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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA
Atovaquone, Clorhidrato de Proguanil
Prevención de la Malaria
Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA® está indicado para la profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum, incluso en áreas donde se ha notificado resistencia a la cloroquina.
Tratamiento de la malaria
Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA está indicado para el tratamiento de P. falciparum malaria. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA ha demostrado ser eficaz en regiones donde los medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina y amodiaquina pueden tener tasas de fracaso inaceptables, presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.
La dosis diaria debe tomarse a la misma hora todos los días con alimentos o una bebida láctea. En caso de vómitos dentro de 1 hora después de la dosificación, se debe tomar una dosis repetida.
Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA puede triturarse y mezclarse con leche condensada justo antes de la administración a pacientes que puedan tener dificultad para tragar los comprimidos.
Prevención de la Malaria
Iniciar el tratamiento profiláctico con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA 1 o 2 días antes de entrar en una zona de malaria endémica y continuar diariamente durante la estancia y durante 7 días después de la vuelta.
Adulto: Una tableta STADA de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid (potencia adulta = 250 mg de atovaquone/100 mg de hidrocloruro de proguanilo) por día.
Pacientes Pediátricos: La dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 1).
Tabla 1: Dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovaquone/ Proguanil HCl Dosis diaria total | Régimen de dosificación |
11-20 | 62.5 mg/25 mg | 1 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Pediatric Tablet diariamente |
21-30 | Nivel de Cifrado WEP | 2 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Pediatric Tabletas en una dosis única diaria |
31-40 | 187.5 mg/75 mg | 3 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Pediatric Tabletas en una dosis diaria única |
> 40 | Nivel de Cifrado WEP | 1 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Tablet (potencia para adultos) en dosis única diaria |
Tratamiento de la malaria aguda
Adulto: Cuatro comprimidos STADA de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid (potencia adulta, dosis diaria total 1 g de atovaquone/400 mg de hidrocloruro de proguanilo) como dosis diaria única durante 3 días consecutivos.
Pacientes Pediátricos: La dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 2).
Tabla 2: Dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos
Peso (kg) | Atovaquone/ Proguanil HCl Dosis diaria total | Régimen de dosificación |
5-8 | Nivel de Cifrado WEP | 2 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Pediatric Comprimidos al día durante 3 días consecutivos |
9-10 | 187.5 mg/75 mg | 3 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Pediatric Tabletas diarias durante 3 días consecutivos |
11-20 | Nivel de Cifrado WEP | 1 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Tablet (potencia para adultos) al día durante 3 días consecutivos |
21-30 | 500 mg/200 mg | 2 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Comprimidos (potencia para adultos) como dosis única diaria durante 3 días consecutivos |
31-40 | Nivel de Cifrado WEP | 3 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Comprimidos (potencia para adultos) como dosis única diaria durante 3 días consecutivos |
> 40 | 1 g/400 mg | 4 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Comprimidos (potencia para adultos) como dosis única diaria durante 3 días consecutivos |
Insuficiencia Renal
No utilice Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Use con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición al fármaco. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min).
Hipersensibilidad
Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA está contraindicado en individuos con reacciones de hipersensibilidad conocidas (p. ej., anafilaxia, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculitis) a atovaquona o hidrocloruro de proguanilo o cualquier componente de la formulación.
Deterioro renal grave
Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA está contraindicado para la profilaxis de P. falciparum malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debido a pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanilo.
ADVERTENCIA
Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Vómitos y Diarrea
La absorción de atovaquona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. Si Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA se utiliza en pacientes con vómitos, se debe controlar estrechamente la parasitemia y considerar el uso de un antiemético. Se produjeron vómitos en hasta un 19% de los pacientes pediátricos que recibieron dosis de tratamiento de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA. En los ensayos clínicos controlados, el 15,3% de los adultos recibieron un antiemético cuando recibieron atovaquona/proguanilo y el 98,3% de estos pacientes fueron tratados con éxito. En pacientes con diarrea o vómitos severos o persistentes, se puede requerir una terapia antimalárica alternativa.
Recaída de infección
En mixto P. falciparum y Plasmodium vivax infección, P. vivax La recaída del parásito ocurrió con frecuencia cuando los pacientes fueron tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA solo.
En caso de recrudecimiento P. falciparum infecciones después del tratamiento con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA o el fracaso de la quimioprofilaxis con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA, los pacientes deben ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.
Hepatotoxicidad
Se han notificado pruebas hepáticas elevadas de laboratorio y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que requieren trasplante hepático con el uso profiláctico de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA.
Malaria grave o complicada
Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada, incluyendo hiperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal. Los pacientes con malaria grave no son candidatos para terapia oral.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de genotoxicidad con atovaquona en combinación con proguanilo. Se desconocen los efectos de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA sobre el rendimiento reproductivo masculino y femenino.
Atovaquone
Un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas CD fue negativo para neoplasmas a dosis de hasta 500 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 54 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria. En ratones CD-1, un estudio de 24 meses mostró aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular en todas las dosis probadas (50, 100 y 200 mg / kg / día) que se correlacionaron con al menos 15 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria.
Atovaquone fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis de Ames Salmonella, el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón y el ensayo citogenético de linfocitos humanos cultivados. No se observaron pruebas de genotoxicidad en el ensayo in vivo del micronúcleo de ratón.
Atovaquona no alteró la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a exposiciones plasmáticas de aproximadamente 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC.
Proguanil
No se observaron pruebas de un efecto cancerígeno en estudios de 24 meses realizados en ratones CD-1 a dosis de hasta 16 mg/kg/día que corresponden a 1,5 veces la exposición plasmática media en humanos durante la profilaxis de la malaria basada en AUC, y en ratas Wistar Hannover a dosis de hasta 20 mg/kg/día que corresponden a
Proguanil fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis de Ames Salmonella y en el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón. No se observaron pruebas de genotoxicidad en el ensayo in vivo del micronúcleo de ratón.
El cicloguanilo, el metabolito activo del proguanilo, también fue negativo en la prueba de Ames, pero fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleo de ratón. Estos efectos positivos con cycloguanil, un inhibidor del dihydrofolate reductase, fueron perceptiblemente reducidos o abolidos con la suplementación del ácido folinic.
Un estudio de fertilidad en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg/kg/día de hidrocloruro de proguanilo (hasta 0,04 veces la exposición media en humanos durante el tratamiento de la malaria basada en AUC). No se han realizado estudios de fertilidad de proguanilo en animales con exposiciones similares o superiores a las observadas en humanos.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
Atovaquone
Atovaquona no fue teratogénica y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a concentraciones plasmáticas maternas de hasta 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. En conejos, la atovaquona causó efectos fetales adversos y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg/kg/día correspondiente a concentraciones plasmáticas que fueron aproximadamente 1.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. Los efectos fetales adversos en conejos, incluida la disminución de la longitud corporal fetal y el aumento de las reabsorciones tempranas y las pérdidas posteriores a la implantación, se observaron solo en presencia de toxicidad materna
En un estudio pre y postnatal en ratas, atovaquona no produjo efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a exposiciones AUC de aproximadamente 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria.
Proguanil
Un estudio pre y postnatal en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg/kg/día de hidrocloruro de proguanilo (hasta 0,04 veces la exposición media en humanos basada en el AUC). No se han realizado estudios pre y postnatales de proguanilo en animales con exposiciones similares o superiores a las observadas en humanos.
Atovaquone and Proguanil
La combinación de atovaquona e hidrocloruro de proguanilo no fue teratogénica en ratas gestantes con hidrocloruro de atovaquona:proguanilo (50:20 mg/kg/día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC. En conejas gestantes, la combinación de atovaquona e hidrocloruro de proguanilo no fue teratogénica ni embriotóxica para los fetos de conejo en atovaquona:hidrocloruro de proguanilo (100:40 mg/kg/día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0,3 y 0,5 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC.
No hay estudios adecuados y bien controlados de atovaquona y/o hidrocloruro de proguanilo en mujeres embarazadas. Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
La malaria por Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. La muerte materna y la pérdida fetal son complicaciones conocidas de la malaria por falciparum en el embarazo. En las mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, siempre se debe emplear protección personal contra las picaduras de mosquitos además de los antimaláricos.
El componente proguanilo de Atovaquon / Proguanilhydrochlorid STADA actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parasitaria. Sin embargo, no hay datos clínicos que indiquen que la suplementación con folato disminuya la eficacia del fármaco. Para las mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos de nacimiento del tubo neural, dichos suplementos pueden continuarse mientras toman Atovaquon / Proguanilhidroclorido STADA.
Madres lactantes
No se sabe si la atovaquona se excreta en la leche humana. En un estudio con ratas, las concentraciones de atovaquona en la leche fueron del 30% de las concentraciones concurrentes de atovaquona en el plasma materno.
Proguanil se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades.
Se debe tener precaución cuando se administre Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA a una mujer lactante.
Uso pediátrico
Profilaxis de la malaria
La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos que pesan menos de 11 kg. Se ha establecido la eficacia y seguridad de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis de la malaria en ensayos controlados en pacientes pediátricos que pesen 11 kg o más.
Tratamiento de la malaria
La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos que pesan menos de 5 kg. La eficacia y la seguridad de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para el tratamiento de la malaria se han establecido en ensayos controlados en pacientes pediátricos que pesen 5 kg o más.
Uso geriátrico
Los ensayos clínicos de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la mayor exposición sistémica al cicloguanilo y la mayor frecuencia de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Insuficiencia Renal
No utilice Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Use con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición al fármaco. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min).
Deterioro hepático
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Debido a que Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA contiene atovaquona e hidrocloruro de proguanilo, cabe esperar el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos. Las dosis profilácticas más bajas de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA fueron mejor toleradas que las dosis de tratamiento más altas.
Profilaxis de P. falciparum Malaria
En 3 ensayos clínicos (2 de los cuales fueron controlados con placebo) 381 adultos (edad media 31 años) recibieron Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis de la malaria, la mayoría de los adultos eran negros (90%) y el 79% eran varones. En un ensayo clínico para la profilaxis de la malaria, 125 pacientes pediátricos (edad media 9 años) recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA, todos los sujetos eran negros y el 52% eran hombres. Las experiencias adversas notificadas en adultos y pacientes pediátricos, consideradas atribuibles al tratamiento, ocurrieron en proporciones similares de sujetos que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA o placebo en todos los ensayos. La profilaxis con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 3 de 381 (0.8%) adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos
En un estudio controlado con placebo sobre la profilaxis de la malaria con Atovaquon/Proguanilhidroclorid STADA en el que participaron 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 años) en Gabón, una zona de malaria endémica, el perfil de seguridad de Atovaquon/Proguanilhidroclorid STADA fue coherente con el observado en los estudios profilácticos anteriores en adultos y pacientes pediátricos. Los acontecimientos adversos más frecuentes con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA fueron dolor abdominal (13%), dolor de cabeza (13%) y tos (10%). Dolor abdominal (13% vs. 8%) y vómitos (5% frente a. 3%) se notificaron con más frecuencia con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA que con placebo. Ningún paciente se retiró del estudio debido a una experiencia adversa con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA. No se obtuvieron datos de laboratorio de rutina durante este estudio
Los viajeros no inmunes que visitan una zona endémica de la malaria recibieron Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA (n = 1.004) para la profilaxis de la malaria en 2 ensayos clínicos controlados activamente. En un estudio (n = 493), la edad media de los sujetos fue de 33 años y el 53% eran hombres, el 90% de los sujetos eran blancos, el 6% de los sujetos eran negros y el resto eran de otros grupos raciales / étnicos. En el otro estudio (n = 511), la edad media de los sujetos fue de 36 años y el 51% eran mujeres, la mayoría de los sujetos (97%) eran blancos. Se produjeron experiencias adversas en una proporción similar o menor de sujetos que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA que en un comparador activo (Tabla 3). Se observaron menos experiencias adversas neuropsiquiátricas en los sujetos que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA que mefloquina. Se produjeron menos experiencias adversas gastrointestinales en los sujetos que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA que cloroquina/proguanil. En comparación con los fármacos comparadores activos, los sujetos que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA tuvieron menos experiencias adversas en general que se atribuyeron al tratamiento profiláctico (Tabla 3). La profilaxis con Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 7 de 1.004 viajeros
Tabla 3: Experiencias adversas en ensayos clínicos controlados activamente de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis de P. falciparum Malaria
Porcentaje de sujetos con experiencias adversasNaciones (Porcentaje de sujetos con experiencias adversas atribuibles a la terapia) | ||||
Estudio 1 | Estudio 2 | |||
Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA n = 493 (28 días)b | Mefloquine n = 483 (53 días)b | Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA n = 511 (26 días)b | Cloroquina más Proguanil n = 511 (49 días)b | |
Diarrea | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Náuseas | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Dolor Abdominal | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Dolor | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Sueño | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Inicio | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Fiebre | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) |
Mareos | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Vomitar | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Úlceras orales | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Prurito | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) |
Dificultades visuales | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depresión | < 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Ansiedad | 1 ( < 1) | 5 (4) | < 1 ( < 1) | 1 ( < 1) |
Cualquier experiencia adversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Cualquier evento neuropsiquiátrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Cualquier evento GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
NacionesExperiencias adversas que comenzaron mientras recibían medicamento de estudio activo. bDuración media de la dosificación según los regímenes de dosificación recomendados. |
En un tercer estudio controlado activamente, se comparó Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA (n = 110) con cloroquina/proguanil (n = 111) para la profilaxis del paludismo en 221 pacientes pediátricos no inmunes (de 2 a 17 años de edad). La duración media de la exposición fue de 23 días para Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA, 46 días para cloroquina y 43 días para proguanilo, lo que refleja los diferentes regímenes de dosificación recomendados para estos productos. Menos pacientes tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA notificaron dolor abdominal (2% frente a. 7%) o náuseas ( < 1% vs. 7%) que los niños que recibieron chloroquine/proguanil. Ulceración oral (2% vs. 2%), sueños vivos (2% vs. < 1%), y visión borrosa (0% vs. 2%) se produjeron en proporciones similares de pacientes que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA o cloroquina/proguanil, respectivamente. Dos pacientes interrumpieron la profilaxis con cloroquina/proguanilo debido a acontecimientos adversos, mientras que ninguno de los que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA interrumpió la prevención debido a acontecimientos adversos
Tratamiento de la malaria aguda, sin complicaciones por P. falciparum
En 7 ensayos controlados, 436 adolescentes y adultos recibieron Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para el tratamiento de P. falciparum malaria. El rango de edades medias de los sujetos fue de 26 a 29 años, el 79% de los sujetos eran hombres. En estos estudios, 48% de los sujetos fueron clasificados como otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos, 42% de los sujetos eran negros y los sujetos restantes eran blancos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), dolor de cabeza (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia (5%) y mareos (5%). El tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa en 4 de 436 adolescentes (0,9%) y adultos tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA.
En 2 ensayos controlados, 116 pacientes pediátricos (con un peso de 11 a 40 kg) (edad media de 7 años) recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA para el tratamiento de la malaria. La mayoría de los sujetos eran negros (72%), el 28% eran de otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron vómitos (10%) y prurito (6%). Se produjeron vómitos en 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no tenían malaria sintomática pero que recibieron dosis de tratamiento de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA durante 3 días en un ensayo clínico. El diseño de este ensayo clínico requirió que cualquier paciente que vomitara fuera retirado del ensayo. Entre los pacientes pediátricos con malaria sintomática tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA, el tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa en 1 de 116 (0.9%)
En un estudio de 100 pacientes pediátricos (de 5 a < 11 kg de peso corporal) que recibieron Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA para el tratamiento de P. falciparum malaria, sólo se produjo diarrea (6%) en ≥ 5% de los pacientes como una experiencia adversa atribuible a Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA. En 3 pacientes (3%), el tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa.
Las anomalías en las pruebas de laboratorio notificadas en los ensayos clínicos se limitaron a aumentos de las transaminasas en pacientes con malaria tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA. La frecuencia de estas anomalías varió sustancialmente entre los ensayos de tratamiento y no se observó en las porciones aleatorizadas de los ensayos de profilaxis.
Un ensayo controlado activo evaluó el tratamiento de la malaria en adultos tailandeses (n = 182), la edad media de los sujetos fue de 26 años (rango de 15 a 63 años), el 80% de los sujetos eran hombres. Los aumentos tempranos de ALT y AST se produjeron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA (n = 91) en comparación con los pacientes tratados con un control activo, mefloquina (n = 91). En el día 7, las tasas de ALT y AST elevadas con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA y mefloquina (para pacientes que tenían niveles basales normales de estos parámetros clínicos de laboratorio) fueron ALT 26.7% vs. 15.6%, AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente. Para el día 14 de este estudio de 28 días, la frecuencia de elevaciones de transaminasas se igualó en los 2 grupos
Experiencia de Postmarketing
Además de los acontecimientos adversos notificados en ensayos clínicos, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la comercialización de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia y anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.
Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia, angioedema, y urticaria, y vasculitis.
Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones y eventos psicóticos (como alucinaciones), sin embargo, no se ha establecido una relación causal.
Trastornos gastrointestinales: Estomatitis.
Trastornos hepatobiliares: Se han notificado pruebas de laboratorio hepáticas elevadas, hepatitis, colestasis, insuficiencia hepática que requiere trasplante.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Fotosensibilidad, erupción cutánea, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.
No hay información sobre sobredosis de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA sustancialmente superiores a las dosis recomendadas para el tratamiento.
No existe un antídoto conocido para atovaquone, y actualmente se desconoce si atovaquone es dializable. Se han notificado sobredosis de hasta 31.500 mg de atovaquona. En uno de esos pacientes que también tomó una dosis no especificada de dapsona, se produjo metahemoglobinemia. También se ha informado de erupción después de una sobredosis.
Las sobredosis de clorhidrato de proguanilo de hasta 1.500 mg han sido seguidas por una recuperación completa, y las dosis de hasta 700 mg dos veces al día se han tomado durante más de 2 semanas sin toxicidad grave. Experiencias adversas ocasionalmente asociadas con dosis de clorhidrato de proguanilo de 100 a 200 mg / día, como molestias epigástricas y vómitos, sería probable que ocurran con sobredosis. También hay informes de pérdida de cabello reversible y descamación de la piel en las palmas y / o plantas, ulceración aftosa reversible y efectos secundarios hematológicos.
No se han realizado ensayos de la farmacodinámica de Atovaquon/Proguanilhidroclorido STADA.
Absorción
Atovaquone es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovaquona muestra una considerable variabilidad interindividual.
La grasa dietética tomada con atovaquona aumenta la velocidad y el grado de absorción, aumentando el AUC de 2 a 3 veces y la Cmax 5 veces durante el ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en tabletas de atovaquone cuando se toma con alimentos es del 23%. Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA Los comprimidos deben tomarse con alimentos o una bebida láctea.
Distribución
Atovaquone es altamente proteína ligada (el > 99%) sobre la gama de la concentración de 1 a 90 mcg/mL. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el volumen aparente de distribución de atovaquona (V/F) en pacientes adultos y pediátricos después de la administración oral es de aproximadamente 8,8 L/kg.
Proguanil está unido al 75% de proteínas. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que la V/F aparente de proguanilo en pacientes adultos y pediátricos > 15 años de edad con pesos corporales de 31 a 110 kg varió de 1.617 a 2.502 L. En pacientes pediátricos ≤ 15 años de edad con pesos corporales de 11 a 56 kg, la V/F de proguanilo varió de 462 a 966 L.
En el plasma humano, la unión de atovaquona y proguanilo no se vio afectada por la presencia del otro.
Metabolismo
En un estudio donde 14Se administró atovaquona marcada con C a voluntarios sanos, más del 94% de la dosis se recuperó como atovaquona sin cambios en las heces durante 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovaquona en la orina (menos del 0,6%). Existe evidencia indirecta de que la atovaquona puede sufrir un metabolismo limitado, sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico. Entre el 40% y el 60% del proguanilo se excreta por los riñones. Proguanil se metaboliza a cicloguanilo (principalmente a través de CYP2C19) y 4-clorofenilbiguanida. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal.
Erradicación
La semivida de eliminación de atovaquone es de aproximadamente 2 a 3 días en pacientes adultos.
La semivida de eliminación del proguanilo es de 12 a 21 horas tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, pero puede ser más larga en individuos que son metabolizadores lentos.
Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos y pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL/F) tanto de atovaquona como de proguanilo están relacionados con el peso corporal. Los valores CL/F para atovaquona y proguanilo en sujetos con un peso corporal ≥ 11 kg se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Liquidación aparente de Atovaquone y Proguanil en pacientes en función del peso corporal
Peso corporal | Atovaquone | Proguanil | ||
Y | CL/F (L/hr) Medios ± DENaciones (gama) | Y | CL/F (L/hr) Medios ± DENaciones (gama) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29.5 ± 6.5 (10.3-48.3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49.5 ± 8.30 (25.8-71.5) |
Descripción | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67.9 ± 19.9 (14.0-145) |
NacionesSD = desviación estándar. |
La farmacocinética de atovaquona y proguanilo en pacientes con un peso corporal inferior a 11 kg no se ha caracterizado adecuadamente.
Pediatría
La farmacocinética de proguanil y cicloguanil son similares en pacientes adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la semivida de eliminación de atovaquone es más corta en pacientes pediátricos (1 a 2 días) que en pacientes adultos (2 a 3 días). En ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas mínimas de atovaquona y proguanilo en pacientes pediátricos con un peso de 5 a 40 kg estuvieron dentro del rango observado en adultos después de la administración por peso corporal.
Geriatría
En un estudio de dosis única, la farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo se comparó en 13 sujetos de edad avanzada (de 65 a 79 años) con 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En los sujetos de edad avanzada, el grado de exposición sistémica (AUC) de cicloguanilo aumentó (estimación puntual = 2,36, CI del 90% = 1,70, 3,28). La Tmax fue más larga en los sujetos de edad avanzada (mediana de 8 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (mediana de 4 horas) y la semivida de eliminación promedio fue más larga en los sujetos de edad avanzada (media de 14,9 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (media de 8,3 horas).
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), el aclaramiento oral y/o los datos de AUC para atovaquona, proguanilo y cicloguanilo están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento oral medio de proguanilo se redujo en aproximadamente un 35% en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min) y el aclaramiento oral de atovaquona fue comparable entre los pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de Atovaquon/Proguanilhydrochlorid STADA para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en individuos con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la Cmax de atovaquona y el AUC se reducen, pero las semividas de eliminación para proguanilo y cicloguanilo se prolongan, con los correspondientes aumentos del AUC, lo que da como resultado el potencial de acumulación de fármaco y toxicidad con administración repetida
Deterioro hepático
En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo en 13 sujetos con insuficiencia hepática (9 leves, 4 moderadas, según lo indicado por el método Child-Pugh) con 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con sujetos sanos, no hubo diferencias marcadas ( < 50%) en la tasa o grado de exposición sistémica de atovacuona. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia hepática moderada, la semivida de eliminación de atovaquona aumentó (estimación puntual = 1.28, CI del 90% = 1.Acerca de.63). El AUC de proguanil, la Cmax y su semivida de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos (Tabla 5). Además, el AUC de proguanilo y su semivida de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. De acuerdo con el aumento del AUC de proguanilo, hubo disminuciones marcadas en la exposición sistémica de cicloguanilo (Cmax y AUC) y un aumento en su semivida de eliminación en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con voluntarios sanos (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones mensurables de cicloguanilo en sujetos con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo después de la administración de Atovaquón/Proguanilhidroclorido STADA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave
Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC del 90%) para los parámetros de proguanilo y cicloguanilo en sujetos con deterioro hepático leve y moderado en comparación con voluntarios sanos
Parámetro | Comparación | Proguanil | Cicloguanil |
AUC (0-inf) Naciones | Suave: saludable | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax Naciones | Suave: saludable | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ b | Suave: saludable | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
AUC (0-inf) Naciones | moderado:saludable | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax Naciones | moderado:saludable | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½b | moderado:saludable | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = no determinado por falta de datos cuantificables. NacionesRelación de medios geométricos. bDiferencia media. |