Premid

COLAZAL está indicado para el tratamiento de colitis ulcerosa leve a moderadamente activa en pacientes de 5 años de edad y mayores. No se ha establecido la seguridad y eficacia de COLAZAL más allá de las 8 semanas en niños (de 5 a 17 años) y 12 semanas en adultos.

Dosis para adultos

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa en pacientes adultos, la dosis habitual es de tres cápsulas COLAZALES de 750 mg que se tomarán 3 veces al día (6,75 g por día) durante un máximo de 8 semanas. Algunos pacientes en los ensayos clínicos en adultos requirieron tratamiento por hasta 12 semanas.

Dosis pediátrica

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa en pacientes pediátricos, de 5 a 17 años, la dosis habitual es CUALQUIERA :

• tres cápsulas COLAZALES de 750 mg 3 veces al día (6,75 g por día) durante hasta 8 semanas; O:
• una cápsula COLAZAL de 750 mg 3 veces al día (2.25 g por día) por hasta 8 semanas.

El uso de COLAZAL en la población pediátrica durante más de 8 semanas no se ha evaluado en ensayos clínicos.

Alternativas de administración

Las cápsulas COLAZALES también se pueden administrar abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando el contenido de la cápsula en puré de manzana. Toda la mezcla de drogas / salsa de manzana debe tragarse inmediatamente; el contenido puede masticarse, si es necesario, ya que el contenido de COLAZAL NO son cuentas / gránulos recubiertos. Se debe indicar a los pacientes que no almacenen ninguna mezcla de fármaco / salsa de manzana para uso futuro.

Si las cápsulas se abren para aspersión, la variación de color del polvo dentro de las cápsulas varía de naranja a amarillo y se espera debido a la variación de color del ingrediente farmacéutico activo.

La tinción de dientes y / o lengua puede ocurrir en algunos pacientes que usan COLAZAL en forma de espolvoreado con alimentos.

Pacientes con hipersensibilidad a salicilatos oa cualquiera de los componentes de cápsulas COLAZALES o metabolitos de balsalazida. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir, entre otras, las siguientes: anafilaxia, broncoespasmo y reacción cutánea.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Exacerbaciones de colitis ulcerosa

En los ensayos clínicos en adultos, 3 de 259 pacientes informaron exacerbación de los síntomas de la colitis ulcerosa. En los ensayos clínicos pediátricos, 4 de 68 pacientes informaron exacerbación de los síntomas de la colitis ulcerosa.

Observe a los pacientes de cerca para empeorar estos síntomas mientras está en tratamiento.

Estenosis pilórica

Los pacientes con estenosis pilórica pueden tener retención gástrica prolongada de cápsulas COLAZALES.

Renal

Se ha observado toxicidad renal en animales y pacientes que reciben otros productos de mesalamina. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar COLAZAL a pacientes con disfunción renal conocida o antecedentes de enfermedad renal.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad en ratas de 24 meses (Sprague Dawley), el balsalazida disódico oral (dietario) a dosis de hasta 2 g / kg / día no fue tumorigénico. Para una persona de 50 kg de altura promedio, esta dosis representa 2.4 veces la dosis humana recomendada en un área de superficie corporal. Balsalazide disodium no fue genotóxico a continuación in vitro o pruebas in vivo: prueba de Ames, prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos y prueba de mutación directa de células de linfoma de ratón (L5178Y / TK +/-) o prueba de micronúcleos de ratón. Sin embargo, fue genotóxico en el in vitro Prueba de mutación hacia adelante de la célula pulmonar del hámster chino (CH V79 / HGPRT).

La 4-aminobenzoil-s-alanina, un metabolito de balsalazida disódica, no fue genotóxica en la prueba de Ames y la prueba de mutación directa de la célula de linfoma de ratón (L5178Y / TK +/-), pero fue positiva en la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos. N-acetil-4-aminobenzoil-ß-alanina, un metabolito conjugado de balsalazida disódica, no fue genotóxico en la prueba de Ames, la prueba de mutación directa de la célula de linfoma de ratón (L5178Y / TK +/-) o la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos. Se encontró que la balsalazida disódica a dosis orales de hasta 2 g / kg / día, 2.4 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal, no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis orales de hasta 2 g / kg / día, 2.4 y 4.7 veces la dosis humana recomendada según el área de superficie corporal para la rata y el conejo, respectivamente, y no reveló evidencia de deterioro de la fertilidad o daño al feto debido a balsalazida disódica. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si el balsalazida disódico se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra COLAZAL a una mujer lactante.

Uso pediátrico

El uso de COLAZAL en pacientes pediátricos y adolescentes de 5 a 17 años de edad para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderadamente activa está respaldado por:

• extrapolación de resultados de estudios clínicos que respaldaron la aprobación de COLAZAL para adultos.
• un ensayo clínico de 68 pacientes de 5 a 17 años que compara dos dosis de COLAZAL (6.75 g / día y 2.25 g / día), y
• Un estudio farmacocinético realizado en un subconjunto de la población de estudios pediátricos..

Según los datos limitados disponibles, la dosificación puede iniciarse a 6.75 o 2.25 g / día.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de COLAZAL en pacientes pediátricos menores de 5 años.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Colitis ulcerosa adulta

Durante el desarrollo clínico, 259 pacientes adultos con colitis ulcerosa activa fueron expuestos a 6,75 g / día de COLAZAL en 4 ensayos controlados.

En los 4 ensayos clínicos controlados, los pacientes que recibieron una dosis COLAZAL de 6,75 g / día informaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas: dolor de cabeza (8%), dolor abdominal (6%), diarrea (5%), náuseas (5%), vómitos ( 4%), infección respiratoria (4%) y artralgia (4%). La retirada de la terapia debido a reacciones adversas fue comparable entre los pacientes con COLAZAL y placebo.

Las reacciones adversas informadas por el 1% o más de los pacientes que participaron en los 4 ensayos de Fase 3 bien controlados son presentados por el grupo de tratamiento (Tabla 1).

Sin embargo, el número de pacientes con placebo (35) es demasiado pequeño para comparaciones válidas. Algunas reacciones adversas, como dolor abdominal, fatiga y náuseas, se informaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. El dolor abdominal, el sangrado rectal y la anemia pueden ser parte de la presentación clínica de la colitis ulcerosa.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 1% de pacientes adultos COLAZALES en ensayos controlados *

Colitis ulcerosa pediátrica

En un ensayo clínico en 68 pacientes pediátricos de 5 a 17 años con colitis ulcerosa leve a moderadamente activa que recibieron 6.75 g / día o 2.25 g / día COLAZAL durante 8 semanas, Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza (15%) dolor abdominal superior (13%) dolor abdominal (12%) vómitos (10%) diarrea (9%) colitis ulcerosa (6%) nasofaringitis (6%) y pirexia (6%).

Un paciente que recibió COLAZAL 6.75 g / día y 3 pacientes que recibieron COLAZAL 2.25 g / día interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Además, 2 pacientes en cada grupo de dosis interrumpieron debido a la falta de eficacia.

Las reacciones adversas informadas por el 3% o más de los pacientes pediátricos dentro de cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo de Fase 3 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes del tratamiento informadas por ≥ 3% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en un estudio controlado de 68 pacientes pediátricos

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de balsalazida en la práctica clínica:

miocarditis, pericarditis, vasculitis, prurito, derrame pleural, neumonía (con y sin eosinofilia), alveolitis, insuficiencia renal, nefritis intersticial, pancreatitis y alopecia.

Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con balsalazida.

Hepático

Se han informado reacciones adversas posteriores a la comercialización de hepatotoxicidad para productos que contienen (o se metabolizan a) mesalamina, incluidas pruebas de función hepática elevadas (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina), ictericia, ictericia colestática, cirrosis, insuficiencia hepática. Algunos de estos casos fueron fatales; sin embargo, no se informaron muertes asociadas con estas reacciones adversas en ensayos clínicos COLAZALES. También se informó un caso de síndrome similar a Kawasaki que incluía cambios en la función hepática, sin embargo, esta reacción adversa no se informó en ensayos clínicos COLAZAL.

No se ha producido ningún caso de sobredosis con COLAZAL. Se informa que un niño de 3 años ingirió 2 g de otro producto de mesalamina. Fue tratado con ipecacuana y carbón activado sin reacciones adversas.

Si se produce una sobredosis con COLAZAL, el tratamiento debe ser de apoyo, con especial atención a la corrección de las anomalías electrolíticas.

Las cápsulas COLAZALES contienen un polvo de balsalazida disódico que es insoluble en ácido y está diseñado para ser entregado al colon como el profármaco intacto. Al llegar al colon, las azorreductasas bacterianas escinden el compuesto para liberar 5-ASA, la porción terapéuticamente activa de la molécula y 4-aminobenzoil-ß-alanina. El 5-ASA se metaboliza aún más para producir ácido N-acetil-5-aminosalicílico (N-Ac-5-ASA), un segundo metabolito clave.

Absorción

La farmacocinética plasmática de balsalazida y sus metabolitos clave de un estudio cruzado en voluntarios sanos se resume en la Tabla 3. En este estudio, se administró una dosis oral única de COLAZAL 2.25 g a voluntarios sanos como cápsulas intactas (3 x 750 mg) en condiciones de ayuno, como cápsulas intactas (3 x 750 mg) después de una comida rica en grasas y sin encapsular (3 x 750 mg) como aspersión en puré de manzana.

Tabla 3: Farmacocinética plasmática de balsalazida y metabolitos clave (5 — ASA y N-Ac-5-ASA) con administración de COLAZAL después de un ayuno, una comida rica en grasas y contenido de medicamentos rociados en salsa de manzanas (media ± DE)

Se observó una exposición sistémica relativamente baja en las tres condiciones administradas (ayuno, alimentado con harina rica en grasas, espolvoreado sobre puré de manzana), que refleja la absorción variable pero mínima de balsalazida disódica y sus metabolitos. Los datos indican que tanto la Cmáx como el AUClast fueron más bajos, mientras que el tmáx se prolongó notablemente, bajo alimentación (comida rica en grasas) en comparación con las condiciones en ayunas. Además, los datos sugieren que la dosificación de balsalazida disódica como una espolvoreada o como una cápsula proporciona valores de parámetros farmacocinéticos medios muy variables pero relativamente similares. No se puede hacer ninguna inferencia sobre cómo las diferencias de exposición sistémica de balsalazida y sus metabolitos en este estudio podrían predecir la eficacia clínica en diferentes condiciones de dosificación (p. Ej., en ayunas, alimentado con harina rica en grasas o espolvoreado sobre puré de manzana) ya que se supone que la eficacia clínica después de la administración de balsalazida disódica se debe principalmente a los efectos locales de 5-ASA en la mucosa del colon.

En un estudio separado de pacientes adultos con colitis ulcerosa, quien recibió balsalazida, 1,5 g dos veces al día, por más de 1 año, exposición sistémica a drogas, basado en valores medios de AUC, fue hasta 60 veces mayor (0.008 μg • h / ml a 0.480 μg • h / ml) en comparación con el obtenido en sujetos sanos que recibieron la misma dosis.

Distribución

La unión de balsalazida a proteínas plasmáticas humanas fue ≥ 99%.

Metabolismo

Los productos de la azorreducción de este compuesto, 5-ASA y 4-aminobenzoil-ß-alanina, y sus metabolitos N-acetilados se han identificado en plasma, orina y heces.

Eliminación

Después de la administración de dosis única de 2.25 g de COLAZAL (tres cápsulas de 750 mg) en condiciones de ayuno en sujetos sanos, la recuperación urinaria media de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA fue de 0.20%, 0.22% y 10.2%, respectivamente.

En un estudio de dosis múltiples en sujetos sanos que recibieron una dosis COLAZAL de dos cápsulas de 750 mg dos veces al día (3 g / día) durante 10 días, la recuperación urinaria media de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA fue de 0.1% , 0% y 11,3%, respectivamente. Durante este estudio, los sujetos recibieron su dosis matutina 0.5 horas después de recibir una comida estándar, y los sujetos recibieron su dosis vespertina 2 horas después de recibir una comida estándar.

En un estudio con 10 voluntarios sanos, el 65% de una dosis única de COLAZAL de 2.25 gramos se recuperó como 5-ASA, 4-aminobenzoil-ß-alanina y los metabolitos N-acetilados en las heces, mientras que <1% de la dosis fue recuperado como compuesto original.

En un estudio que examinó la disposición de balsalazida en pacientes que tomaban 3-6 g de COLAZAL diariamente durante más de 1 año y que estaban en remisión por colitis ulcerosa, menos del 1% de una dosis oral se recuperó como balsalazida intacta en el orina. Menos del 4% de la dosis se recuperó como 5-ASA, mientras que prácticamente no se detectó 4-aminobenzoil-ß-alanina en la orina. La recuperación urinaria media de N-Ac-5-ASA y N-acetil-4-aminobenzoil-s-alanina comprendió <16% y <12% de la dosis de balsalazida, respectivamente. No se realizaron estudios de recuperación fecal en esta población.

Población pediátrica

En estudios de pacientes pediátricos con colitis ulcerosa activa leve a moderada que recibieron tres cápsulas COLAZAL de 750 mg 3 veces al día (6,75 g / día) durante 8 semanas, se alcanzó el estado estacionario en 2 semanas, como se observó en pacientes adultos. Del mismo modo, la farmacocinética de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA se caracterizó por una variabilidad entre pacientes muy grande, que también es similar a la observada en pacientes adultos.

El resto pro-droga, la balsalazida, parecía exhibir una dosis independiente (p. Ej., cinética de dosis lineal) en niños, y los parámetros de exposición sistémica (Cmax y AUC0-8) aumentaron de una manera casi proporcional a la dosis después de 6.75 g / día versus las dosis de 2.25 g / día. Sin embargo, la magnitud absoluta de estos parámetros de exposición fue mayor en relación con los adultos. La Cmáx y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 26% y 102% mayores que los observados en pacientes adultos con un nivel de dosificación de 6,75 g / día. En contraste, los parámetros de exposición sistémica para los metabolitos activos, 5-ASA y N-Ac-5-ASA, en pacientes pediátricos aumentaron de una manera menos que proporcional a la dosis después de la dosis de 6.75 g / día versus la dosis de 2.25 g / día. Además, la magnitud de estos parámetros de exposición disminuyó para ambos metabolitos en relación con los adultos. Para el metabolito de la preocupación clave de seguridad desde una perspectiva de exposición sistémica, 5-ASA, la Cmáx y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 67% y 64% más bajos que los observados en pacientes adultos con un nivel de dosificación de 6.75 g / día. Del mismo modo, para N-Ac-5-ASA, la Cmáx y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 68% y 55% más bajos que los observados en pacientes adultos con un nivel de dosificación de 6.75 g / día.

Todos los estudios farmacocinéticos con COLAZAL se caracterizan por una gran variabilidad en los perfiles de plasmaconcentración versus tiempo para balsalazida y sus metabolitos, por lo que las estimaciones de vida media de estos analitos son indeterminadas.