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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Prevención de la malaria
Numal® está indicado para la profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum, también en áreas donde se ha informado resistencia a la cloroquina.
Tratamiento de la malaria
Numal está indicado para el tratamiento de agudos, sin complicaciones P. falciparum malaria. Se ha demostrado que el numal es efectivo en regiones donde los medicamentos con cloroquina, halofantrina, mefloquina y amodiaquina pueden tener tasas de fracaso inaceptables, presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.
La dosis diaria debe tomarse a la misma hora todos los días con alimentos o una bebida láctea. Si se producen vómitos dentro de 1 hora de la administración, se debe tomar una dosis repetida.
Numal puede triturarse y mezclarse con leche condensada poco antes de la administración a pacientes con dificultad para tragar tabletas.
Prevención de la malaria
Comience el tratamiento profiláctico con Numal 1 o 2 días antes de ingresar a un área endémica de malaria y continúe diariamente durante su estadía y durante 7 días después de su regreso.
Adultos: una tableta numérica (almidón adulto = 250 mg de atovacuón / 100 mg de clorhidrato de proguanil) por día.
Pacientes pediátricos: La dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 1).
Tabla 1: Dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos
Tratamiento de la malaria aguda
Adultos: Cuatro tabletas Numal (almidón adulto; dosis diaria total de 1 g de atovacuón / 400 mg de clorhidrato de proguanil) como una dosis diaria única durante 3 días consecutivos.
Pacientes pediátricos: La dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 2).
Tabla 2: Dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovaquon / Proguanil HCl Dosis diaria total | Esquema de dosificación |
11-20 | 62,5 mg / 25 mg | 1 tableta pediátrica numérica al día |
21-30 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas numéricas como una dosis diaria única |
31-40 | 187,5 mg / 75 mg | 3 tabletas pediátricas numéricas como una dosis diaria única |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 tableta numal (almidón adulto) como una dosis diaria única |
Peso (kg) | atovaquon / Proguanil HCl Dosis diaria total | Esquema de dosificación |
5-8 | 125 mg / 50 mg | 2 tabletas pediátricas numéricas al día durante 3 días consecutivos |
9-10 | 187.máx No use Numal para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Tenga precaución al tratar la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición a medicamentos. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min). |
Hipersensibilidad
Numal está contraindicado en personas con reacciones de hipersensibilidad conocidas (p. Ej. anafilaxia, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculitis) contra atovacuon o clorhidrato de proguanil o un componente de la formulación.
Disfunción renal grave
Numal es para la profilaxis de P. falciparum malaria contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) debido a pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave que han sido tratados con proguanil.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Vómitos y diarrea
La absorción de atovacuones puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. Cuando se usa Numal en pacientes con vómitos, se debe controlar de cerca la parasitemia y se debe considerar el uso de un antiemético. Se produjo vómitos en hasta el 19% de los pacientes pediátricos que recibieron dosis de tratamiento numérico. En los ensayos clínicos controlados, el 15.3% de los adultos recibieron un medicamento antiemético cuando recibieron atovacuón / proguanil, y el 98.3% de estos pacientes fueron tratados con éxito. Se puede requerir una terapia alternativa contra la malaria en pacientes con diarrea o vómitos severos o persistentes.
Relapso de infección
En mixto P. falciparum - yPlasmodium vivax - Se produjeron infecciones P. vivax - Recaída del parásito A menudo, cuando los pacientes fueron tratados con Numal solo.
Con volver a acudir P. falciparum - Las infecciones después del tratamiento con Numal o insuficiencia de quimioprofilaxis con Numal deben tratarse con otro bluchizonticida.
Hepatotoxicidad
Se han informado mayores pruebas de laboratorio hepático y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que requieren trasplante de hígado con el uso profiláctico de Numal.
Malaria severa o complicada
Numal no se ha estudiado para tratar la malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada, incluida la hiperparasitemia, el edema pulmonar o la insuficiencia renal. Los pacientes con malaria severa no son candidatos para terapia oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de genotoxicidad con atovacuón en combinación con proguanil. Se desconocen los efectos de Numal sobre el rendimiento reproductivo masculino y femenino.
Atovaquon
Un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas CD fue negativo para neoplasias a dosis de hasta 500 mg / kg / día, que fue aproximadamente 54 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria. En ratones CD-1, un estudio de 24 meses mostró un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular en todas las dosis probadas (50, 100 y 200 mg / kg / día) correlacionadas con al menos 15 veces el promedio concentraciones plasmáticas constantes en humanos durante la profila de malaria.
Atovaquon fue negativo con o sin activación metabólica en la prueba de mutagenicidad de Ames Salmonella, en la prueba de mutagénesis de linfoma de ratón y en la prueba citogenética de linfocitos humanos cultivados. No se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
Atovaquon no afectó la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día, que fue aproximadamente 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC
Proguanil
En estudios de 24 meses, que se llevaron a cabo en ratones CD-1 en dosis de hasta 16 mg / kg / día, que correspondió a 1,5 veces la exposición promedio al plasma humano durante la profilaxis de la malaria sobre una base de AUC, y en ratas Wistar en dosis de hasta 20 mg / kg / día, que correspondió a 1.1 veces la exposición promedio al plasma humano durante la profilaxis de la malaria sobre una base de AUC, no se observó evidencia de efectos cancerígenos.
Proguanil fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenidad de Ames Salmonella y en el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón. No se observó evidencia de genotoxicidad en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
El cicloguanil, el metabolito activo del proguanil, también fue negativo en la prueba de Ames, pero positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleos de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, fueron significativamente reducidos o abolidos por la suplementación con ácido folínico.
Un estudio de fertilidad en ratas Sprague-Dawley no mostró efectos secundarios a dosis de hasta 16 mg / kg / día de clorhidrato de proguanil (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio durante el tratamiento de la malaria según el AUC). No se han realizado estudios de fertilidad con proguanil en animales con exposiciones similares o mayores que en humanos.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría C
Atovaquon
Atovaquon no fue teratogénico y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día, que correspondía a concentraciones plasmáticas maternas de hasta 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. En conejos, atovacuón causó efectos fetales indeseables y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg / kg / día, que correspondía a las concentraciones plasmáticas, aproximadamente 1 fue 3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. Efectos fetales adversos en conejos, incluyendo disminución de la longitud del cuerpo fetal y aumento de las resorciones tempranas y pérdidas posteriores a la implantación, solo se observaron con toxicidad materna.
En un estudio prenatal y postnatal en ratas, el atovacuón no causó efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1,000 mg / kg / día, que fue aproximadamente 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria correspondió.
Proguanil
Un estudio pre y postnatal en ratas sprague-dawley no mostró efectos adversos a dosis de hasta 16 mg / kg / día de clorhidrato de proguanil (hasta 0.04 veces la exposición humana promedio basada en el AUC). No se han realizado estudios pre y postnatal con proguanil en animales donde la exposición es similar o mayor que la de los humanos.
Atovaquon y Proguanil
La combinación de atovacuón y clorhidrato de proguanil no fue teratogénica en ratas preñadas con atovacuón: clorhidrato de proguanil (50:20 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC. En conejos preñados, La combinación de atovacuona y clorhidrato de proguanil en atovacuona no fue teratogénica ni embriotóxica para los fetos de conejo: clorhidrato de proguanil (100: 40 mg / kg / día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0.3 y 0.5 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria según el AUC .
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el atovacuón y / o el clorhidrato de proguanil en mujeres embarazadas. Numal solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
La malaria por Falciparum plantea un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. La muerte de la madre y la pérdida del feto son complicaciones conocidas de la malaria por falciparum durante el embarazo. En mujeres embarazadas que tienen que viajar a áreas endémicas de malaria, la protección personal contra las picaduras de mosquitos siempre debe usarse además de los agentes de malaria.
El componente de proguanil de Numal inhibe la dihidrofolato reductasa parasitaria. Sin embargo, no hay datos clínicos que sugieran que la suplementación con folato reduzca la efectividad del medicamento. En mujeres en edad fértil que reciben preparaciones de folato para prevenir defectos de nacimiento en el tubo neural, dichos suplementos pueden continuar mientras toman Numal.
Lactancia materna
No se sabe si el atovacuón se excreta en la leche materna. En un estudio en ratas, las concentraciones de atovacuón en la leche fueron del 30% de las concentraciones simultáneas de atovacuón en el plasma materno.
Proguanil se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades.
Se debe tener precaución cuando Numal se le da a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Profilaxis de la malaria
No se ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes pediátricos que pesen menos de 11 kg. La efectividad y seguridad de Numal se ha demostrado para la profilaxis de la malaria en estudios controlados con pacientes pediátricos que pesan 11 kg o más.
Tratamiento de la malaria
No se ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes pediátricos que pesen menos de 5 kg. La efectividad y seguridad de Numal para el tratamiento de la malaria se han demostrado en estudios controlados con pacientes pediátricos que pesan 5 kg o más.
Aplicación geriátrica
Los ensayos clínicos con Numal no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, aumento de la exposición sistémica al cicloguanil y mayor frecuencia de comorbilidades u otra terapia farmacológica.
Insuficiencia renal
No use Numal para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min). Tenga precaución al tratar la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición a medicamentos. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min).
Insuficiencia hepática
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática grave.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Debido a que Numal contiene atovacuón y clorhidrato de proguanilo, se puede esperar el tipo y la gravedad de los efectos secundarios asociados con cada uno de los compuestos. Las dosis profilácticas más bajas de Numal fueron mejor toleradas que las dosis de tratamiento más altas.
Profilaxis de la malaria por P. falciparum
En 3 estudios clínicos (incluidos 2 controlados con placebo), 381 adultos (edad promedio 31 años) recibieron un número de profilaxis contra la malaria; la mayoría de los adultos eran negros (90%) y el 79% eran hombres. En un estudio clínico sobre la profilaxis de la malaria, 125 pacientes pediátricos (edad promedio 9 años) recibieron números; Todos los sujetos eran negros y 52% hombres. Las experiencias adversas informadas en adultos y pacientes pediátricos y consideradas atribuibles a la terapia han ocurrido en proporciones similares de sujetos que recibieron números o placebo en todos los estudios. La profilaxis con Numal se detuvo prematuramente debido a la experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 3 de 381 (0). 8%) Adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos.
En un estudio controlado con placebo de la profilaxis de la malaria con número en 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 años) en Gabón, un área endémica de la malaria, el perfil de seguridad de Numal fue consistente con el observado en estudios profilácticos previos en adultos y pacientes pediátricos. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento en Numal fueron dolor abdominal (13%), dolor de cabeza (13%) y tos (10%). Dolor abdominal (13%). 8%) y vómitos (5% vs.. 3%) se informaron con mayor frecuencia con Numal que con placebo. Ningún paciente se retiró del estudio debido a una experiencia adversa con Numal. No se obtuvieron datos de laboratorio de rutina durante este estudio.
Los viajeros no inmunes que visitaron un área endémica de malaria recibieron Numal (n = 1.004) para la profilaxis de la malaria en 2 estudios clínicos controlados activamente. En un estudio (n = 493), la edad media de los sujetos fue de 33 años, el 53% eran hombres; El 90% de los pacientes eran blancos, el 6% de los sujetos eran negros y el resto eran de otras razas / grupos étnicos. En el otro estudio (n = 511), la edad media de los sujetos fue de 36 años y el 51% eran mujeres; La mayoría de los sujetos (97%) eran blancos. Las experiencias adversas ocurrieron en una proporción similar o menor de los sujetos que recibieron Num como comparador activo (Tabla 3). Se produjeron menos efectos secundarios neuropsiquiátricos en sujetos que recibieron adormecimiento como mefloquina. Se produjeron menos efectos secundarios gastrointestinales en sujetos que recibieron numal que cloroquina / proguanil. En comparación con los medicamentos comparativos activos, los sujetos que recibieron Numal tuvieron menos efectos secundarios generales que se atribuyeron a la terapia profiláctica (Tabla 3). La profilaxis con Numal se detuvo prematuramente debido a la experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 7 de cada 1,004 viajeros.
Tabla 3: Efectos secundarios en estudios clínicos controlados activados por Numal para la profilaxis de P.max.
bDuración promedio de la dosis según los esquemas de dosificación recomendados.
En un tercer estudio controlado activamente, se comparó Numal (n = 110) con cloroquina / proguanil (n = 111) para la profilaxis de la malaria en 221 pacientes no inmunes pediátricos (de 2 a 17 años). La duración media de la exposición fue de 23 días para Numal, 46 días para cloroquina y 43 días para proguanil, lo que refleja los diversos esquemas de dosificación recomendados para estos productos. Los pacientes tratados menos con Numal informaron dolor abdominal (2% vs. 7%) o náuseas (<1% de vs. 7%) como niños que recibieron cloroquina / proguanil. Ulceración oral (2% vs. 2%), sueños vivos (2% vs. <1%) y ver borroso (0% vs. 2%) ocurrió en proporciones similares de pacientes que recibieron numal o cloroquina / proguanil. Dos pacientes interrumpieron la profilaxis con cloroquina / proguanil debido a eventos adversos, mientras que ninguno de los pacientes que recibieron Numal se detuvo debido a eventos adversos.
Tratamiento de la malaria aguda y sin complicaciones de P. falciparum
En 7 ensayos controlados, 436 adolescentes y adultos recibieron Numal para el tratamiento de agudos, sin complicaciones P. falciparum malaria. El rango de edad media de los sujetos de 26 a 29 años; El 79% de los sujetos eran hombres. En estos estudios, el 48% de los sujetos fueron clasificados como otras razas / grupos étnicos, especialmente los asiáticos; El 42% de los sujetos eran negros y los otros sujetos eran blancos. Los efectos secundarios asignables que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), dolor de cabeza (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia ( 5%) y mareos (5%). El tratamiento se suspendió prematuramente debido a la experiencia adversa en 4 de 436 (0). 9%) adolescentes y adultos tratados con Numal.
En 2 estudios controlados, 116 pacientes pediátricos (11 a 40 kg de peso) (edad promedio 7 años) recibieron un número para el tratamiento de la malaria. La mayoría de los sujetos eran negros (72%); El 28% eran de otras razas / grupos étnicos, especialmente los asiáticos. Los efectos secundarios asignables que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron vómitos (10%) y prurito (6%). El vómito ocurrió en 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no tenían malaria sintomática pero fueron tratados con Numal durante 3 días en un ensayo clínico. El diseño de este ensayo clínico requirió que cada paciente que vomitó fuera retirado del estudio. En pacientes pediátricos con malaria sintomática tratados con Numal, el tratamiento se detuvo prematuramente debido a la experiencia adversa en 1 de cada 116 (0). 9%).
En un estudio de 100 pacientes pediátricos (5 a <11 kg de peso corporal), el número para el tratamiento de no complicados P. falciparum malaria, solo se produjo diarrea (6%) en ≥ 5% de los pacientes como una experiencia indeseable debido a la entumecimiento. En 3 pacientes (3%), el tratamiento se detuvo prematuramente debido a una experiencia indeseable.
Las anomalías en las pruebas de laboratorio informadas en ensayos clínicos se limitaron a aumentos en las transaminasas en pacientes con malaria tratados con entumecimiento. La frecuencia de estas anormalidades varió significativamente en todos los intentos de tratamiento y no se observó en las secciones aleatorias de los estudios de profilaxis.
Un estudio controlado activamente examinó el tratamiento de la malaria en adultos tailandeses (n = 182); la edad promedio de los sujetos fue de 26 años (rango 15 a 63 años); El 80% de los sujetos eran hombres. Los aumentos tempranos en ALT y AST fueron más comunes en pacientes tratados con números (n = 91) que en pacientes tratados con control activo, mefloquina (n = 91). El día 7, las tasas de aumento de ALT y AST con numal y mefloquina (para pacientes con referencia normal de estos parámetros clínicos de laboratorio) fueron de ALT 26.7% vs. 15,6%; AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente.. El día 14 de este estudio de 28 días, se equilibró la frecuencia de los aumentos de transaminasas en los dos grupos.
Experiencia post marketing
Además de los eventos adversos informados en los ensayos clínicos, se identificaron los siguientes eventos durante el uso posterior a la comercialización de Numal. Como se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos fueron seleccionados para su inclusión debido a una combinación de seriedad, frecuencia de informes o posible vínculo causal con Numal.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia y anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.
Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia, angioedema, urticaria y vasculitis.
Trastornos del sistema nervioso : Convulsiones y eventos psicóticos (como alucinaciones); sin embargo, no se encontró relación causal.
Trastornos gastrointestinales : Estomatitis.
Trastornos hepatobiliares : Aumento de las pruebas de laboratorio hepático, hepatitis, colestasis; Se ha informado de insuficiencia hepática que requiere trasplante.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Fotosensibilidad, erupción cutánea, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.
No hay información sobre sobre sobredosis de Numal que sea significativamente mayor que las dosis recomendadas para el tratamiento.
Atovaquon no conoce ningún antídoto, y actualmente se desconoce si atovaquon es dializable. Se han informado sobredosis de hasta 31,500 mg de atovacuón. La metahemoglobinemia ocurrió en un paciente que también tomó una dosis no especificada de dapon. La erupción también se informó después de una sobredosis.
Las sobredosis de clorhidrato de proguanil de hasta 1.500 mg fueron seguidas por una recuperación completa, y se tomaron dosis de hasta 700 mg dos veces al día durante 2 semanas sin toxicidad grave. Los efectos secundarios que ocasionalmente se asocian con dosis de clorhidrato de proguanil de 100 a 200 mg / día, como quejas epigástricas y vómitos, pueden ocurrir con una sobredosis. También ha habido informes de pérdida reversible del cabello y descamación de la piel en las palmas y / o plantas de los pies, ulceración aftosa reversible y efectos secundarios hematológicos.
No se han realizado estudios de farmacodinámica numérica.
Absorción
Atovaquon es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovacuon muestra una considerable variabilidad interindividual.
La grasa dietética tomada con atovacuón aumenta la velocidad y el grado de absorción, aumenta el AUC de 2 a 3 veces y la Cmáx 5 veces durante el ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación de tabletas de atovacuón cuando se come es del 23%. Las tabletas de Numal deben tomarse con alimentos o una bebida lechosa.
Distribución
Atovaquon está altamente unido a proteínas (> 99%) en el rango de concentración de 1 a 90 mcg / ml. Un análisis de población farmacocinética mostró que el volumen aparente de distribución de atovacuón (V / F) en adultos y pacientes pediátricos después de la administración oral es de aproximadamente 8.8 L / kg.
Proguanil está unido al 75% de proteínas. Un análisis farmacocinético poblacional mostró, que el V / F aparente de proguanil en adultos y pacientes pediátricos> 15 años con pesos corporales de 31 a 110 kg varió de 1,617 a 2,502 L. en pacientes pediátricos> 15 años con pesos corporales de 11 a 56 kg, el V / F varió desde proguanil. desde 46 hasta 966 L .
En el plasma humano, la unión de atovacuón y proguanil no se vio afectada por la presencia del otro.
Metabolismo
En un estudio en el que14) Se administraron voluntarios sanos de atovacuón con marca C, más del 94% de la dosis se recuperó como atovacuón sin cambios en las heces durante 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovacuón en la orina (menos del 0.6%). Existe evidencia indirecta de que el atovacuón puede pasar por un metabolismo limitado; sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico. Entre 40% y 60% de proguanil se excreta en los riñones. El proguanil se metaboliza a cicloguanil (principalmente a través de CYP2C19) y 4-clorofenilbiguanida. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal.
Eliminación
La vida media de eliminación de atovacuón en pacientes adultos es de aproximadamente 2 a 3 días.
La vida media de eliminación de proguanil es de 12 a 21 horas en pacientes adultos y pacientes pediátricos, pero puede ser más larga en personas que son metabolizadores lentos.
Un análisis farmacocinético poblacional en adultos y pacientes pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL / F) de atovacuón y proguanil está relacionado con el peso corporal. Los valores CL / F para atovacuón y proguanil en sujetos con peso corporal ≥ 11 kg se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: aclaramiento aparente de atovacuón y proguanil en pacientes en función del peso corporal
Peso corporal | atovaquon | Proguanil | ||
N | CL / F (L / h) Media ± DEa (rango) | / td> | NORTE | CL / f (L / h) media y Plusmn; SD a (Rango) |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146) | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117) | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113) | 40,0 ± 7,5 (15,9-62,7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = desviación estándar. |
La farmacocinética de atovacuón y proguanil en pacientes que pesan menos de 11 kg no se caracterizó adecuadamente.
Pediatría
La farmacocinética de proguanil y cicloguanil es similar en adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la vida media de eliminación de atovacuón es más corta (1 a 2 días) en pacientes pediátricos que en pacientes adultos (2 a 3 días). En ensayos clínicos, las concentraciones mínimas plasmáticas de atovacuón y proguanil en pacientes pediátricos que pesaban entre 5 y 40 kg estaban en el rango observado en adultos después de la administración por peso corporal.
Geriatría
En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovacuón, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos mayores (de 65 a 79 años) con 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En sujetos mayores, se aumentó el nivel de exposición sistémica (AUC) de cicloguanil (estimación puntual = 2.36, IC del 90% = 1.70, 3.28). El Tmax fue más largo en sujetos mayores (mediana de 8 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (mediana de 4 horas) y la vida media de eliminación promedio fue más larga en sujetos mayores (media de 14.9 horas) en comparación con sujetos más jóvenes (media de 8.3 horas).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml / min), el aclaramiento oral y / o los datos de AUC para atovacuón, proguanil y cicloguanil están en el rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml / min) El aclaramiento oral medio para proguanil se comparó con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min) y el aclaramiento oral de atovacuón fue comparable entre pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve. No hay datos sobre el uso de numal para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en personas con insuficiencia renal moderada. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), Cmax de atovacuón y AUC se reducen, pero las semividas de eliminación de proguanil y cicloguanil se prolongan, con los aumentos correspondientes en el AUC, lo que lleva al potencial de acumulación de fármacos y dosis repetidas cables de toxicidad.
Insuficiencia hepática
En un estudio de dosis única, la farmacocinética de atovacuón, proguanil y cicloguanil en 13 sujetos con disfunción hepática (9 leve, 4 moderada, como lo indica el método Child-Pugh) se comparó con 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con disfunción hepática leve o moderada en comparación con voluntarios sanos, no hubo diferencias significativas (<50%) en la tasa o extensión de la exposición sistémica al atovacuón. Sin embargo, en sujetos con disfunción hepática moderada, se aumentó la vida media de eliminación de atovacuón (estimación puntual = 1.28, IC del 90% = 1.00 a 1.63). El AUC de Proguanil, la Cmáx y su vida media de eliminación aumentaron en sujetos con disfunción hepática leve en comparación con voluntarios sanos (Tabla 5). El AUC de proguanil y su vida media de eliminación también aumentaron en sujetos con disfunción hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. En línea con el aumento en el AUC de proguanil, hubo una disminución significativa en la exposición sistémica al cicloguanil (Cmax y AUC) y un aumento en la vida media de eliminación en pacientes con disfunción hepática leve en comparación con voluntarios sanos (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones medibles de cicloguanilo en sujetos con disfunción hepática moderada. La farmacocinética de atovacuón, proguanil y cicloguanil después de la administración de Numal no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.
Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC 90%) para parámetros de proguanil y cicloguanil en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con sujetos sanos
Parámetros | Comparación | Proguanil | Cicloguanil | ||||
AUC (0-inf)a | > | leve: saludable | 1.96 (1.51, 2.54) | 0,32 (0,22, 0,45) | |||
Cmax a | leve: saludable | 1.41 (1.16, 1.71) | 0,35 (0,24, 0,50) | ||||
t½ b | leve: saludable | 1.21 (0.92, 1.60) | 0,86 (0,49, 1,48) | ||||
AUC (0-inf) a | Medio: saludable | 1,64 (1,14, 2,34) | ND | ||||
Cmax a | Medio: saludable | 0,97 (0,69, 1,36) | ND | ||||
t½b | Medio: saludable | 1,46 (1,05, 2,05) | ND | ||||
ND = no determinado debido a la falta de datos cuantificables. a Relación de valores medios geométricos. bDiferencia media. |