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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Prevención de la malaria
Malarone Junior® está indicado para la profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum, incluso en áreas donde se ha informado resistencia a la cloroquina.
Tratamiento de la malaria
Malarone Junior está indicado para el tratamiento de agudos, sin complicaciones P. falciparum malaria. Se ha demostrado que Malarone Junior es eficaz en regiones donde los medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina y amodiaquina pueden tener tasas de fracaso inaceptables, presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.
La dosis diaria debe tomarse a la misma hora todos los días con alimentos o una bebida láctea. En caso de vómitos dentro de 1 hora después de la administración, se debe tomar una dosis repetida.
Malarone Junior puede triturarse y mezclarse con leche condensada justo antes de la administración a pacientes que pueden tener dificultades para tragar tabletas.
Prevención de la malaria
Comience el tratamiento profiláctico con Malarone Junior 1 o 2 días antes de ingresar a un área endémica de malaria y continúe diariamente durante la estadía y durante 7 días después del regreso.
Adultos: Una tableta Malarone Junior (fuerza adulta = 250 mg de atovacuona / 100 mg de clorhidrato de proguanil) por día.
Pacientes pediátricos: La dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 1).
Tabla 1: Dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos
| Peso (kg) | Atovacuona / Proguanil HCl Dosis diaria total | Regimen de dosificación |
| 11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 tableta pediátrica junior de malarona diariamente |
| 21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas junior de malarona como una dosis diaria única |
| 31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 tabletas pediátricas junior de malarona como una dosis diaria única |
| > 40 | 250 mg / 100 mg | 1 tableta Malarone Junior (fuerza adulta) como una dosis diaria única |
Tratamiento de la malaria aguda
Adultos: Cuatro tabletas Malarone Junior (fuerza adulta; dosis diaria total de 1 g de atovacuona / 400 mg de clorhidrato de proguanil) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos.
Pacientes pediátricos: La dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 2).
Tabla 2: Dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos
| Peso (kg) | Atovacuona / Proguanil HCl Dosis diaria total | Regimen de dosificación |
| 5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas junior de malarona diariamente durante 3 días consecutivos |
| 9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 tabletas pediátricas junior de malarona diariamente durante 3 días consecutivos |
| 11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 tableta Malarone Junior (fuerza adulta) diariamente durante 3 días consecutivos |
| 21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 tabletas Malarone Junior (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
| 31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 tabletas Malarone Junior (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
| > 40 | 1 g / 400 mg | 4 tabletas Malarone Junior (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
Deterioro renal
No use Malarone Junior para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Úselo con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición a los medicamentos. No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min).
Hipersensibilidad
Malarone Junior está contraindicado en individuos con reacciones de hipersensibilidad conocidas (p. Ej., anafilaxia, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculitis) a atovacuona o clorhidrato de proguanil o cualquier componente de la formulación.
Deterioro renal severo
Malarone Junior está contraindicado para la profilaxis de P. falciparum malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) debido a pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Vómitos y diarrea
La absorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. Si Malarone Junior se usa en pacientes que están vomitando, la parasitemia debe controlarse de cerca y considerarse el uso de un antiemético. Se produjo vómitos en hasta el 19% de los pacientes pediátricos que recibieron dosis de tratamiento de Malarone Junior. En los ensayos clínicos controlados, el 15,3% de los adultos recibieron un antiemético cuando recibieron atovacuona / proguanil y el 98,3% de estos pacientes fueron tratados con éxito. En pacientes con diarrea o vómitos severos o persistentes, puede ser necesaria una terapia antipalúdica alternativa.
Recaída de la infección
En mixto P. falciparum y Plasmodium vivax infecciones P. vivax la recaída del parásito ocurrió comúnmente cuando los pacientes fueron tratados con Malarone Junior solo.
En caso de recrudecimiento P. falciparum infecciones después del tratamiento con Malarone Junior o insuficiencia de quimioprofilaxis con Malarone Junior, los pacientes deben ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.
Hepatotoxicidad
Se han notificado pruebas elevadas de laboratorio hepático y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que requieren trasplante de hígado con el uso profiláctico de Malarone Junior.
Malaria severa o complicada
Malarone Junior no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada, incluida la hiperparasitemia, el edema pulmonar o la insuficiencia renal. Los pacientes con malaria severa no son candidatos para terapia oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de genotoxicidad con atovacuona en combinación con proguanil. Se desconocen los efectos de Malarone Junior sobre el rendimiento reproductivo masculino y femenino.
Atovacuona
Un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas CD fue negativo para neoplasias a dosis de hasta 500 mg / kg / día correspondientes a aproximadamente 54 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria. En ratones CD-1, un estudio de 24 meses mostró aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular a todas las dosis probadas (50, 100 y 200 mg / kg / día) que se correlacionaron con al menos 15 veces el promedio constante -concentraciones plasmáticas en humanos durante la profilaxis de la malaria.
La atovacuona fue negativa con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad de Ames Salmonella, el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón y el ensayo citogenético de linfocitos humanos cultivados. No se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
La atovacuona no perjudicó la fertilidad en ratas machos y hembras a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes a exposiciones plasmáticas de aproximadamente 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC
Proguanil
No se observó evidencia de un efecto cancerígeno en estudios de 24 meses realizados en ratones CD-1 a dosis de hasta 16 mg / kg / día correspondientes a 1,5 veces la exposición plasmática humana promedio durante la profilaxis de la malaria basada en el AUC, y en ratas Wistar Hannover a dosis de hasta 20 mg / kg / día correspondientes a 1.1 veces la exposición plasmática humana promedio durante la profilaxis de la malaria según el AUC
Proguanil fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad de Ames Salmonella y el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón. No se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
El cicloguanil, el metabolito activo del proguanil, también fue negativo en la prueba de Ames, pero fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón y el ensayo de micronúcleos de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, se redujeron o abolieron significativamente con la suplementación con ácido folínico.
Un estudio de fertilidad en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de clorhidrato de proguanil (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio durante el tratamiento de la malaria según el AUC). No se han realizado estudios de fertilidad de proguanil en animales con exposiciones similares o mayores que las observadas en humanos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Atovacuona
La atovacuona no fue teratogénica y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes a concentraciones plasmáticas maternas de hasta 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. En conejos, la atovacuona causó efectos fetales adversos y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg / kg / día correspondiente a concentraciones plasmáticas que fueron aproximadamente 1,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. Efectos fetales adversos en conejos, incluyendo disminución de la longitud del cuerpo fetal y aumento de las resorciones tempranas y pérdidas posteriores a la implantación, se observaron solo en presencia de toxicidad materna.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, la atovacuona no produjo efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes a exposiciones al AUC de aproximadamente 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria.
Proguanil
Un estudio prenatal y postnatal en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de clorhidrato de proguanil (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio basada en el AUC). No se han realizado estudios prenatales y postnatales de proguanil en animales con exposiciones similares o mayores a las observadas en humanos.
Atovacuona y Proguanil
La combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil no fue teratogénica en ratas preñadas con atovacuona: clorhidrato de proguanil (50:20 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces, respectivamente, La exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC. En conejos preñadas, la combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil no fue teratogénica o embriotóxica para los fetos de conejo en atovacuona: clorhidrato de proguanil (100: 40 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0.3 y 0.5 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC
No existen estudios adecuados y bien controlados de atovacuona y / o clorhidrato de proguanil en mujeres embarazadas. Malarone Junior debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
La malaria por Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. La muerte materna y la pérdida fetal son complicaciones conocidas de la malaria falciparum en el embarazo. En mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, la protección personal contra las picaduras de mosquitos siempre debe emplearse además de los antipalúdicos.
El componente proguanil de Malarone Junior actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parasitaria. Sin embargo, no hay datos clínicos que indiquen que la suplementación con folato disminuya la eficacia del fármaco. Para las mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos congénitos en el tubo neural, dichos suplementos pueden continuar mientras toman Malarone Junior.
Madres lactantes
No se sabe si la atovacuona se excreta en la leche humana. En un estudio en ratas, las concentraciones de atovacuona en la leche fueron del 30% de las concentraciones simultáneas de atovacuona en el plasma materno.
Proguanil se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades.
Se debe tener precaución cuando Malarone Junior se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Profilaxis de la malaria
No se ha establecido seguridad ni eficacia en pacientes pediátricos que pesen menos de 11 kg. La eficacia y seguridad de Malarone Junior se han establecido para la profilaxis de la malaria en ensayos controlados con pacientes pediátricos que pesen 11 kg o más.
Tratamiento de la malaria
No se ha establecido seguridad y eficacia en pacientes pediátricos que pesan menos de 5 kg. La eficacia y seguridad de Malarone Junior para el tratamiento de la malaria se han establecido en ensayos controlados en pacientes pediátricos que pesan 5 kg o más.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de Malarone Junior no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la mayor exposición sistémica al cicloguanil y la mayor frecuencia de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Deterioro renal
No use Malarone Junior para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Úselo con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición a los medicamentos. No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min).
Insuficiencia hepática
No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Debido a que Malarone Junior contiene atovacuona y clorhidrato de proguanilo, se puede esperar el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos. Las dosis profilácticas más bajas de Malarone Junior fueron mejor toleradas que las dosis de tratamiento más altas.
Profilaxis de P. falciparum Malaria
En 3 ensayos clínicos (2 de los cuales fueron controlados con placebo) 381 adultos (edad media 31 años) recibieron Malarone Junior para la profilaxis de la malaria; la mayoría de los adultos eran negros (90%) y el 79% eran hombres. En un ensayo clínico para la profilaxis de la malaria, 125 pacientes pediátricos (edad media 9 años) recibieron Malarone Junior; Todos los sujetos eran negros y el 52% eran hombres. Las experiencias adversas informadas en adultos y pacientes pediátricos, consideradas atribuibles a la terapia, ocurrieron en proporciones similares de sujetos que recibieron Malarone Junior o placebo en todos los estudios. La profilaxis con Malarone Junior se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 3 de 381 (0.8%) adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos.
En un estudio controlado con placebo de la profilaxis de la malaria con Malarone Junior que involucró a 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 años) en Gabón, un área endémica de malaria, el perfil de seguridad de Malarone Junior fue consistente con el observado en los estudios profilácticos anteriores en adultos y pacientes pediátricos. Los eventos adversos emergentes más comunes del tratamiento con Malarone Junior fueron dolor abdominal (13%), dolor de cabeza (13%) y tos (10%). Dolor abdominal (13% vs. 8%) y vómitos (5% vs. 3%) se informaron con mayor frecuencia con Malarone Junior que con placebo. Ningún paciente se retiró del estudio debido a una experiencia adversa con Malarone Junior. No se obtuvieron datos de laboratorio de rutina durante este estudio.
Los viajeros no inmunes que visitan un área endémica de malaria recibieron Malarone Junior (n = 1,004) para la profilaxis de la malaria en 2 ensayos clínicos controlados activamente. En un estudio (n = 493), la edad media de los sujetos fue de 33 años y el 53% eran hombres; El 90% de los sujetos eran blancos, el 6% de los sujetos eran negros y el resto eran de otros grupos raciales / étnicos. En el otro estudio (n = 511), la edad media de los sujetos fue de 36 años y el 51% eran mujeres; La mayoría de los sujetos (97%) eran blancos. Las experiencias adversas ocurrieron en una proporción similar o menor de sujetos que recibieron Malarone Junior que en un comparador activo (Tabla 3). Se produjeron menos experiencias adversas neuropsiquiátricas en sujetos que recibieron Malarone Junior que la mefloquina. Se produjeron menos experiencias adversas gastrointestinales en sujetos que recibieron Malarone Junior que cloroquina / proguanil. En comparación con los medicamentos de comparación activos, los sujetos que recibieron Malarone Junior tuvieron menos experiencias adversas en general que se atribuyeron a la terapia profiláctica (Tabla 3). La profilaxis con Malarone Junior se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 7 de 1,004 viajeros.
Tabla 3: Experiencias adversas en ensayos clínicos controlados activos de malarona junior para la profilaxis de P. falciparum Malaria
| Porcentaje de sujetos con experiencias adversasa (Porcentaje de sujetos con experiencias adversas atribuibles a la terapia) | ||||
| Estudio 1 | Estudio 2 | |||
| Malarone Junior n = 493 (28 días)b | Mefloquina n = 483 (53 días)b | Malarone Junior n = 511 (26 días)b | Cloroquina más Proguanil n = 511 (49 días)b | |
| Diarrea | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
| Náuseas | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
| Dolor abdominal | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
| Dolor de cabeza | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
| Sueños | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
| Insomnio | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
| Fiebre | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
| Mareo | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
| Vómitos | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
| Úlceras orales | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
| Prurito | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
| Dificultades visuales | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
| Depresión | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
| Ansiedad | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
| Cualquier experiencia adversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
| Cualquier evento neuropsiquiátrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
| Cualquier evento de IG | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
| aExperiencias adversas que comenzaron mientras recibían fármaco de estudio activo. bDuración media de la dosificación según los regímenes de dosificación recomendados. |
En un tercer estudio controlado activo, Malarone Junior (n = 110) se comparó con cloroquina / proguanil (n = 111) para la profilaxis de la malaria en 221 pacientes pediátricos no inmunes (de 2 a 17 años de edad). La duración media de la exposición fue de 23 días para Malarone Junior, 46 días para cloroquina y 43 días para proguanil, lo que refleja los diferentes regímenes de dosificación recomendados para estos productos. Menos pacientes tratados con Malarone Junior informaron dolor abdominal (2% vs. 7%) o náuseas (<1% vs. 7%) que los niños que recibieron cloroquina / proguanil. Ulceración oral (2% vs. 2%), sueños vívidos (2% vs. <1%) y visión borrosa (0% vs. 2%) ocurrió en proporciones similares de pacientes que recibieron Malarone Junior o cloroquina / proguanil, respectivamente. Dos pacientes interrumpieron la profilaxis con cloroquina / proguanil debido a eventos adversos, mientras que ninguno de los que recibieron Malarone Junior suspendió debido a eventos adversos.
Tratamiento de la malaria aguda, sin complicaciones P. falciparum
En 7 ensayos controlados, 436 adolescentes y adultos recibieron Malarone Junior para el tratamiento de agudos, sin complicaciones P. falciparum malaria. El rango de edades medias de los sujetos fue de 26 a 29 años; El 79% de los sujetos eran hombres. En estos estudios, el 48% de los sujetos fueron clasificados como otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos; El 42% de los sujetos eran negros y los sujetos restantes eran blancos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), dolor de cabeza (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia ( 5%) y mareos (5%). El tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa en 4 de 436 (0.9%) adolescentes y adultos tratados con Malarone Junior.
En 2 ensayos controlados, 116 pacientes pediátricos (con un peso de 11 a 40 kg) (edad media 7 años) recibieron Malarone Junior para el tratamiento de la malaria. La mayoría de los sujetos eran negros (72%); El 28% eran de otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron vómitos (10%) y prurito (6%). El vómito ocurrió en 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no tenían malaria sintomática pero que recibieron dosis de tratamiento de Malarone Junior durante 3 días en un ensayo clínico. El diseño de este ensayo clínico requirió que cualquier paciente que vomitara fuera retirado del ensayo. Entre los pacientes pediátricos con malaria sintomática tratados con Malarone Junior, el tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa en 1 de 116 (0.9%).
En un estudio de 100 pacientes pediátricos (5 a <11 kg de peso corporal) que recibieron Malarone Junior para el tratamiento sin complicaciones P. falciparum malaria, solo se produjo diarrea (6%) en ≥ 5% de los pacientes como una experiencia adversa atribuible a Malarone Junior. En 3 pacientes (3%), el tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa.
Las anomalías en las pruebas de laboratorio informadas en ensayos clínicos se limitaron a las elevaciones de transaminasas en pacientes con malaria que fueron tratados con Malarone Junior. La frecuencia de estas anormalidades varió sustancialmente entre los ensayos de tratamiento y no se observó en las partes aleatorias de los ensayos de profilaxis.
Un ensayo controlado activo evaluó el tratamiento de la malaria en adultos tailandeses (n = 182); la edad media de los sujetos fue de 26 años (rango 15 a 63 años); El 80% de los sujetos eran hombres. Las elevaciones tempranas de ALT y AST ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Malarone Junior (n = 91) en comparación con pacientes tratados con un control activo, mefloquina (n = 91). El día 7, las tasas de ALT y AST elevados con Malarone Junior y mefloquina (para pacientes que tenían niveles basales normales de estos parámetros de laboratorio clínico) fueron de ALT 26.7% vs. 15,6%; AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente. Para el día 14 de este estudio de 28 días, la frecuencia de las elevaciones de transaminasas se igualó en los 2 grupos.
Experiencia de postmarketing
Además de los eventos adversos informados en ensayos clínicos, se han identificado los siguientes eventos durante el uso posterior a la comercialización de Malarone Junior. Debido a que se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos han sido elegidos para su inclusión debido a una combinación de su seriedad, frecuencia de informes o posible conexión causal con Malarone Junior.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia y anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia, angioedema y urticaria y vasculitis.
Trastornos del sistema nervioso : Convulsiones y eventos psicóticos (como alucinaciones); sin embargo, no se ha establecido una relación causal.
Trastornos gastrointestinales : Estomatitis.
Trastornos hepatobiliares : Pruebas elevadas de laboratorio hepático, hepatitis, colestasis; Se ha informado de insuficiencia hepática que requiere trasplante.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Fotosensibilidad, erupción cutánea, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.
No hay información sobre sobre sobredosis de Malarone Junior sustancialmente más altas que las dosis recomendadas para el tratamiento.
No se conoce antídoto para la atovacuona, y actualmente se desconoce si la atovacuona es dializable. Se han informado sobredosis de hasta 31,500 mg de atovacuona. En uno de esos pacientes que también tomó una dosis no especificada de dapsona, se produjo metahemoglobinemia. También se ha informado erupción después de una sobredosis.
Las sobredosis de clorhidrato de proguanil de hasta 1.500 mg han sido seguidas por una recuperación completa, y se han tomado dosis de hasta 700 mg dos veces al día durante más de 2 semanas sin toxicidad grave. Es probable que se produzcan experiencias adversas ocasionalmente asociadas con dosis de clorhidrato de proguanilo de 100 a 200 mg / día, como molestias epigástricas y vómitos con sobredosis. También hay informes de pérdida reversible del cabello y descamación de la piel en las palmas y / o plantas, ulceración aftosa reversible y efectos secundarios hematológicos.
No se han realizado ensayos de la farmacodinámica de Malarone Junior.
Absorción
La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovacuona muestra una considerable variabilidad interindividual.
La grasa dietética tomada con atovacuona aumenta la velocidad y el grado de absorción, aumentando el AUC de 2 a 3 veces y la Cmáx 5 veces durante el ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación de tabletas de atovacuona cuando se toma con alimentos es del 23%. Las tabletas Malarone Junior deben tomarse con alimentos o una bebida láctea.
Distribución
La atovacuona está altamente unida a proteínas (> 99%) en el rango de concentración de 1 a 90 mcg / ml. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el volumen aparente de distribución de atovacuona (V / F) en pacientes adultos y pediátricos después de la administración oral es de aproximadamente 8.8 L / kg.
Proguanil está unido al 75% de proteínas. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que la V / F aparente de proguanil en pacientes adultos y pediátricos> 15 años de edad con pesos corporales de 31 a 110 kg varió de 1,617 a 2,502 L. En pacientes pediátricos ≤ 15 años de edad con pesos corporales de 11 a 56 kg, el V / F de proguanil varió de 462 a 966 L .
En el plasma humano, la unión de atovacuona y proguanil no se vio afectada por la presencia del otro.
Metabolismo
En un estudio donde 14Se administró atovacuona con etiqueta C a voluntarios sanos, más del 94% de la dosis se recuperó como atovacuona sin cambios en las heces durante 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovacuona en la orina (menos del 0.6%). Existe evidencia indirecta de que la atovacuona puede sufrir un metabolismo limitado; sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico. Entre el 40% y el 60% de proguanil es excretado por los riñones. El proguanil se metaboliza a cicloguanil (principalmente a través de CYP2C19) y 4-clorofenilbiguanida. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal.
Eliminación
La vida media de eliminación de atovacuona es de aproximadamente 2 a 3 días en pacientes adultos.
La vida media de eliminación de proguanil es de 12 a 21 horas tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, pero puede ser más larga en individuos que son metabolizadores lentos.
Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos y pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL / F) de atovacuona y proguanil está relacionado con el peso corporal. Los valores CL / F para atovacuona y proguanil en sujetos con peso corporal ≥ 11 kg se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Despeje aparente para atovacuona y proguanil en pacientes en función del peso corporal
| Peso corporal | Atovacuona | Proguanil | ||
| N | CL / F (L / hr) Media ± DEa (rango) | N | CL / F (L / hr) Media ± DEa (rango) | |
| 11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146) | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
| 21-30 kg | 117) | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113) | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
| 31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
| > 40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
| aSD = desviación estándar. |
La farmacocinética de atovacuona y proguanil en pacientes con un peso corporal inferior a 11 kg no se ha caracterizado adecuadamente.
Pediatría
La farmacocinética de proguanil y cicloguanil es similar en pacientes adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la vida media de eliminación de la atovacuona es más corta en pacientes pediátricos (1 a 2 días) que en pacientes adultos (2 a 3 días). En ensayos clínicos, las concentraciones mínimas plasmáticas de atovacuona y proguanil en pacientes pediátricos que pesaban de 5 a 40 kg estaban dentro del rango observado en adultos después de la administración por peso corporal.
Geriatría
En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos de edad avanzada (de 65 a 79 años) con 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En los sujetos de edad avanzada, se aumentó el alcance de la exposición sistémica (AUC) de cicloguanil (estimación puntual = 2.36, IC del 90% = 1.70, 3.28). Tmax fue más largo en sujetos de edad avanzada (mediana de 8 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (mediana de 4 horas) y la vida media de eliminación fue más larga en sujetos de edad avanzada (media de 14.9 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (media de 8.3 horas).
Deterioro renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min), el aclaramiento oral y / o los datos de AUC para atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min) el aclaramiento oral medio para proguanil se redujo en aproximadamente un 35% en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min) y el aclaramiento oral de atovacuona fue comparable entre pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de Malarone Junior para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en individuos con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), se reducen la Cmáx y el AUC de atovacuona, pero se prolongan las semividas de eliminación de proguanil y cicloguanil, con los aumentos correspondientes en el AUC, lo que resulta en el potencial de acumulación de fármacos y toxicidad con dosis repetidas.
Insuficiencia hepática
En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos con insuficiencia hepática (9 leves, 4 moderados, según lo indicado por el método Child-Pugh) con 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con sujetos sanos, no hubo diferencias marcadas (<50%) en la tasa o extensión de la exposición sistémica de atovacuona. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia hepática moderada, se aumentó la vida media de eliminación de atovacuona (estimación puntual = 1.28, IC del 90% = 1.00 a 1.63). El AUC de Proguanil, la Cmáx y su vida media de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos (Tabla 5). Además, el AUC de proguanil y su vida media de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. De acuerdo con el aumento en el AUC de proguanil, hubo marcadas disminuciones en la exposición sistémica de cicloguanil (Cmax y AUC) y un aumento en su vida media de eliminación en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con voluntarios sanos (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones medibles de cicloguanilo en sujetos con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil después de la administración de Malarone Junior no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC 90%) para parámetros de proguanil y cicloguanil en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con voluntarios sanos
| Parámetro | Comparación | Proguanil | Cicloguanil |
| AUC (0-inf) a | leve: saludable | 1.96 (1.51, 2.54) | 0,32 (0,22, 0,45) |
| Cmax a | leve: saludable | 1.41 (1.16, 1.71) | 0,35 (0,24, 0,50) |
| t½ b | leve: saludable | 1.21 (0.92, 1.60) | 0,86 (0,49, 1,48) |
| AUC (0-inf) a | moderado: saludable | 1,64 (1,14, 2,34) | ND |
| Cmax a | moderado: saludable | 0,97 (0,69, 1,36) | ND |
| t½b | moderado: saludable | 1,46 (1,05, 2,05) | ND |
| ND = no determinado debido a la falta de datos cuantificables. aRelación de medios geométricos. bDiferencia media. |
