución previsto es aceptable
concentración final.
Concentración final, mg / ml = (cantidad real de xigris (drotrecogina alfa), mg) Ã · (volumen de resolución, ml)
Si la concentración final calculada no está entre 0.1 y 0.2 mg / ml, elija recalcular un volumen diferente y la concentración final. - lentamente la solución de xigris reconstituida (drotrecogina alfa) del vial o los viales Una jeringa utilizada en la bomba de la jeringa. En la misma jeringa, lentamente Retirada 0.9% de inyección de cloruro de sodio, USP para obtener el volumen final deseado de Xigris diluido (drotrecogina alfa). Con cuidado, invierta y / o gire la jeringa a una homogénea Solución.
- calcule la duración real del tiempo de infusión para el Xigris diluido (drotrecogina alfa).
Duración de la infusión, horas = (cantidad real de xigris (drotrecogina alfa), mg) x (1000) Ã · (peso del paciente, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Cálculo de la velocidad de infusión real del Xigris diluido (drotrecogina alfa).
Velocidad de infusión, ml / h = (volumen de resolución, ml) Ã · (duración de la infusión, horas) - cuando Xigris (drotrecogina alfa) se administra con una bomba de jeringa a bajos caudales (menos 5 ml / h) el equipo de infusión debe ser aproximadamente 15 minutos a un caudal de aproximadamente 5 ml / h.
- Después de la preparación en una jeringa, se debe usar la solución intravenosa a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro 12 horas. Si la solución intravenosa no se administra inmediatamente, el La solución debe enfriarse a una temperatura de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por hasta 12 horas. Si la solución preparada se enfría antes de la administración, El límite de tiempo máximo para usar la solución intravenosa, incluida la dilución La refrigeración y la gestión son las 24 horas.
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Xigris (drotrecogina alfa) aumenta el riesgo de sangrado. Xigris (drotrecogina alfa) está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas donde el sangrado puede conducir a una morbilidad o muerte significativas
- Sangrado interno activo
- Último (dentro de 3 meses) accidente cerebrovascular hemorrágico
- Cirugía intracraneal o intraespinal reciente (dentro de 2 meses) o grave kopftrauma
- Trauma con un mayor riesgo de hemorragia potencialmente mortal
- Presencia de un catéter epidural
- NeoPlasma intracraneal o lesión masiva o signos de fractura cerebral
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ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Sangrado
El sangrado son los efectos secundarios graves más comunes en pacientes que reciben Xigris (drotrecogina alfa). Cualquier paciente considerado para la terapia con Xigris (drotrecogina alfa) debe ser evaluado cuidadosamente y los beneficios esperados deben compararse con los riesgos potenciales asociados con la terapia.
Ciertas condiciones, muchas de las cuales llevaron a la exclusión del Estudio 1, probablemente aumentarán el riesgo de sangrado con la terapia con Xigris (drotrecogina alfa). Para personas con una o más de las siguientes condiciones, la aumentada El riesgo de sangrado debe considerarse cuidadosamente al decidir si se usa Terapia con Xigris (drotrecogina alfa):
- Dosificación terapéutica simultánea de heparina para tratar un trombótico activo o evento embólico
- Recuento de plaquetas <30,000 x 106/ L, incluso si la plaqueta cuenta aumenta después de las transfusiones
- Protrombina tiempo INR> 3.max
Si se produce un sangrado clínicamente importante, suspenda la infusión de Xigris (drotrecogina alfa) inmediatamente. El uso continuo de otras sustancias activas que influyen en el sistema de coagulación debe evaluarse cuidadosamente. Una vez que se ha logrado una hemostasia adecuada, se puede reconsiderar el uso continuo de Xigris (drotrecogina alfa).
Mortalidad en pacientes con disfunción de un solo órgano y operaciones recientes
En el estudio 1, La mortalidad total en el grupo Xigris (drotrecogina alfa) fue mayor en número (28 días: 10/49) para el pequeño número de pacientes con trastornos funcionales de órganos individuales y operaciones recientes (operación dentro de los 30 días anteriores al tratamiento del estudio) ; en el hospital: 14/48) en comparación con el grupo placebo: 8 días:.
En un análisis del subgrupo de pacientes con disfunción de un solo órgano y operaciones recientes del Estudio 2, que incluía pacientes sépticos sin alto riesgo de muerte, mortalidad general en el grupo Xigris (drotrecogina alfa) También fue más alto (28 días: 67/323; en el hospital: 76/325) en comparación con el grupo placebo (28 días :. Disfunción orgánica individual Los pacientes con cirugía reciente pueden no tener un alto riesgo de muerte, independientemente de la puntuación de Apache II. Por lo tanto, estos pacientes pueden no pertenecer a la población especificada.
Pacientes con heparina profiláctica cuando se inicia Xigris (drotrecogina alfa)
Las clínicas deben considerar continuar la heparina en el tromboembolismo venoso (TEV)) Profilaxis al iniciar Xigris (drotrecogina alfa), a menos que el destete sea médicamente necesario. En un estudio aleatorizado de heparina profiláctica en comparación con placebo en un adulto severo pacientes con sepsis tratados con Xigris (drotrecogina alfa), mortalidad y tasa de efectos secundarios graves Se incrementaron los eventos en el subgrupo de 434 pacientes cuya heparina se detuvo al ingresar al estudio al azar a placebo-plus-Xigris (drotrecogina alfa). Este hallazgo se basó Cuando se le preguntó si podía imaginar mudarse al Bundestag, respondió: "No". porque el hallazgo no está claro. La seguridad de la heparina profiláctica cuando se usa al mismo tiempo administración con Xigris (drotrecogina alfa) en adultos Se han estudiado pacientes con sepsis grave con heparina enoxaparina de bajo peso molecular (40 mg cada 24 horas) y sin fraccionar Heparina de sodio (5000 U cada 12 horas), pero no se usó con no fraccionado Heparina de sodio 5000 U a dosis cada 8 horas.
Intervenciones invasivas
Los procedimientos invasivos aumentan el riesgo de sangrado con Xigris (drotrecogina alfa). Dichos procedimientos, incluidos los pinchazos venosos arteriales y centrales, deben minimizarse durante la infusión de dritre (drotrecogina alfa). Se debe evitar la punción de un área no compresible durante la infusión. Xigris (drotrecogina alfa) debe suspenderse 2 horas antes de una cirugía o procedimiento invasivo con un riesgo inherente de sangrado. Una vez que se ha logrado la hemostasia adecuada, Xigris (drotrecogina alfa) puede reiniciarse 12 horas después de la cirugía y los procedimientos invasivos mayores, o inmediatamente después de procedimientos no complicados y menos invasivos.
Pruebas de laboratorio para coagulopatía
La mayoría de los pacientes con sepsis grave tienen coagulopatía, que a menudo se asocia con extensión del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el Tiempo de protrombina (PT). El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) no puede se utilizará de manera confiable para evaluar el nivel de coagulopatía durante la infusión de Xigris (drotrecogina alfa) porque xigris extiende el APTT de forma variable.
El tiempo de protrombina (PT) se puede usar para controlar el nivel de coagulopatía en pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) porque Xigris (drotrecogina alfa) tiene un efecto mínimo sobre el PT .
La drotrecogina alfa (activada), que está presente en las muestras de plasma, puede interferir en una etapa los ensayos de coagulación se basan en el APTT (como los ensayos de factor VIII, IX y XI). Este trastorno conduce a una concentración de factor medida que es menor que la concentración real. Drotrecogina alfa (activada) presente en el plasma Las muestras no interfieren con los ensayos de factores de una etapa basados en el PT (as como los ensayos de factor II, V, VII y X).
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Estudios a largo plazo en animales para evaluar la posible carcinogenicidad de Xigris (drotrecogina alfa) no se llevaron a cabo. Xigris (drotrecogina alfa) estaba en uno in vivo - Micronúcleos no mutagénicos Estudiar en ratones o en unoin vitro estudio de aberración cromosómica en humanos linfocitos de sangre periférica con o sin activación metabólica del hígado de rata.
El potencial de Xigris (drotrecogina alfa) para afectar la fertilidad no se evaluó en animales machos o hembras.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C - Los estudios de reproducción animal no lo han sido realizado con Xigris (drotrecogina alfa). Tampoco se sabe si Xigris (drotrecogina alfa) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. En informes de casos publicados, no hubo malformaciones importantes u otros resultados indeseables informado después del tratamiento con Xigris (drotrecogina alfa) durante el embarazo. Por lo limitado Número de embarazos expuestos, no calcule de manera confiable estos datos posteriores a la comercialización La frecuencia o ausencia de resultados adversos. Xigris (drotrecogina alfa) debe administrarse a una mujer embarazada Mujer solo cuando hay una clara necesidad.
Lactancia materna
No se sabe si la drotrecogina alfa (activada) se excreta en la leche materna o se absorbe sistemáticamente después de la ingestión. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de efectos secundarios graves en los lactantes de Xigris (drotrecogina alfa) Se debe tomar la decisión de dejar de amamantar o dejar de tomar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de la medicina para la madre es.
Uso pediátrico
Un estudio controlado con placebo en pacientes pediátricos (Estudio 3) no reveló ninguno La seguridad y eficacia de Xigris (drotrecogina alfa) en la población de pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
En el Estudio 1, que examinó a 1690 pacientes con sepsis grave, el 48 por ciento tenía 65 años o más, mientras que el 23 por ciento tenía 75 años o más. No se observó diferencia general de seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Se observó una reducción en la mortalidad tanto en pacientes geriátricos como en pacientes más jóvenes.
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Heparina profiláctica - en aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Estudio en adultos Pacientes con sepsis grave (Estudio 4), administración conjunta de Xigris (drotrecogina alfa) (24 mcg / kg / h durante 96 horas) y heparina profiláctica (enoxaparina 40 mg) 24 horas o heparina de sodio no fraccionada 5000 U administrada cada 12 horas por vía subcutánea) no ha cambiado el aclaramiento y las concentraciones en estado estacionario por drotrecogina alfa (activada). No se recomienda ajustar la dosis de Xigris (drotrecogina alfa) con uso simultáneo con heparina profiláctica.
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Embarazo categoría C - Los estudios de reproducción animal no lo han sido realizado con Xigris (drotrecogina alfa). Tampoco se sabe si Xigris (drotrecogina alfa) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. En informes de casos publicados, no hubo malformaciones importantes u otros resultados indeseables informado después del tratamiento con Xigris (drotrecogina alfa) durante el embarazo. Por lo limitado Número de embarazos expuestos, no calcule de manera confiable estos datos posteriores a la comercialización La frecuencia o ausencia de resultados adversos. Xigris (drotrecogina alfa) debe administrarse a una mujer embarazada Mujer solo cuando hay una clara necesidad.
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El sangrado son los efectos secundarios más comúnmente reportados en pacientes que Terapia Xigris. Pacientes administrados Xigris (drotrecogina alfa) como tratamiento para la sepsis severa experimenta muchos eventos que son potenciales Consecuencias de sepsis severa y puede deberse o no a terapia con Xigris (drotrecogina alfa). No hubo tipos de no sangrado en estudios clínicos severos de sepsis. Eventos que indican una relación causal con Xigris (drotrecogina alfa).
Experiencia en estudios clínicos
Los siguientes datos describen la población de 8639 pacientes adultos con sepsis severa que estuvieron expuestos a 2 estudios controlados con placebo y 2 estudios abiertos con Xigris (drotrecogina alfa) un medicamento (6506 Xigris (drotrecogina alfa) y 2133 placebo). La población tenía entre 18 y 99 años, el 42% de los cuales eran mujeres y el 58% hombres. El origen étnico / racial de estos pacientes fue el siguiente: caucásico 79.5%, afrodescendiente 5.8%, hispano 5.3%, este / sudeste asiático 3.4% y otro origen 6.0%. Estos estudios utilizaron el esquema de dosis estándar de 24 mcg / kg / h para la duración total de la infusión de 96 horas.
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Se observaron eventos hemorrágicos graves en el Estudio 1 tratado en 3.5% de Xigris (drotrecogina alfa) durante el curso de 28 días y 2.0% de los estudiantes tratados con placebo Pacientes o.. La diferencia en sangrado abundante entre Xigris (drotrecogina alfa) y el placebo se produjo principalmente durante el período de infusión y se muestra en la tabla 1). Los eventos hemorrágicos severos incluyeron cada sangrado intracraneal, cada uno potencialmente mortal o sangrado fatal, cualquier evento de sangrado que requiera la administración de ≥ 3 unidades de glóbulos rojos empaquetados por día durante 2 días consecutivos o un evento de sangrado calificado como un evento adverso grave.
Tabla 1: Número de pacientes con hemorragia severa
Evento por lugar de sangrado durante el período de estudio de infusión de drogasa
en el estudio 1
En el Estudio 1, ocurrieron dos casos de hemorragia intracraneal (ICH) durante el Período de infusión para pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) y no hubo casos en el pacientes con placebo. La incidencia de ICH durante el período de estudio de 28 días fue del 0.2% para pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) y 0.1% para pacientes tratados con placebo. Yo era informado en pacientes que toman Xigris (drotrecogina alfa) en estudios no controlados con placebo Una incidencia de aproximadamente el 1% durante el período de infusión. Estoy en riesgo puede aumentarse en pacientes con factores de riesgo de sangrado, como la coagulopatía severa y trombocitopenia severa.
En el Estudio 1, el 25% de los pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) y el 18% de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento hemorrágico durante el período de estudio de 28 días. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los eventos hemorrágicos fueron equimosis o sangrado en el tracto gastrointestinal.
Se ha obtenido información adicional sobre eventos adversos en el control Estudio en pacientes sin alto riesgo de muerte (Estudio 2) y un estudio abierto e incontrolado en 2378 pacientes adultos con sepsis severa Como resultado, ambos pacientes tenían un alto riesgo de muerte y un alto riesgo de muerte. Las tasas de incidencia y el tipo de eventos adversos relacionados con el tratamiento en el estudio 2 fueron generalmente similares al estudio 1. Incontrolado en la etiqueta abierta Estudio, se produjo hemorragia severa en el 3.6% de los pacientes durante el período de infusión y 6.5% durante el curso de 28 días. Se produjo sangrado intracraneal 0.6% de pacientes durante el tiempo de infusión y 1.5% dentro de los 28 días. Principalmente Los eventos después de la infusión ocurrieron dentro de 1 semana de la infusión de Xigris (drotrecogina alfa) La relación de estos eventos con Xigris (drotrecogina alfa) es incierta.
El estudio 4 mostró un ensayo aleatorizado de heparina profiláctica en comparación con el placebo en pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) con sepsis grave, tasas de gravedad El sangrado, incluido el ME, fue consistente con las tasas observadas en estudios previos. La heparina profiláctica no aumentó el riesgo de hemorragia severa, incluido I, en pacientes que toman Xigris (drotrecogina alfa). El sangrado no grave aumentó en los pacientes Preservación de heparina profiláctica en comparación con placebo durante el período de tratamiento de 0 a 6 días (ver Tabla 2).
Tabla 2: Tasas de eventos de sangrado en el estudio 4
Xigris N = 850 |
Placebo N = 840 |
|
Total | 20 (2,4%) | 8 (1.máx. b Pacientes que envasaron la administración de ≥ 3 piezas glóbulos rojos por día durante 2 días consecutivos sin un área identificada de sangrado. |
Inmunogenicidad
Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad.
En estudios clínicos de sepsis severa (Estudio 1, 2, 4 y etiqueta abierta, sin control Estudio), se tomaron muestras de suero de 1493 pacientes adultos que recibieron placebo o ningún fármaco del estudio y 1855 pacientes adultos que recibieron Xigris (drotrecogina alfa) para su evaluación de anticuerpos IgA / IgG / IgM de proteína C activada antihumana con un enlace enzimático ensayo de inmunosorción (ELISA). Muestras de plasma de pacientes positivos en esta detección El ensayo también se ha probado para determinar su capacidad de realizar actividad de Xigris (drotrecogina alfa) en uno in vitro - ensayo.
En los 4 estudios clínicos, 1.6% (24/1493) placebo y 1.5% (27/1855) Xigris (drotrecogina alfa) tratados los pacientes tenían una línea de base negativa y una actividad antihumana posbaselina positiva anticuerpo de proteína C. Tres de los 24 placebo y 5 de los 27 Xigris (drotrecogina alfa) tratados los pacientes fueron positivos para neutralizar los anticuerpos IgG en el in vitroprobado Ensayo APTT. Las tasas positivas fueron comparables para la proteína activada antihumana C y anticuerpos neutralizantes entre Xigris (drotrecogina alfa) y pacientes tratados con placebo tiempo de muestreo. No hay correlación obvia del desarrollo de anticuerpos con los efectos secundarios se observó en este número limitado de pacientes. No había evidencia antihumana anticuerpos de proteína C activados que se han detectado como una respuesta inmune específica a la terapia con Xigris (drotrecogina alfa).
Los datos de inmunogenicidad dependen en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede verse influenciada por varios factores, incluido el diseño del ensayo, el manejo de la muestra, el tiempo de muestreo, la medicación acompañante y la enfermedad subyacente. Por estas razones, comparar la incidencia de anticuerpos contra Xigris (drotrecogina alfa) con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañoso.
Readministración - No hubo ensayos clínicos patrocinados por la empresa en sepsis severa, especialmente en la readministración de Xigris (drotrecogina alfa). Ni seguridad no se ha demostrado efectividad en esta aplicación. En el estudio 2 y el estudio 4, sin hipersensibilidad Se han informado reacciones en 10 pacientes que toman un segundo ciclo de Xigris (drotrecogina alfa). Degustaciones de seis pacientes adultos con sepsis grave (Estudio 2) que habían recibido Luego se probó un curso previo de Xigris (drotrecogina alfa) y todos fueron negativos proteína activada antihumana - anticuerpo C.
Heparina más xigris N = 976 |
Placebo más xigris N = 959 |
|
Graves eventos de sangradoa (%) | ||
Días 0-6 | 22 (2,3%) | 24 (2,5%) |
Días 0-28 | 38 (3,9%) | 50 (5,2%) |
YOb (%) | ||
Días 0-28 | 10 (1.0%) | 7 (0.7%) |
Eventos generales de sangrado (graves y no severos) (%) | ||
Días 0-6 | 105 (10,8%) | 78 (8,1%) |
Días 0-28 | 121 (12,4%) | 105 (10,9%) |
a Los eventos hemorrágicos graves incluyeron sangrado fatal
cualquier sangrado potencialmente mortal, sangrado del SNC o sangrado.
El investigador lo toma muy en serio. b Incluyo cualquier sangrado en el sistema nervioso central, incluido los siguientes tipos de sangrado: petequial, parenchyma, subaracnoidal subdural y accidente cerebrovascular con transformación hemorrágica. |
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No se conoce antídoto para Xigris (drotrecogina alfa). Deténgase inmediatamente en caso de sobredosis la infusión y controlar de cerca las complicaciones hemorrágicas.
En la experiencia posterior a la comercialización, hubo un número limitado de informes de errores de medicamentos sobre una velocidad de infusión excesiva de Xigris (drotrecogina alfa) durante períodos cortos (mediana 2 horas). No se observaron eventos adversos inesperados durante la sobredosis. Sin embargo, esta información no es suficiente para evaluar si una sobredosis de Xigris (drotrecogina alfa) está asociada con un mayor riesgo de hemorragia, que va más allá de lo observado con Xigris (drotrecogina alfa) a la dosis recomendada.
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Los efectos farmacológicos específicos por los cuales Xigris (drotrecogina alfa) tiene un efecto sobre la supervivencia en pacientes con sepsis grave no se comprenden completamente. En pacientes con sepsis grave, las infusiones de xigris (drotrecogina alfa) de 48 o 96 horas provocaron disminuciones dependientes de la dosis en el dímero D y la IL-6. En comparación con el placebo, los pacientes tratados con Xigris (drotrecogina alfa) vieron una disminución más rápida en los niveles de D-dimer, PAI-1, niveles de trombina-antitrombina, protrombina F1.2, IL-6, un aumento más rápido en los niveles de proteína C y antitrombina y normalización de plasminógeno. Según lo evaluado en función de la duración de la infusión, el efecto farmacodinámico máximo observado de drotrecogina alfa (activada) en los niveles del dímero D se produjo al final de 96 horas de infusión para el grupo de tratamiento de 24 mcg / kg / h.
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La drotrecogina alfa (activada) y la proteína C activada endógenamente son inactivadas por inhibidores de la proteína plasmática endógena. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en voluntarios sanos y pacientes con sepsis severa generalmente están por debajo de los límites de detección.
En pacientes con sepsis grave, infusiones de Xigris (drotrecogina alfa) de 12 mcg / kg / ha 30 mcg / kg / h producir concentraciones en estado estacionario (Css) que sean proporcionales a la infusión Precios de la habitación. En el estudio 1, el aclaramiento medio de drotrecogina fraude alfa (activado) 40 L / h (rango intercuartil de 27 a 52 L / h) en adultos con sepsis pesada. La Css media de 45 ng / ml (rango intercuartil de 35 a 62 ng / ml) se alcanzó dentro de las 2 horas posteriores al inicio de la infusión. En la mayoría de los pacientes, se perdieron las concentraciones plasmáticas de drotrecogina alfa (activada) El límite cuantitativo del ensayo de 10 ng / ml dentro de las 2 horas posteriores a la interrupción del Infusión. Aclaramiento plasmático de drotrecogina alfa (activada) en pacientes con la sepsis severa es aproximadamente un 50% más alta que en voluntarios sanos.