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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
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Formas de dosificación y fortalezas
Cada tableta de MALARONA (adulto fuerza) contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanil. Las tabletas MALARONE son tabletas rosadas, recubiertas con película, redondas, biconvexas grabadas con "GX CM3" en un lado.
Cada tableta pediátrica de MALARONA contiene 62,5 mg de atovacuona y 25 mg de clorhidrato de proguanilo. MALARONA Las tabletas pediátricas son tabletas rosadas, recubiertas con película, redondas y biconvexas grabadas con "GX CG7" en un lado.
Almacenamiento y manejo
MALARONE Tabletas, que contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg clorhidrato de proguanil.
Botella de 100 tabletas con cierre a prueba de niños (NDC 0173-0675-01).
Paquete de dosis unitarias de 24 (NDC 0173-0675-02).
MALARONA Tabletas pediátricas, que contiene 62,5 mg de atovacuona y 25 mg de clorhidrato de proguanil.
Botella de 100 tabletas con cierre a prueba de niños (NDC 0173-0676-01).
Condiciones de almacenamiento
Almacenar a 25 ° C (77 ° F). Las excursiones de temperatura son permitido a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F) (ver Temperatura ambiente controlada por USP).
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Revisado: febrero de 2013
Prevención de la malaria
MALARONE® es indicado para la profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum, incluso en áreas donde se ha informado resistencia a la cloroquina.
Tratamiento de la malaria
MALARONE está indicado para el tratamiento agudo, sin complicaciones P. falciparum malaria. MALARONE tiene se ha demostrado que es efectivo en regiones donde las drogas cloroquina, la halofantrina, la mefloquina y la amodiaquina pueden tener tasas de falla inaceptables presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.
Se debe tomar la dosis diaria a la misma hora todos los días con comida o una bebida lechosa. En caso de vómitos dentro de 1 hora después de la administración, se debe tomar una dosis repetida.
MALARONA puede ser aplastada y mezclado con leche condensada justo antes de la administración a pacientes que puedan tener dificultad para tragar tabletas.
Prevención de la malaria
Comience el tratamiento profiláctico con MALARONA 1 o 2 días antes de ingresar a un área endémica de malaria y continuar diariamente durante la estancia y durante 7 días después del regreso.
Adultos: Una tableta de MALARONA (resistencia adulta = 250 mg de atovacuona / 100 mg de clorhidrato de proguanil) por día.
Pacientes pediátricos: La dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 1).
Tabla 1: Dosis para
Prevención de la malaria en pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovacuona / Proguanil HCl Dosis diaria total | Regimen de dosificación |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 tableta pediátrica de MALARONA diariamente |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas de MALARONA como una dosis diaria única |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 tabletas pediátricas de MALARONA como una dosis diaria única |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 tableta de MALARONA (fuerza adulta) como una dosis diaria única |
Tratamiento de la malaria aguda
Adultos: Cuatro tabletas de MALARONA (fuerza adulta; dosis diaria total 1 g de atovacuona / 400 mg de clorhidrato de proguanilo) como una dosis diaria única para 3 días consecutivos.
Pacientes pediátricos: La dosis para el tratamiento de La malaria aguda en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 2).
Tabla 2: Dosis para el tratamiento de la malaria aguda en
Pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovacuona / Proguanil HCl Dosis diaria total | Regimen de dosificación |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas de MALARONA diariamente durante 3 días consecutivos |
9-10 | 187,5 mg / 75 mg | 3 tabletas pediátricas de MALARONA diariamente durante 3 días consecutivos |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 tableta de MALARONA (fuerza adulta) diariamente durante 3 días consecutivos |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 tabletas de MALARONA (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 tabletas de MALARONA (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 tabletas de MALARONA (fuerza adulta) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos |
Deterioro renal
No use MALARONA para la malaria profilaxis en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Usar con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si el Los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con mayor exposición a drogas. No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min) o moderado (aclaramiento de creatinina 30 a 50 ml / min) de insuficiencia renal.
Hipersensibilidad
MALARONE está contraindicado en individuos con reacciones de hipersensibilidad conocidas (p. ej., anafilaxia, eritema Síndrome multiforme o Stevens-Johnson, angioedema, vasculitis) a atovacuona o clorhidrato de proguanil o cualquier componente de la formulación.
Deterioro renal severo
MALARONE está contraindicado para la profilaxis de PAGS. Falciparum malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina aclaramiento <30 ml / min) debido a pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave deterioro tratado con proguanil.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Vómitos y diarrea
La absorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. Si se usa MALARONA en pacientes que están vomitando, la parasitemia debe ser monitoreada de cerca y el uso de un antiemético considerado. El vómito ocurrió en hasta El 19% de los pacientes pediátricos recibieron dosis de tratamiento de MALARONA. En el controlado ensayos clínicos, el 15,3% de los adultos recibieron un antiemético cuando lo recibieron atovacuona / proguanil y el 98,3% de estos pacientes fueron tratados con éxito. En pacientes con diarrea o vómitos severos o persistentes, alternativa Se puede requerir terapia antipalúdica.
Recaída de la infección
En mixto P. falciparum y Plasmodium vivax infecciones P. vivax La recaída del parásito ocurrió comúnmente cuando los pacientes fueron tratados con MALARONA sola.
En caso de recrudecimiento P. falciparum infecciones después del tratamiento con MALARONA o falla de la quimioprofilaxis con MALARONA, los pacientes deben ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.
Hepatotoxicidad
Pruebas elevadas de laboratorio hepático y casos de hepatitis y se ha informado de insuficiencia hepática que requiere trasplante de hígado uso profiláctico de MALARONA .
Malaria severa o complicada
MALARONA no ha sido evaluada para el tratamiento de malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada incluyendo hiperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal. Pacientes con la malaria severa no son candidatos para la terapia oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de genotoxicidad atovacuona en combinación con proguanil. Efectos de MALARONA en hombres y El rendimiento reproductivo femenino es desconocido.
Atovacuona
Un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas CD fue negativo para neoplasias a dosis de hasta 500 mg / kg / día correspondientes a aproximadamente 54 multiplicado por las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante profilaxis de la malaria. En ratones CD-1, un estudio de 24 meses mostró relación con el tratamiento Aumentos en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular a todas las dosis probadas (50, 100 y 200 mg / kg / día) que se correlacionaron al menos 15 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante profilaxis de la malaria.
La atovacuona fue negativa con o sin metabólico activación en el ensayo de mutagenicidad de Ames Salmonella, el linfoma del ratón ensayo de mutagénesis y ensayo citogenético de linfocitos humanos cultivados. No Se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
La atovacuona no perjudicó la fertilidad en hombres y mujeres ratas a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes a exposiciones plasmáticas de aproximadamente 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria en función de AUC .
Proguanil
No se observó evidencia de un efecto cancerígeno en Estudios de 24 meses realizados en ratones CD-1 a dosis de hasta 16 mg / kg / día correspondiente a 1,5 veces la exposición plasmática humana promedio durante la profilaxis de malaria basada en AUC y en ratas Wistar Hannover a dosis de hasta 20 mg / kg / día correspondiente a 1.1 veces la exposición promedio al plasma humano durante la profilaxis de malaria basada en AUC .
Proguanil fue negativo con o sin metabólico activación en el ensayo de mutagenicidad de Ames Salmonella y el linfoma del ratón ensayo de mutagénesis. No se observó evidencia de genotoxicidad en el in vivo Ensayo de micronúcleos de ratón.
El cicloguanil, el metabolito activo del proguanil, también fue negativo en la prueba de Ames, pero fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón y el Ensayo de micronúcleos de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanil, a inhibidor de la dihidrofolato reductasa, se redujo o abolió significativamente con suplementos de ácido folínico.
Un estudio de fertilidad en ratas Sprague-Dawley reveló que no efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de clorhidrato de proguanil (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio durante el tratamiento de la malaria en función de AUC). Estudios de fertilidad de proguanil en animales a exposiciones similares a o no se han realizado mayores que los observados en humanos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Atovacuona
La atovacuona no fue teratogénica y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes concentraciones plasmáticas maternas hasta 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. En conejos, la atovacuona causó efectos adversos efectos fetales y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg / kg / día correspondiente a concentraciones plasmáticas que fueron aproximadamente 1.3 veces el humano estimado exposición durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC. Efectos fetales adversos en conejos incluyendo disminución de la longitud del cuerpo fetal y aumento de las resorciones tempranas y Las pérdidas posteriores a la implantación se observaron solo en presencia de la maternidad toxicidad.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, la atovacuona lo hizo no produce efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondiente a exposiciones de AUC de aproximadamente 7.3 veces el humano estimado exposición durante el tratamiento de la malaria.
Proguanil
Un estudio prenatal y postnatal en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de proguanil clorhidrato (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio basada en AUC). Pre- y estudios post-natales de proguanil en animales en exposiciones similares a o no se han realizado mayores que los observados en humanos.
Atovacuona y Proguanil
La combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil no fue teratogénico en ratas preñadas con atovacuona: clorhidrato de proguanil (50:20 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. En conejos preñadas, la combinación de atovacuona y proguanil el clorhidrato no fue teratogénico o embriotóxico para los fetos de conejo en atovacuona: clorhidrato de proguanilo (100: 40 mg / kg / día) correspondiente al plasma concentraciones de aproximadamente 0.3 y 0.5 veces, respectivamente, las estimadas exposición humana durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC
No hay estudios adecuados y bien controlados de atovacuona y / o clorhidrato de proguanilo en mujeres embarazadas. MALARONA debería ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el potencial riesgo para el feto.
La malaria por Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. Muerte materna y La pérdida fetal son complicaciones conocidas de la malaria falciparum en el embarazo. En mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, protección personal contra las picaduras de mosquitos siempre se debe emplear además de los antipalúdicos.
El componente proguanil de MALARONA actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parásita. Sin embargo, no hay datos clínicos que indiquen esa suplementación con folato disminuye la eficacia del fármaco. Para mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos congénitos en el tubo neural, dichos suplementos pueden continuar mientras tomando MALARONA .
Madres lactantes
No se sabe si la atovacuona se excreta en humanos leche. En un estudio de ratas, las concentraciones de atovacuona en la leche fueron del 30% de la concentraciones simultáneas de atovacuona en el plasma materno.
Proguanil se excreta en la leche humana en pequeña cantidades.
Se debe tener precaución cuando se administra MALARONA a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Profilaxis de la malaria
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos que pesan menos de 11 kg. La eficacia y seguridad de La MALARONA se ha establecido para la profilaxis de la malaria en control ensayos con pacientes pediátricos que pesen 11 kg o más.
Tratamiento de la malaria
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos que pesan menos de 5 kg. La eficacia y seguridad de La MALARONA para el tratamiento de la malaria se ha establecido en control ensayos con pacientes pediátricos que pesen 5 kg o más.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de MALARONA no incluyeron suficientes cantidad de sujetos de 65 años o más para determinar si responden diferente de los sujetos más jóvenes. En general, selección de dosis para un anciano el paciente debe ser cauteloso, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución función hepática, renal o cardíaca, mayor exposición sistémica a cicloguanil y la mayor frecuencia de enfermedad concomitante u otro fármaco terapia.
Deterioro renal
No use MALARONA para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Usar con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociado con una mayor exposición a drogas. No se necesitan ajustes de dosis pacientes con aclaramiento de creatinina leve (50 a 80 ml / min) o moderado (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min) de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
No se necesitan ajustes de dosis en pacientes con leve o insuficiencia hepática moderada. No hay pruebas se realizó en pacientes con insuficiencia hepática grave.
No hay farmacocinética interacciones entre atovacuona y proguanil a la dosis recomendada.
La atovacuona es altamente proteica unido (> 99%) pero no desplaza a otros medicamentos altamente unidos a proteínas vitro.
Proguanil se metaboliza principalmente por CYP2C19. Posibles interacciones farmacocinéticas entre proguanil o cicloguanil y otros medicamentos que son sustratos o inhibidores de CYP2C19 son desconocido.
Rifampina / Rifabutina: Concomitante Se sabe que la administración de rifampicina o rifabutina reduce la atovacuona concentraciones en aproximadamente 50% y 34%, respectivamente. Los mecanismos de Estas interacciones son desconocidas.
Tetracilina: Tratamiento concomitante con tetraciclina se ha asociado con una reducción de aproximadamente el 40% en concentraciones plasmáticas de atovacuona.
Metoclopramida: El tratamiento concomitante con metoclopramida ha sido asociado con una disminución de la biodisponibilidad de atovacuona.
Indinavir: Concomitante administración de atovacuona (750 mg BID con alimentos durante 14 días) e indinavir (800 mg TID sin alimentos durante 14 días) no dio lugar a ningún cambio en el AUC y Cmax en estado estacionario de indinavir pero resultó en una disminución en el Ctrough de indinavir (disminución del 23% [IC del 90% = 8%, 35%]).
Embarazo Categoría C
Atovacuona
La atovacuona no fue teratogénica y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondientes concentraciones plasmáticas maternas hasta 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. En conejos, la atovacuona causó efectos adversos efectos fetales y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg / kg / día correspondiente a concentraciones plasmáticas que fueron aproximadamente 1.3 veces el humano estimado exposición durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC. Efectos fetales adversos en conejos incluyendo disminución de la longitud del cuerpo fetal y aumento de las resorciones tempranas y Las pérdidas posteriores a la implantación se observaron solo en presencia de la maternidad toxicidad.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, la atovacuona lo hizo no produce efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día correspondiente a exposiciones de AUC de aproximadamente 7.3 veces el humano estimado exposición durante el tratamiento de la malaria.
Proguanil
Un estudio prenatal y postnatal en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de proguanil clorhidrato (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio basada en AUC). Pre- y estudios post-natales de proguanil en animales en exposiciones similares a o no se han realizado mayores que los observados en humanos.
Atovacuona y Proguanil
La combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil no fue teratogénico en ratas preñadas con atovacuona: clorhidrato de proguanil (50:20 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. En conejos preñadas, la combinación de atovacuona y proguanil el clorhidrato no fue teratogénico o embriotóxico para los fetos de conejo en atovacuona: clorhidrato de proguanilo (100: 40 mg / kg / día) correspondiente al plasma concentraciones de aproximadamente 0.3 y 0.5 veces, respectivamente, las estimadas exposición humana durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC
No hay estudios adecuados y bien controlados de atovacuona y / o clorhidrato de proguanilo en mujeres embarazadas. MALARONA debería ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el potencial riesgo para el feto.
La malaria por Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. Muerte materna y La pérdida fetal son complicaciones conocidas de la malaria falciparum en el embarazo. En mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, protección personal contra las picaduras de mosquitos siempre se debe emplear además de los antipalúdicos.
El componente proguanil de MALARONA actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parásita. Sin embargo, no hay datos clínicos que indiquen esa suplementación con folato disminuye la eficacia del fármaco. Para mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos congénitos en el tubo neural, dichos suplementos pueden continuar mientras tomando MALARONA .
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro droga y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Porque MALARONE contiene atovacuona y proguanil clorhidrato, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos pueden esperarse. Las dosis profilácticas más bajas de MALARONA fueron mejor tolerado que las dosis de tratamiento más altas.
Profilaxis de P. falciparum Malaria
En 3 ensayos clínicos (2 de los cuales fueron controlados con placebo) 381 adultos (edad media 31 años) recibieron MALARONA para la profilaxis de malaria; la mayoría de los adultos eran negros (90%) y el 79% eran hombres. En un ensayo clínico para la profilaxis de la malaria, 125 pacientes pediátricos (edad media 9 años) recibió MALARONA; Todos los sujetos eran negros y el 52% eran hombres. Adverso experiencias reportadas en adultos y pacientes pediátricos, consideradas atribuibles a terapia, ocurrió en proporciones similares de sujetos que recibieron MALARONA o placebo en todos los estudios. La profilaxis con MALARONA se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 3 de 381 (0.8%) adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos.
En un estudio controlado con placebo de la profilaxis de la malaria con MALARONA con 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 años) en Gabón, a área endémica de malaria, el perfil de seguridad de MALARONE fue consistente con eso observado en los estudios profilácticos anteriores en adultos y pacientes pediátricos. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes con MALARONA fueron abdominales dolor (13%), dolor de cabeza (13%) y tos (10%). Dolor abdominal (13% vs. 8%) y vómitos (5% vs. 3%) se informaron con mayor frecuencia con MALARONA que con placebo. No el paciente se retiró del estudio debido a una experiencia adversa con MALARONA. No Se obtuvieron datos de laboratorio de rutina durante este estudio.
Viajeros no inmunes que visitan un área endémica de malaria recibió MALARONA (n = 1,004) por profilaxis de la malaria en 2 controlados activos ensayos clínicos. En un estudio (n = 493), la edad media de los sujetos fue de 33 años y el 53% eran hombres; El 90% de los sujetos eran blancos, el 6% de los sujetos eran negros y los restantes eran de otros grupos raciales / étnicos. En el otro estudio (n = 511), la edad media de los sujetos fue de 36 años y el 51% eran mujeres; la mayoría de los sujetos (97%) eran blancos. Las experiencias adversas ocurrieron en un similar o inferior proporción de sujetos que reciben MALARONA que un comparador activo (Tabla 3). Se produjeron menos experiencias adversas neuropsiquiátricas en sujetos que recibieron MALARONA que la mefloquina. Se produjeron menos experiencias adversas gastrointestinales en sujetos que reciben MALARONA que cloroquina / proguanil. En comparación con activo fármacos de comparación, los sujetos que recibieron MALARONA tuvieron menos experiencias adversas en general que se atribuyeron a la terapia profiláctica (Tabla 3). Profilaxis con MALARONA se suspendió prematuramente debido a un adverso relacionado con el tratamiento experiencia en 7 de 1,004 viajeros.
Tabla 3: Experiencias adversas en control activo
Ensayos clínicos de MALARONA para la profilaxis de P. falciparum Malaria
Porcentaje de sujetos con experiencias adversasa (Porcentaje de sujetos con experiencias adversas atribuibles a la terapia) | ||||
Estudio 1 | Estudio 2 | |||
MALARONA n = 493 (28 días)b |
Mefloquina n = 483 (53 días)b |
MALARONA n = 511 (26 días)b |
Cloroquina más Proguanil n = 511 (49 días)b |
|
Diarrea | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Náuseas | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Dolor abdominal | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Dolor de cabeza | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Sueños | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Insomnio | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fiebre | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
Mareo | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vómitos | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Úlceras orales | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Prurito | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
Dificultades visuales | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depresión | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Ansiedad | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Cualquier experiencia adversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Cualquier evento neuropsiquiátrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Cualquier evento de IG | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aExperiencias adversas que comenzaron mientras recibían activo
estudiar drogas. bDuración media de la dosificación según los regímenes de dosificación recomendados. |
En un tercer control activo estudio, MALARONA (n = 110) se comparó con cloroquina / proguanil (n = 111) para La profilaxis de la malaria en 221 pacientes pediátricos no inmunes (de 2 a 17 años de edad). La duración media de la exposición fue de 23 días para MALARONA, 46 días para cloroquina y 43 días para proguanil, lo que refleja los diferentes recomendados regímenes de dosificación para estos productos. Menos pacientes tratados con MALARONA dolor abdominal reportado (2% vs. 7%) o náuseas (<1% vs. 7%) que niños que recibió cloroquina / proguanil. Ulceración oral (2% vs. 2%), vívido sueños (2% vs. <1%) y visión borrosa (0% vs. 2%) ocurrió en similar proporciones de pacientes que reciben MALARONA o cloroquina / proguanil respectivamente. Dos pacientes interrumpieron la profilaxis con cloroquina / proguanil debido a eventos adversos, mientras que ninguno de los que recibieron MALARONE suspendió su vencimiento a eventos adversos.
Tratamiento de la malaria aguda, sin complicaciones P. falciparum
En 7 ensayos controlados, 436 adolescentes y adultos recibió MALARONA para el tratamiento de agudos, sin complicaciones P. falciparum malaria. El rango de edades medias de los sujetos fue de 26 a 29 años; El 79% de los sujetos eran hombre. En estos estudios, el 48% de los sujetos fueron clasificados como otros raciales / étnicos grupos, principalmente asiáticos; El 42% de los sujetos eran negros y los sujetos restantes eran blancos. Experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), dolor de cabeza (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia (5%) y mareos (5%). El tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa en 4 de 436 (0.9%) adolescentes y adultos tratados con MALARONA
En 2 ensayos controlados, 116 pacientes pediátricos (pesaje 11 a 40 kg) (edad media 7 años) recibió MALARONA para el tratamiento de la malaria. La mayoría de los sujetos eran negros (72%); El 28% eran de otros raciales / étnicos grupos, principalmente asiáticos. Experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes estaban vomitando (10%) y prurito (6%). El vómito ocurrió en 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no tenían malaria sintomática pero sí dosis de tratamiento de MALARONA durante 3 días en un ensayo clínico. El diseño de Este ensayo clínico requirió que cualquier paciente que vomitara fuera retirado del juicio. Entre los pacientes pediátricos con malaria sintomática tratados con MALARONA, el tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa en 1 de 116 (0.9%).
En un estudio de 100 pacientes pediátricos (5 a <11 kg de cuerpo peso) que recibió MALARONA para el tratamiento de sin complicaciones PAGS. Falciparum malaria, solo se produjo diarrea (6%) en ≥ 5% de los pacientes como experiencia adversa atribuible a MALARONA. En 3 pacientes (3%), el tratamiento se suspendió prematuramente debido a una experiencia adversa.
Anomalías en las pruebas de laboratorio informadas en clínica los ensayos se limitaron a elevaciones de transaminasas en pacientes con malaria tratado con MALARONA. La frecuencia de estas anormalidades varió sustancialmente a través de ensayos de tratamiento y no se observaron en el porciones aleatorias de los ensayos de profilaxis.
Un ensayo controlado activo evaluó el tratamiento de malaria en adultos tailandeses (n = 182); la edad media de los sujetos fue de 26 años (rango 15 a 63 años); El 80% de los sujetos eran hombres. Elevaciones tempranas de ALT y AST ocurrió con mayor frecuencia en pacientes tratados con MALARONA (n = 91) en comparación con pacientes tratados con un control activo, mefloquina (n = 91). El día 7, tarifas de ALT y AST elevados con MALARONA y mefloquina (para pacientes que lo hicieron los niveles basales normales de estos parámetros de laboratorio clínico) fueron ALT 26.7% vs. 15,6%; AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente. Para el día 14 de este estudio de 28 días, La frecuencia de las elevaciones de transaminasas se igualó en los 2 grupos.
Experiencia de postmarketing
Además de los eventos adversos informados de la clínica ensayos, se han identificado los siguientes eventos durante el uso posterior a la comercialización MALARONA Porque se informan voluntariamente de una población de desconocidos tamaño, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos han sido elegidos para inclusión debido a una combinación de su seriedad, frecuencia de informes o posible conexión causal a MALARONA .
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia y anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia, angioedema y urticaria y vasculitis.
Trastornos del sistema nervioso : Convulsiones y psicóticos eventos (como alucinaciones); sin embargo, una relación causal no ha sido establecido.
Trastornos gastrointestinales : Estomatitis.
Trastornos hepatobiliares : Laboratorio de hígado elevado pruebas, hepatitis, colestasis; La insuficiencia hepática que requiere trasplante ha sido reportado.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Fotosensibilidad erupción cutánea, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.
No hay información sobre sobredosis de MALARONA sustancialmente más alto que las dosis recomendadas para el tratamiento.
No se conoce antídoto para la atovacuona, y lo es actualmente desconocido si atovacuona es dializable. Sobredosis de hasta 31,500 mg de atovacuona ha sido reportada. En uno de esos pacientes que también tomó un no especificado dosis de dapsona, se produjo metahemoglobinemia. Rash también se ha informado después sobredosis.
Sobredosis de clorhidrato de proguanil tan grande como 1.500 mg han sido seguidos por una recuperación completa y dosis tan altas como 700 mg dos veces diariamente se han tomado durante más de 2 semanas sin toxicidad grave. Adverso experiencias ocasionalmente asociadas con dosis de clorhidrato de proguanil de 100 a 200 mg / día, como molestias epigástricas y vómitos, probablemente lo hagan ocurrir con sobredosis. También hay informes de pérdida reversible del cabello y escala de la piel en las palmas y / o plantas, ulceración aftosa reversible, y efectos secundarios hematológicos.
No hay pruebas de la Se ha realizado la farmacodinámica de MALARONA.
Absorción
Atovacuone es un gran compuesto lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovacuona muestra una considerable variabilidad interindividual.
Grasa dietética tomada con la atovacuona aumenta la velocidad y el grado de absorción, aumentando el AUC 2 a 3 veces y Cmax 5 veces sobre ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la tableta La formulación de atovacuona cuando se toma con alimentos es del 23%. MALARONE Las tabletas deben tomarse con comida o una bebida lechosa.
Distribución
La atovacuona es altamente proteica unido (> 99%) sobre el rango de concentración de 1 a 90 mcg / mL. Una población El análisis farmacocinético demostró que el volumen aparente de distribución de atovacuona (V / F) en pacientes adultos y pediátricos después de la administración oral es aproximadamente 8.8 L / kg.
Proguanil está unido al 75% de proteínas. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el V / F aparente de proguanil en pacientes adultos y pediátricos> 15 años de edad con pesos corporales de 31 a 110 kg oscilaron entre 1.617 y 2.502 L. En pacientes pediátricos ≤ 15 años de edad con pesos corporales de 11 a 56 kg el V / F de proguanil varió de 462 a 966 L .
En plasma humano, la unión de atovacuona y proguanil no se vio afectado por la presencia del otro.
Metabolismo
En un estudio donde 14Atovacuona con etiqueta C fue administrado a voluntarios sanos, se recuperó más del 94% de la dosis como atovacuona sin cambios en las heces durante 21 días. Había poco o nada excreción de atovacuona en la orina (menos del 0.6%). Hay indirecto evidencia de que la atovacuona puede sufrir un metabolismo limitado; Sin embargo, un específico El metabolito no ha sido identificado. Entre el 40% y el 60% de proguanil se excreta por los riñones. El proguanil se metaboliza a cicloguanil (principalmente a través de CYP2C19) y 4-clorofenilbiguanida. Las principales rutas de eliminación son hepáticas biotransformación y excreción renal.
Eliminación
La vida media de eliminación de la atovacuona es de aproximadamente 2 a 3 días en pacientes adultos.
La vida media de eliminación de proguanil es de 12 a 21 horas tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, pero puede ser más largo en individuos quienes son metabolizadores lentos.
Un análisis farmacocinético poblacional en adultos y los pacientes pediátricos mostraron que el aclaramiento aparente (CL / F) de ambas atovacuonas y el proguanil están relacionados con el peso corporal. Los valores CL / F para ambos se muestran atovacuona y proguanil en sujetos con peso corporal ≥ 11 kg en la tabla 4.
Tabla 4: Autorización aparente para Atovacuone y
Proguanil en pacientes en función del peso corporal
Peso corporal | Atovacuona | Proguanil | ||
N | CL / F (L / hr) Media ± DEa (rango) | N | CL / F (L / hr) Media ± DEa (rango) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146) | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117) | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113) | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = desviación estándar. |
La farmacocinética de atovacuona y proguanil en pacientes con un peso corporal inferior a 11 kg no lo han sido adecuadamente caracterizado.
Pediatría
La farmacocinética de proguanil y cicloguanil son similares en pacientes adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la vida media de eliminación de la atovacuona es más corta en pediátrica pacientes (1 a 2 días) que en pacientes adultos (2 a 3 días). En clínico ensayos, concentraciones plasmáticas mínimas de atovacuona y proguanil en pediátrico Los pacientes que pesaban de 5 a 40 kg estaban dentro del rango observado en adultos después dosificación por peso corporal.
Geriatría
En un estudio de dosis única, la farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil se compararon en 13 sujetos de edad avanzada (de 65 a 79 años) a 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En el sujetos de edad avanzada, el grado de exposición sistémica (AUC) de cicloguanil fue aumentado (estimación puntual = 2.36, IC 90% = 1.70, 3.28). Tmax fue más largo sujetos de edad avanzada (mediana de 8 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (mediana 4 horas) y la vida media de eliminación promedio fue más larga en sujetos de edad avanzada (media 14.9 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (media 8.3 horas).
Deterioro renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (creatinina aclaramiento de 50 a 80 ml / min), aclaramiento oral y / o datos de AUC para atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min), media el aclaramiento oral para proguanil se redujo en aproximadamente un 35% en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min) y el El aclaramiento oral de atovacuona fue comparable entre pacientes con insuficiencia renal normal función e insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de MALARONE para profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en individuos con insuficiencia renal moderada fracaso. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), la atovacuona Cmax y el AUC se reducen pero la eliminación de vidas medias proguanil y cicloguanil se prolongan, con los correspondientes aumentos en el AUC resultando en el potencial de acumulación de fármacos y toxicidad con repetidos dosificación.
Insuficiencia hepática
En un estudio de dosis única, la farmacocinética de atovacuona, proguanil y cicloguanil se compararon en 13 sujetos con insuficiencia hepática (9 leve, 4 moderada, según lo indicado por el método Child-Pugh) a 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con leve o moderado insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos, no hubo marcado diferencias (<50%) en la tasa o extensión de la exposición sistémica de atovacuona. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia hepática moderada, la eliminación se incrementó la vida media de atovacuona (estimación puntual = 1.28, IC del 90% = 1.00 a 1.63). El AUC de Proguanil, la Cmáx y su vida media de eliminación aumentaron en los sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos (Tabla 5). También, el AUC proguanil y su vida media de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. De acuerdo con El aumento en el AUC de proguanil, hubo marcadas disminuciones en el sistémico exposición al cicloguanil (Cmax y AUC) y un aumento en su eliminación vida media en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con la salud voluntarios (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones medibles de cicloguanilo en sujetos con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de atovacuona proguanil y cicloguanil después de la administración de MALARONE no lo han sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC 90%) para Proguanil y
Parámetros de cicloguanil en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada
En comparación con los voluntarios sanos
Parámetro | Comparación | Proguanil | Cicloguanil |
AUC (0-inf) a | leve: saludable | 1.96 (1.51, 2.54) | 0,32 (0,22, 0,45) |
Cmax a | leve: saludable | 1.41 (1.16, 1.71) | 0,35 (0,24, 0,50) |
t½ b | leve: saludable | 1.21 (0.92, 1.60) | 0,86 (0,49, 1,48) |
AUC (0-inf) a | moderado: saludable | 1,64 (1,14, 2,34) | ND |
Cmax a | moderado: saludable | 0,97 (0,69, 1,36) | ND |
t½b | moderado: saludable | 1,46 (1,05, 2,05) | ND |
ND = no determinado debido a la falta
de datos cuantificables. aRelación de medios geométricos. bDiferencia media. |