Colazid

Colazid

Balsalazide

COLAZAL está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa de leve a moderadamente activa en pacientes de 5 años de edad en adelante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de COLAZAL más allá de 8 semanas en niños (edades 5-17 años) y 12 semanas en adultos.

Dosis para adultos

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa en pacientes adultos, la dosis habitual es de tres cápsulas de 750 mg COLAZAL que deben tomarse 3 veces al día (6,75 g por día) durante un máximo de 8 semanas. Algunos pacientes en los ensayos clínicos en adultos requirieron tratamiento hasta por 12 semanas.

Dosis Pediátrica

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa en pacientes pediátricos, de 5 a 17 años, la dosis habitual es O bien:

• tres cápsulas de 750 mg COLAZAL 3 veces al día (6,75 g por día) durante un máximo de 8 semanas, O:
• Una cápsula de 750 mg COLAZAL 3 veces al día (2,25 g por día) durante un máximo de 8 semanas.

El uso de COLAZAL en la población pediátrica durante más de 8 semanas no se ha evaluado en ensayos clínicos.

Alternativas de administración

Las cápsulas de COLAZAL también se pueden administrar abriendo cuidadosamente la cápsula y rociando el contenido de la cápsula sobre puré de manzana. La mezcla entera del fármaco/compota de manzana debe ser tragada inmediatamente, el contenido puede ser masticado, si es necesario, puesto que el contenido de COLAZAL NO está cubierto perlas/gránulos. Se debe indicar a los pacientes que no almacenen ninguna mezcla de medicamento/compota de manzana para uso futuro.

Si las cápsulas se abren para rociar, la variación de color del polvo dentro de las cápsulas varía de naranja a amarillo y se espera debido a la variación de color del ingrediente farmacéutico activo.

En algunos pacientes que usan COLAZAL en forma de espolvorear con alimentos pueden producirse manchas en los dientes y/o en la lengua.

Pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o a cualquiera de los componentes de las cápsulas de COLAZAL o metabolitos de balsalazida. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir, pero no se limitan a lo siguiente: anafilaxia, broncoespasmo y reacción cutánea.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Exacerbaciones de la colitis ulcerosa

En los ensayos clínicos en adultos, 3 de 259 pacientes informaron una exacerbación de los síntomas de la colitis ulcerosa. En los ensayos clínicos pediátricos, 4 de 68 pacientes informaron la exacerbación de los síntomas de la colitis ulcerosa.

Observe a los pacientes de cerca para detectar el empeoramiento de estos síntomas mientras están en tratamiento.

Estenosis pilórica

Los pacientes con estenosis pilórica pueden tener retención gástrica prolongada de las cápsulas de COLAZAL.

Renal

Se ha observado toxicidad renal en animales y pacientes que recibieron otros productos de mesalamina. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar COLAZAL a pacientes con disfunción renal conocida o antecedentes de enfermedad renal.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad en rata (Sprague Dawley) de 24 meses, la balsalazida disódica oral (dietética) a dosis de hasta 2 g/kg/día no fue tumorigénica. Para una persona de 50 kg de estatura media, esta dosis representa 2,4 veces la dosis humana recomendada sobre una base de superficie corporal. La balsalazida disódica no fue genotóxica en los siguientes Inicio o pruebas in vivo: prueba de Ames, prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos y prueba de mutación directa de células de linfoma de ratón (L5178Y / TK /-) o prueba de micronúcleo de ratón. Sin embargo, fue genotóxico en el Inicio Prueba de la mutación delantera de la célula del pulmón del hámster chino (CH V79/HGPRT).

La 4-aminobenzoil-s-alanina, un metabolito de la balsalazida disódica, no fue genotóxica en la prueba de Ames y en la prueba de mutación hacia adelante de células de linfoma de ratón (L5178Y/TK /-) pero fue positiva en la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos. N-acetil-4-aminobenzoil-ß-alanina, un metabolito conjugado de balsalazida disódica, no fue genotóxico en la prueba de Ames, la prueba de mutación hacia adelante de células de linfoma de ratón (L5178Y / TK /-) o la prueba de aberración cromosómica de linfocitos humanos. Balsalazida disódica a dosis orales de hasta 2 g/kg/día, 2.Se encontró que 4 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis orales de hasta 2 g/kg/día, 2,4 y 4,7 veces la dosis humana recomendada en función del área de superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente, y no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o daño al feto debido a la balsalazida disódica. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

Madres lactantes

No se sabe si la balsalazida disódica se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando COLAZAL se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

El uso de COLAZAL en pacientes pediátricos y adolescentes de 5 a 17 años de edad para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderadamente activa está respaldado por:

• extrapolación de los resultados de los estudios clínicos que apoyaron la aprobación de COLAZAL para adultos.
• (6,75 g/día y 2,25 g/día), y un ensayo clínico de 68 pacientes de 5 a 17 años comparando dos dosis de COLAZAL (6,75 g/día y 2,25 g/día), y
• un estudio farmacocinético realizado en un subconjunto de la población de estudio pediátrico..

Basándose en los datos limitados disponibles, la dosificación puede iniciarse en 6,75 o 2,25 g/día.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de COLAZAL en pacientes pediátricos menores de 5 años.

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Colitis ulcerosa en adultos

Durante el desarrollo clínico, 259 pacientes adultos con colitis ulcerosa activa fueron expuestos a COLAZAL 6,75 g/día en 4 ensayos controlados.

En los 4 ensayos clínicos controlados, los pacientes que recibieron una dosis de COLAZAL de 6,75 g/día notificaron con mayor frecuencia las siguientes reacciones adversas: dolor de cabeza (8%), dolor abdominal (6%), diarrea (5%), náuseas (5%), vómitos (4%), infección respiratoria (4%) y artralgia (4%). La retirada del tratamiento debido a reacciones adversas fue comparable entre los pacientes tratados con COLAZAL y placebo.

Las reacciones adversas notificadas por el 1% o más de los pacientes que participaron en los 4 ensayos de fase 3 bien controlados se presentan por grupo de tratamiento (Tabla 1).

Sin embargo, el número de pacientes con placebo (35) es demasiado pequeño para realizar comparaciones válidas. Algunas reacciones adversas, como dolor abdominal, fatiga y náuseas, se notificaron con más frecuencia en mujeres que en hombres. El dolor abdominal, el sangrado rectal y la anemia pueden ser parte de la presentación clínica de la colitis ulcerosa.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥ 1% de pacientes adultos con COLAZAL en ensayos controlados*

Colitis ulcerosa pediátrica

En un ensayo clínico en 68 pacientes pediátricos de 5 a 17 años con colitis ulcerosa leve a moderadamente activa que recibieron 6,75 g/día o 2,25 g/día COLAZAL durante 8 semanas, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza (15%), dolor abdominal superior (13%), dolor abdominal (12%), vómitos (10%), diarrea (9%), colitis ulcerosa (6%), nasofaringitis (6%) y pirexia (6%).

Un paciente que recibió COLAZAL 6,75 g/día y 3 pacientes que recibieron COLAZAL 2,25 g/día interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Además, 2 pacientes en cada grupo de dosis interrumpieron debido a una falta de eficacia.

Las reacciones adversas notificadas por el 3% o más de los pacientes pediátricos dentro de cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo de fase 3 se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones adversas emergentes al tratamiento notificadas por ≥ 3% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en un estudio controlado de 68 pacientes pediátricos

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de balsalazida en la práctica clínica:

miocarditis, pericarditis, vasculitis, prurito, derrame pleural, neumonía (con y sin eosinofilia), alveolitis, insuficiencia renal, nefritis intersticial, pancreatitis y alopecia.

Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con balsalazida.

Hepático

Se han notificado reacciones adversas poscomercialización de hepatotoxicidad para los productos que contienen (o se metabolizan a) mesalamina, incluyendo pruebas de función hepática elevada (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina), ictericia, ictericia colestásica, cirrosis, daño hepatocelular incluyendo necrosis hepática e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos fueron mortales, sin embargo, no se notificaron muertes asociadas con estas reacciones adversas en los ensayos clínicos de COLAZAL. También se notificó un caso de síndrome similar a Kawasaki que incluyó cambios en la función hepática, sin embargo, esta reacción adversa no se notificó en los ensayos clínicos de COLAZAL

No se ha producido ningún caso de sobredosis con COLAZAL. Se informa que un niño de 3 años ha ingerido 2 g de otro producto de mesalamina. Fue tratado con ipecac y carbón activado sin reacciones adversas.

Si se produce una sobredosis con COLAZAL, el tratamiento debe ser de apoyo, prestando especial atención a la corrección de las anomalías electrolíticas.

Las cápsulas de COLAZAL contienen un polvo de balsalazida disódica que es insoluble en ácido y diseñado para ser administrado al colon como profármaco intacto. Al llegar al colon, las azoreductasas bacterianas escinden el compuesto para liberar 5-ASA, la porción terapéuticamente activa de la molécula, y 4-aminobenzoil-ß-alanina. El 5-ASA se metaboliza aún más para producir ácido N-acetil-5-aminosalicílico (N-Ac-5-ASA), un segundo metabolito clave.

Absorción

La farmacocinética plasmática de balsalazida y sus metabolitos clave de un estudio cruzado en voluntarios sanos se resumen en la Tabla 3. En este estudio, se administró una dosis oral única de COLAZAL 2,25 g a voluntarios sanos en forma de cápsulas intactas (3 x 750 mg) en condiciones de ayuno, en forma de cápsulas intactas (3 x 750 mg) después de una comida alta en grasas, y sin encapsular (3 x 750 mg) en forma de salpicaduras sobre puré de manzana.

Tabla 3: Farmacocinética del plasma para balsalazida y metabolitos clave (5-ASA y N-Ac-5- ASA) con administración de COLAZAL después de una comida rápida, alta en grasa y contenido del medicamento rociado en puré de manzana (Media ± SD)

Se observó una exposición sistémica relativamente baja bajo las tres condiciones administradas (ayuno, alimentado con comida alta en grasa, salpicado sobre puré de manzana), lo que refleja la absorción variable, pero mínima de balsalazida disódica y sus metabolitos. Los datos indican que tanto la Cmax como el AUClast fueron menores, mientras que la tmax fue marcadamente prolongada, en condiciones de alimentación (comida alta en grasas) en comparación con las condiciones de ayuno. Además, los datos sugieren que la dosificación de balsalazida disódica en forma de espolvorear o en forma de cápsula proporciona valores de parámetros farmacocinéticos medios muy variables, pero relativamente similares. No se puede hacer ninguna inferencia sobre cómo las diferencias de exposición sistémica de balsalazida y sus metabolitos en este estudio podrían predecir la eficacia clínica en diferentes condiciones de dosificación (i.e., en ayunas, alimentado con comida alta en grasa, o espolvoreado en puré de manzana) ya que la eficacia clínica después de la administración disódica de balsalazida se presume que se debe principalmente a los efectos locales de 5-ASA en la mucosa colónica

En un estudio separado de pacientes adultos con colitis ulcerosa, que recibieron balsalazida, 1,5 g dos veces al día, durante más de 1 año, la exposición sistémica al fármaco, basada en los valores medios de AUC, fue hasta 60 veces mayor (0,008 μg•hr/mL a 0,480 μg•hr/mL) en comparación con la obtenida en sujetos sanos que recibieron

Distribución

La unión de balsalazida a proteínas plasmáticas humanas fue ≥ 99%.

Metabolismo

Los productos de la azoreducción de este compuesto, 5-ASA y 4-aminobenzoil-ß-alanina, y sus metabolitos N-acetilados se han identificado en plasma, orina y heces.

Erradicación

Tras la administración a dosis única de 2,25 g de COLAZAL (tres cápsulas de 750 mg) en ayunas en sujetos sanos, la recuperación urinaria media de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA fue del 0,20%, 0,22% y 10,2%, respectivamente.

En un estudio de dosis múltiples en sujetos sanos que recibieron una dosis de COLAZAL de dos cápsulas de 750 mg dos veces al día (3 g/día) durante 10 días, la recuperación urinaria media de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA fue del 0,1%, 0% y 11,3%, respectivamente. Durante este estudio, los sujetos recibieron su dosis de la mañana 0,5 horas después de recibir una comida estándar, y los sujetos recibieron su dosis de la tarde 2 horas después de recibir una comida estándar.

En un estudio con 10 voluntarios sanos, el 65% de una dosis única de 2,25 gramos de COLAZAL se recuperó como 5-ASA, 4-aminobenzoil-ß-alanina y los metabolitos N-acetilados en las heces, mientras que < 1% de la dosis se recuperó como compuesto original.

En un estudio que examinó la disposición de balsalazida en pacientes que estaban tomando 3-6 g de COLAZAL diariamente durante más de 1 año y que estaban en remisión de la colitis ulcerosa, menos del 1% de una dosis oral se recuperó como balsalazida intacta en la orina. Menos del 4% de la dosis se recuperó como 5-ASA, mientras que prácticamente no se detectó 4-aminobenzoil-ß-alanina en la orina. La recuperación urinaria media de N-Ac-5-ASA y N-acetil-4-aminobenzoil-s-alanina comprendió < 16% y < 12% de la dosis de balsalazida, respectivamente. No se realizaron estudios de recuperación fecal en esta población.

Población Pediátrica

En estudios de pacientes pediátricos con colitis ulcerosa activa de leve a moderada que recibieron tres cápsulas de 750 mg COLAZAL 3 veces al día (6,75 g/día) durante 8 semanas, se alcanzó el estado estacionario en 2 semanas, como se observó en pacientes adultos. Asimismo, la farmacocinética de balsalazida, 5-ASA y N-Ac-5-ASA se caracterizaron por una variabilidad interpaciente muy grande, que también es similar a la observada en pacientes adultos.

El resto pro-fármaco, balsalazida, parecía exhibir independiente de la dosis (i.e.La cinética de la dosis lineal) en niños, y los parámetros de exposición sistémica (Cmax y AUC0-8) aumentaron de manera casi proporcional a la dosis después de las 6.75 g/día frente a los 2.Dosis de 25 g/día. Sin embargo, la magnitud absoluta de estos parámetros de exposición fue mayor en relación con los adultos. La Cmax y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 26% y 102% mayores que los observados en pacientes adultos a las 6.75 g / día nivel de dosificación. Por el contrario, los parámetros de exposición sistémica para los metabolitos activos, 5-ASA y N-Ac-5-ASA, en pacientes pediátricos aumentaron de una manera menor que la dosis proporcional después de la 6.dosis de 75 g/día frente a los 2.Dosis de 25 g/día. Además, la magnitud de estos parámetros de exposición disminuyó para ambos metabolitos en relación con los adultos. Para el metabolito de preocupación clave de seguridad desde una perspectiva de exposición sistémica, 5-ASA, la Cmax y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 67% y 64% inferiores a los observados en pacientes adultos a las 6.nivel de la dosificación de 75 g/día. Del mismo modo, para N-Ac-5-ASA, la Cmax y el AUC0-8 observados en pacientes pediátricos fueron 68% y 55% menores que los observados en pacientes adultos a las 6.nivel de la dosificación de 75 g/día

Todos los estudios farmacocinéticos con COLAZAL se caracterizan por una gran variabilidad en los perfiles de plasmaconcentración versus tiempo para balsalazida y sus metabolitos, por lo que las estimaciones de semivida de estos analitos son indeterminadas.