Ondolen

Spironolactone, an ingredient of Ondolen, has been shown to be a tumorigen in chronic toxicity studies in rats (see PRECAUTIONS section). Ondolen should be used only in those conditions described below. Unnecessary use of this drug should be avoided.

Ondolen is indicated for:

Edematous conditions for patients with:

Congestive Heart Failure

• For the management of edema and sodium retention when the patient is only partially responsive to, or is intolerant of, other therapeutic measures;
• The treatment of diuretic-induced hypokalemia in patients with congestive heart failure when other measures are considered inappropriate;
• The treatment of patients with congestive heart failure taking digitalis when other therapies are considered inadequate or inappropriate.

Cirrhosis Of The Liver Accompanied By Edema And/Or Ascites

• Aldosterone levels may be exceptionally high in this condition. Ondolen is indicated for maintenance therapy together with bed rest and the restriction of fluid and sodium.

The Nephrotic Syndrome

• For nephrotic patients when treatment of the underlying disease, restriction of fluid and sodium intake, and the use of other diuretics do not provide an adequate response.

Essential Hypertension

• For patients with essential hypertension in whom other measures are considered inadequate or inappropriate;
• In hypertensive patients for the treatment of a diuretic-induced hypokalemia when other measures are considered inappropriate;
• Ondolen is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes, including the classes to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with Ondolen.

Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly.

Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal.

Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

Usage In Pregnancy

The routine use of diuretics in an otherwise healthy woman is inappropriate and exposes mother and fetus to unnecessary hazard. Diuretics do not prevent development of toxemia of pregnancy, and there is no satisfactory evidence that they are useful in the treatment of developing toxemia.

Edema during pregnancy may arise from pathologic causes or from the physiologic and mechanical consequences of pregnancy. Ondolen is indicated in pregnancy when edema is due to pathologic causes just as it is in the absence of pregnancy (however, see PRECAUTIONS: Pregnancy). Dependent edema in pregnancy, resulting from restriction of venous return by the expanded uterus, is properly treated through elevation of the lower extremities and use of support hose; use of diuretics to lower intravascular volume in this case is unsupported and unnecessary. There is hypervolemia during normal pregnancy which is not harmful to either the fetus or the mother (in the absence of cardiovascular disease), but which is associated with edema, including generalized edema, in the majority of pregnant women. If this edema produces discomfort, increased recumbency will often provide relief. In rare instances, this edema may cause extreme discomfort that is not relieved by rest. In these cases, a short course of diuretics may provide relief and may be appropriate.

La dosis óptima debe establecerse mediante la valoración individual de los componentes (ver ADVERTENCIA A BORRADO).

Edema en adultos (insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática o síndrome nefrótico)

La dosis de mantenimiento habitual de Ondolen es de 100 mg cada una de espironolactona e hidroclorotiazida diariamente, administrada en una dosis única o en dosis divididas, pero puede variar de 25 mg a 200 mg de cada componente diariamente, dependiendo de la respuesta a la titulación inicial. En algunos casos, puede ser deseable administrar tabletas separadas de ALDACTONE (espironolactona) o hidroclorotiazida además de Ondolen para proporcionar una terapia individual óptima.

El inicio de la diuresis con Ondolen ocurre rápidamente y, debido al efecto prolongado del componente de espironolactona, persiste durante dos o tres días después de que se suspende Ondolen.

Hipertensión esencial

Aunque la dosis variará según los resultados de la titulación de los ingredientes individuales, se encontrará que muchos pacientes tienen una respuesta óptima a 50 mg a 100 mg cada uno de espironolactona e hidroclorotiazida diariamente, administrados en una dosis única o en dosis divididas.

No se recomienda la suplementación concurrente de potasio cuando Ondolen se usa en el tratamiento a largo plazo de la hipertensión o en el tratamiento de la mayoría de las afecciones edematosas, ya que el contenido de espironolactona de Ondolen generalmente es suficiente para minimizar la pérdida inducida por el componente de hidroclorotiazida.

Ondolen está contraindicado en pacientes con anuria, insuficiencia renal aguda, deterioro significativo de la función excretora renal, hipercalcemia, hipercalemia, enfermedad de Addison u otras afecciones asociadas con hipercalemia, y en pacientes alérgicos a los diuréticos tiazídicos u otros fármacos derivados de sulfonamida. Ondolen también puede estar contraindicado en insuficiencia hepática aguda o grave.

ADVERTENCIAS

La suplementación con potasio, ya sea en forma de medicamento o como una dieta rica en potasio, no debe administrarse normalmente en asociación con la terapia con Ondolen. La ingesta excesiva de potasio puede causar hipercalemia en pacientes que reciben Ondolen (ver PRECAUCIONES: General).

La administración concomitante de Ondolen con los siguientes medicamentos o fuentes de potasio puede provocar hipercalemia severa:

• otros diuréticos ahorradores de potasio
• Inhibidores de la ECA
• antagonistas de los receptores de angiotensina II
• bloqueadores de aldosterona
• medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), p., indometacina
• heparina y heparina de bajo peso molecular
• otros medicamentos que se sabe que causan hipercalemia
• Suplementos de potasio
• dieta rica en potasio
• sustitutos de la sal que contienen potasio

Ondolen no debe administrarse simultáneamente con otros diuréticos ahorradores de potasio. La espironolactona, cuando se usa con inhibidores de la ECA o indometacina, incluso en presencia de un diurético, se ha asociado con hipercalemia severa. Se debe tener mucho cuidado cuando Ondolen se administra concomitantemente con estos medicamentos (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS).

Ondolen debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática porque alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar el coma hepático.

El litio generalmente no debe administrarse con diuréticos (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES DE DROGAS).

Las tiazidas deben usarse con precaución en la enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar la azotemia. Se pueden desarrollar efectos acumulativos del fármaco en pacientes con insuficiencia renal.

Las tiazidas pueden agregar o potenciar la acción de otros medicamentos antihipertensivos.

Pueden producirse reacciones de sensibilidad a las tiazidas en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.

Se ha informado que los derivados de sulfonamida, incluidas las tiazidas, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.

Miopía aguda y glaucoma secundario de cierre de ángulo

La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, lo que resulta en miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de disminución de la agudeza visual o el dolor ocular y generalmente ocurren dentro de las horas a semanas posteriores al inicio del fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario es suspender la hidroclorotiazida lo más rápido posible. Es posible que se deban considerar tratamientos médicos o quirúrgicos rápidos si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de cierre angular pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamida o penicilina.

PRECAUCIONES

Anomalías del electrolito sérico

La espironolactona puede causar hipercalemia. El riesgo de hipercalemia puede aumentar en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus o con el uso concomitante de medicamentos que aumentan el potasio sérico (ver INTERACCIONES DE DROGAS). La hidroclorotiazida puede causar hipocalemia e hiponatremia. El riesgo de hipocalemia puede aumentar en pacientes con cirrosis, diuresis rápida o con el uso concomitante de medicamentos que reducen el potasio sérico. La hipomagnesemia puede provocar hipocalemia, que parece difícil de tratar a pesar de la reposición de potasio. Monitoree los electrolitos séricos periódicamente.

Otras perturbaciones metabólicas

La hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa y elevar los niveles séricos de colesterol y triglicéridos.

La hidroclorotiazida puede elevar el nivel de ácido úrico en suero debido a la reducción del aclaramiento de ácido úrico y puede causar o exacerbar la hiperuricemia y precipitar la gota en pacientes susceptibles.

La hidroclorotiazida disminuye la excreción urinaria de calcio y puede causar elevaciones del calcio sérico. Monitoree los niveles de calcio en pacientes con hipercalcemia que reciben Ondolen.

Ginecomastia

La ginecomastia puede desarrollarse en asociación con el uso de espironolactona; los médicos deben estar alertas a su posible inicio. El desarrollo de ginecomastia parece estar relacionado tanto con el nivel de dosificación como con la duración de la terapia y normalmente es reversible cuando se suspende Ondolen. En casos raros, algunos aumentos de senos pueden persistir cuando se suspende Ondolen.

Somnolencia

Se ha informado que la somnolencia y los mareos ocurren en algunos pacientes. Se recomienda precaución al conducir u operar maquinaria hasta que se haya determinado la respuesta al tratamiento inicial.

Pruebas de laboratorio

La determinación periódica de electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico debe realizarse a intervalos apropiados, particularmente en los ancianos y aquellos con insuficiencia renal o hepática significativa.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Espironolactona

Se ha demostrado que la espironolactona administrada por vía oral es un tumorigen en los estudios de administración dietética realizados en ratas, con sus efectos proliferativos manifestados en los órganos endocrinos y el hígado. En un estudio de 18 meses que utilizó dosis de aproximadamente 50, 150 y 500 mg / kg / día, hubo aumentos estadísticamente significativos en los adenomas benignos de la tiroides y los testículos y, en ratas macho, un aumento relacionado con la dosis en los cambios proliferativos en el hígado (incluyendo hepatocitomegalia y nódulos hiperplásicos). En un estudio de 24 meses en el que se administró la misma cepa de rata dosis de aproximadamente 10, 30 y 100 mg de espironolactona / kg / día, El rango de efectos proliferativos incluyó aumentos significativos en los adenomas hepatocelulares y los tumores testiculares de células intersticiales en los hombres, y aumentos significativos en los adenomas y carcinomas de células foliculares tiroideas en ambos sexos. También hubo un aumento estadísticamente significativo, pero no relacionado con la dosis, en los pólipos estromales endometriales uterinos benignos en las mujeres.

Se observó una incidencia de leucemia mielocítica relacionada con la dosis (superior a 30 mg / kg / día) en ratas alimentadas con dosis diarias de canrenoato de potasio (un compuesto químicamente similar a la espironolactona y cuyo metabolito primario, la canrenona, también es un producto importante de la espironolactona en el hombre ) durante un período de un año. En estudios de dos años en ratas, la administración oral de canrenoato de potasio se asoció con leucemia mielocítica y tumores hepáticos, tiroideos, testiculares y mamarios.

Ni la espironolactona ni el canrenoato de potasio produjeron efectos mutagénicos en pruebas que utilizan bacterias o levaduras. En ausencia de activación metabólica, no se ha demostrado que la espironolactona ni el canrenoato de potasio sean mutagénicos en pruebas de mamíferos in vitro. En presencia de activación metabólica, se ha informado que la espironolactona es negativa en algunas pruebas de mutagenicidad en mamíferos in vitro y no concluyente (pero ligeramente positivo) para mutagenicidad en otras pruebas de mamíferos in vitro. En presencia de activación metabólica, se ha informado que el canrenoato de potasio da positivo por mutagenicidad en algunas pruebas de mamíferos in vitro, no concluyente en otras y negativo en otras.

En un estudio de reproducción de tres camadas en el que las ratas hembras recibieron dosis dietéticas de 15 y 500 mg de espironolactona / kg / día, no hubo efectos sobre el apareamiento y la fertilidad, pero hubo un pequeño aumento en la incidencia de cachorros nacidos muertos a 500 mg / kg / día. Cuando se inyecta en ratas hembras (100 mg / kg / día durante 7 días, i.p.), se encontró que la espironolactona aumenta la duración del ciclo estral al prolongar los diestros durante el tratamiento e inducir diestros constantes durante un período de observación posterior al tratamiento de dos semanas. Estos efectos se asociaron con el desarrollo del folículo ovárico retrasado y una reducción en los niveles circulantes de estrógeno, que se esperaría que afectara el apareamiento, la fertilidad y la fecundidad. Espironolactona (100 mg / kg / día), administrada i.p. a ratones hembras durante un período de convivencia de dos semanas con machos no tratados, disminuyó el número de ratones apareados que concibieron (efecto demostrado ser causado por una inhibición de la ovulación) y disminuyó el número de embriones implantados en los que quedaron embarazadas (efecto demostrado ser causado por una inhibición de la implantación) y a 200 mg / kg, También aumentó el período de latencia al apareamiento.

Hidroclorotiazida

Dos años de estudios de alimentación en ratones y ratas realizados bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología (NTP) no se descubrió evidencia de un potencial carcinogénico de hidroclorotiazida en ratones hembras (a dosis de hasta aproximadamente 600 mg / kg / día) o en ratas macho y hembra (a dosis de hasta aproximadamente 100 mg / kg / día). Sin embargo, el NTP encontró evidencia equívoca de hepatocarcinogenicidad en ratones machos.

La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro ensayos con las cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 de Salmonella typhimurium (Ensayo de Ames) y en la prueba de ovario de hámster chino (CHO) para aberraciones cromosómicas, o ensayos in vivo con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el Drosophila gen del rasgo letal recesivo vinculado al sexo. Los resultados positivos de la prueba se obtuvieron solo en los ensayos in vitro de CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicidad) y en los ensayos de Mouse Lymphoma Cell (mutagenicidad), utilizando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1300 μg / ml, y en el Aspergillus nidulans ensayo de no disyunción a una concentración no especificada.

La hidroclorotiazida no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratones y ratas de ambos sexos en estudios en los que estas especies fueron expuestas, a través de su dieta, a dosis de hasta 100 y 4 mg / kg, respectivamente, antes del apareamiento y durante la gestación.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C. Hidroclorotiazida: los estudios en los que se administró por vía oral hidroclorotiazida a ratones y ratas preñadas durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor a dosis de hasta 3000 y 1000 mg de hidroclorotiazida / kg, respectivamente, no proporcionaron evidencia de daño al feto. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Espironolactona

Se han realizado estudios de teratología con espironolactona en ratones y conejos a dosis de hasta 20 mg / kg / día. Sobre una base de superficie corporal, esta dosis en el ratón está sustancialmente por debajo de la dosis humana máxima recomendada y, en el conejo, se aproxima a la dosis humana máxima recomendada. No se observaron efectos teratogénicos u otros efectos embrionarios tóxicos en ratones, pero la dosis de 20 mg / kg causó una mayor tasa de resorción y un menor número de fetos vivos en conejos. Debido a su actividad antiandrogénica y al requisito de testosterona para la morfogénesis masculina, la espironolactona puede tener el potencial de afectar negativamente la diferenciación sexual del macho durante la embriogénesis. Cuando se administró a ratas a 200 mg / kg / día entre los días de gestación 13 y 21 (embriogénesis tardía y desarrollo fetal), se observó feminización de los fetos machos. La descendencia expuesta durante el embarazo tardío a dosis de 50 y 100 mg / kg / día de espironolactona exhibió cambios en el tracto reproductivo, incluyendo disminuciones dependientes de la dosis en los pesos de la próstata ventral y la vesícula seminal en los machos, ovarios y úteros que se agrandaron en las hembras, y otras indicaciones de disfunción endocrina, que persistió hasta la edad adulta. No hay estudios adecuados y bien controlados con Ondolen en mujeres embarazadas. La espironolactona tiene efectos endocrinos conocidos en animales, incluidos los efectos progestacionales y antiandrogénicos. Los efectos antiandrogénicos pueden provocar efectos secundarios estrogénicos aparentes en humanos, como la ginecomastia. Por lo tanto, el uso de Ondolen en mujeres embarazadas requiere que el beneficio anticipado se compare con los posibles peligros para el feto.

Efectos no teratogénicos

La espironolactona o sus metabolitos pueden, y la hidroclorotiazida lo hace, cruzar la barrera placentaria y aparecer en la sangre del cordón umbilical. Por lo tanto, el uso de Ondolen en mujeres embarazadas requiere que el beneficio anticipado se compare con los posibles peligros para el feto. Los peligros incluyen ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Madres lactantes

La canrenona, un metabolito principal (y activo) de la espironolactona, aparece en la leche materna humana. Debido a que se ha encontrado que la espironolactona es tumorigénica en ratas, se debe tomar la decisión de suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Si el uso del medicamento se considera esencial, se debe instituir un método alternativo de alimentación infantil.

Las tiazidas se excretan en la leche humana en pequeñas cantidades. Las tiazidas cuando se administran a dosis altas pueden causar diuresis intensa que a su vez puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Ondolen durante la lactancia. Si Ondolen se usa durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Se han informado las siguientes reacciones adversas y, dentro de cada categoría (sistema corporal), se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Hidroclorotiazida

Cuerpo en su conjunto : Debilidad.

Cardiovascular: Hipotensión que incluye hipotensión ortostática (puede agravarse por el alcohol, los barbitúricos, los narcóticos o las drogas antihipertensivas).

Digestivo: Pancreatitis, ictericia (ictericia colestática intrahepática), diarrea, vómitos, sialoadenitis, calambres, estreñimiento, irritación gástrica, náuseas, anorexia.

Trastornos oculares: miopía aguda y glaucoma de cierre de ángulo agudo (ver ADVERTENCIAS). Hematológico: anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, trombocitopenia.

Hipersensibilidad : Reacciones anafilácticas, angitis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), dificultad respiratoria, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, fotosensibilidad, fiebre, urticaria, erupción cutánea, púrpura.

Metabólico: Desequilibrio electrolítico (ver PRECAUCIONES), hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia.

Musculoesquelético : Espasmo muscular.

Sistema nervioso / psiquiátrico : Vértigo, parestesias, mareos, dolor de cabeza, inquietud.

Renal: Insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial (ver ADVERTENCIAS).

Piel: Eritema multiforme, prurito.

Sentidos especiales: Visión borrosa transitoria, xantopsia.

Espironolactona

Digestivo: Sangrado gástrico, ulceración, gastritis, diarrea y calambres, náuseas, vómitos.

Reproductivo: Ginecomastia (ver PRECAUCIONES), incapacidad para lograr o mantener la erección, menstruaciones irregulares o amenorrea, sangrado posmenopáusico, dolor en los senos. Se ha informado carcinoma de mama en pacientes que toman espironolactona, pero no se ha establecido una relación de causa y efecto.

Hematológico: Leucopenia (incluida la agranulocitosis), trombocitopenia.

Hipersensibilidad : Fiebre, urticaria, erupciones cutáneas maculopapulares o eritematosas, reacciones anafilácticas, vasculitis.

Metabolismo: Hipercalemia, alteraciones electrolíticas (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).

Musculoesquelético : Calambres en las piernas.

Sistema nervioso / psiquiátrico : Letargo, confusión mental, ataxia, mareos, dolor de cabeza, somnolencia.

Hígado / biliar: Se han notificado muy pocos casos de toxicidad colestática / hepatocelular mixta, con una fatalidad reportada, con la administración de espironolactona.

Renal: Disfunción renal (incluida la insuficiencia renal).

Piel: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN), erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), alopecia, prurito.

The oral LD₅₀ of spironolactone is greater than 1000 mg/kg in mice, rats, and rabbits. The oral LD₅₀ of hydrochlorothiazide is greater than 10 g/kg in both mice and rats.

Acute overdosage of spironolactone may be manifested by drowsiness, mental confusion, maculopapular or erythematous rash, nausea, vomiting, dizziness, or diarrhea. Rarely, instances of hyponatremia, hyperkalemia (less commonly seen with Ondolen because the hydrochlorothiazide component tends to produce hypokalemia), or hepatic coma may occur in patients with severe liver disease, but these are unlikely due to acute overdosage.

However, because Ondolen contains both spironolactone and hydrochlorothiazide, the toxic effects may be intensified, and signs of thiazide overdosage may be present. These include electrolyte imbalance such as hypokalemia and/or hyponatremia. The potassium-sparing action of spironolactone may predominate and hyperkalemia may occur, especially in patients with impaired renal function. BUN determinations have been reported to rise transiently with hydrochlorothiazide. There may be CNS depression with lethargy or even coma.

Treatment

 Induce vomiting or evacuate the stomach by lavage. There is no specific antidote. Treatment is supportive to maintain hydration, electrolyte balance, and vital functions.

Patients who have renal impairment may develop spironolactone-induced hyperkalemia. In such cases, Ondolen should be discontinued immediately. With severe hyperkalemia, the clinical situation dictates the procedures to be employed. These include the intravenous administration of calcium chloride solution, sodium bicarbonate solution, and/or the oral or parenteral administration of glucose with a rapid-acting insulin preparation. These are temporary measures to be repeated as required. Cationic exchange resins such as sodium polystyrene sulfonate may be orally or rectally administered. Persistent hyperkalemia may require dialysis.