Atovaquone/Proguanil Biogaran

Atovaquone/Proguanil Biogaran

Atovaquone, Clorhidrato de Proguanil

Prevención de la Malaria

Atovaquone/Proguanil Biogaran® está indicado para la profilaxis de la malaria por Plasmodium falciparum, incluso en áreas donde se ha notificado resistencia a la cloroquina.

Tratamiento de la malaria

Atovaquone/Proguanil Biogaran está indicado para el tratamiento de la enfermedad aguda, sin complicaciones P. falciparum malaria. Se ha demostrado que Atovaquone/Proguanil Biogaran es eficaz en regiones donde los medicamentos cloroquina, halofantrina, mefloquina y amodiaquina pueden tener tasas de fracaso inaceptables, presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.

La dosis diaria debe tomarse a la misma hora todos los días con alimentos o una bebida láctea. En caso de vómitos dentro de 1 hora después de la dosificación, se debe tomar una dosis repetida.

Atovaquone/Proguanil Biogaran se puede triturar y mezclar con leche condensada justo antes de la administración a pacientes que puedan tener dificultad para tragar los comprimidos.

Prevención de la Malaria

Iniciar el tratamiento profiláctico con Atovaquone/Proguanil Biogaran 1 o 2 días antes de entrar en una zona de malaria endémica y continuar diariamente durante la estancia y durante 7 días después del regreso.

Adulto: Un comprimido de Atovaquona/Proguanil Biogaran (potencia adulta = 250 mg de atovaquona/100 mg de hidrocloruro de proguanilo) por día.

Pacientes Pediátricos: La dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 1).

Tabla 1: Dosis para la prevención de la malaria en pacientes pediátricos

Tratamiento de la malaria aguda

Adulto: Cuatro Comprimidos de Atovaquona/Proguanil Biogaran (potencia para adultos, dosis diaria total 1 g de atovaquona/400 mg de hidrocloruro de proguanilo) como dosis diaria única durante 3 días consecutivos.

Pacientes Pediátricos: La dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal (Tabla 2).

Tabla 2: Dosis para el tratamiento de la malaria aguda en pacientes pediátricos

Insuficiencia Renal

No utilice Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Use con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición al fármaco. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min).

Hipersensibilidad

Atovaquona/Proguanil Biogaran está contraindicado en individuos con reacciones de hipersensibilidad conocidas (por ejemplo, anafilaxia, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, vasculitis) a atovaquona o hidrocloruro de proguanilo o cualquier componente de la formulación.

Deterioro renal grave

Atovaquone / Proguanil Biogaran está contraindicado para la profilaxis de P. falciparum malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debido a pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanilo.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Vómitos y Diarrea

La absorción de atovaquona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos. Si se utiliza Atovaquone/Proguanil Biogaran en pacientes con vómitos, se debe controlar estrechamente la parasitemia y considerar el uso de un antiemético. Se produjeron vómitos en hasta un 19% de los pacientes pediátricos que recibieron dosis de tratamiento de Atovaquone/Proguanil Biogaran. En los ensayos clínicos controlados, el 15,3% de los adultos recibieron un antiemético cuando recibieron atovaquona/proguanilo y el 98,3% de estos pacientes fueron tratados con éxito. En pacientes con diarrea o vómitos severos o persistentes, se puede requerir una terapia antimalárica alternativa.

Recaída de infección

En mixto P. falciparum y Plasmodium vivax infección, P. vivax La recaída del parásito ocurrió con frecuencia cuando los pacientes fueron tratados con Atovaquona/Proguanil Biogaran en monoterapia.

En caso de recrudecimiento P. falciparum infecciones después del tratamiento con Atovaquone/Proguanil Biogaran o el fracaso de la quimioprofilaxis con Atovaquone/Proguanil Biogaran, los pacientes deben ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.

Hepatotoxicidad

Se han notificado pruebas hepáticas elevadas de laboratorio y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que requieren trasplante hepático con el uso profiláctico de Atovaquone/Proguanil Biogaran.

Malaria grave o complicada

Atovaquone/Proguanil Biogaran no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada, incluyendo hiperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal. Los pacientes con malaria grave no son candidatos para terapia oral.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de genotoxicidad con atovaquona en combinación con proguanilo. Se desconocen los efectos de Atovaquone/Proguanil Biogaran sobre el rendimiento reproductivo masculino y femenino.

Atovaquone

Un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas CD fue negativo para neoplasmas a dosis de hasta 500 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 54 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria. En ratones CD-1, un estudio de 24 meses mostró aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular en todas las dosis probadas (50, 100 y 200 mg / kg / día) que se correlacionaron con al menos 15 veces las concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario en humanos durante la profilaxis de la malaria.

Atovaquone fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis de Ames Salmonella, el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón y el ensayo citogenético de linfocitos humanos cultivados. No se observaron pruebas de genotoxicidad en el ensayo in vivo del micronúcleo de ratón.

Atovaquona no alteró la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a exposiciones plasmáticas de aproximadamente 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC.

Proguanil

No se observaron pruebas de un efecto cancerígeno en estudios de 24 meses realizados en ratones CD-1 a dosis de hasta 16 mg/kg/día que corresponden a 1,5 veces la exposición plasmática media en humanos durante la profilaxis de la malaria basada en AUC, y en ratas Wistar Hannover a dosis de hasta 20 mg/kg/día que corresponden a

Proguanil fue negativo con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagénesis de Ames Salmonella y en el ensayo de mutagénesis de linfoma de ratón. No se observaron pruebas de genotoxicidad en el ensayo in vivo del micronúcleo de ratón.

El cicloguanilo, el metabolito activo del proguanilo, también fue negativo en la prueba de Ames, pero fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleo de ratón. Estos efectos positivos con cycloguanil, un inhibidor del dihydrofolate reductase, fueron perceptiblemente reducidos o abolidos con la suplementación del ácido folinic.

Un estudio de fertilidad en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg/kg/día de hidrocloruro de proguanilo (hasta 0,04 veces la exposición media en humanos durante el tratamiento de la malaria basada en AUC). No se han realizado estudios de fertilidad de proguanilo en animales con exposiciones similares o superiores a las observadas en humanos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

Atovaquone

Atovaquona no fue teratogénica y no causó toxicidad reproductiva en ratas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a concentraciones plasmáticas maternas de hasta 7.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. En conejos, la atovaquona causó efectos fetales adversos y toxicidad materna a una dosis de 1.200 mg/kg/día correspondiente a concentraciones plasmáticas que fueron aproximadamente 1.3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en AUC. Los efectos fetales adversos en conejos, incluida la disminución de la longitud corporal fetal y el aumento de las reabsorciones tempranas y las pérdidas posteriores a la implantación, se observaron solo en presencia de toxicidad materna

En un estudio pre y postnatal en ratas, atovaquona no produjo efectos adversos en la descendencia a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día correspondientes a exposiciones AUC de aproximadamente 7,3 veces la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria.

Proguanil

Un estudio pre y postnatal en ratas Sprague-Dawley no reveló efectos adversos a dosis de hasta 16 mg/kg/día de hidrocloruro de proguanilo (hasta 0,04 veces la exposición media en humanos basada en el AUC). No se han realizado estudios pre y postnatales de proguanilo en animales con exposiciones similares o superiores a las observadas en humanos.

Atovaquone and Proguanil

La combinación de atovaquona e hidrocloruro de proguanilo no fue teratogénica en ratas gestantes con hidrocloruro de atovaquona:proguanilo (50:20 mg/kg/día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de hasta 1,7 y 0,1 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC. En conejas gestantes, la combinación de atovaquona e hidrocloruro de proguanilo no fue teratogénica ni embriotóxica para los fetos de conejo en atovaquona:hidrocloruro de proguanilo (100:40 mg/kg/día) correspondiente a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0,3 y 0,5 veces, respectivamente, la exposición humana estimada durante el tratamiento de la malaria basada en el AUC.

No hay estudios adecuados y bien controlados de atovaquona y/o hidrocloruro de proguanilo en mujeres embarazadas. Atovaquone/Proguanil Biogaran debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

La malaria por Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. La muerte materna y la pérdida fetal son complicaciones conocidas de la malaria por falciparum en el embarazo. En las mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, siempre se debe emplear protección personal contra las picaduras de mosquitos además de los antimaláricos.

El componente proguanilo de Atovaquone / Proguanil Biogaran actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parasitaria. Sin embargo, no hay datos clínicos que indiquen que la suplementación con folato disminuya la eficacia del fármaco. Para las mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos de nacimiento del tubo neural, dichos suplementos pueden continuarse mientras toman Atovaquone / Proguanil Biogaran.

Madres lactantes

No se sabe si la atovaquona se excreta en la leche humana. En un estudio con ratas, las concentraciones de atovaquona en la leche fueron del 30% de las concentraciones concurrentes de atovaquona en el plasma materno.

Proguanil se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades.

Se debe tener precaución cuando se administre Atovaquone/Proguanil Biogaran a una mujer lactante.

Uso pediátrico

Profilaxis de la malaria

La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos que pesan menos de 11 kg. Se ha establecido la eficacia y seguridad de Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis del paludismo en ensayos controlados en pacientes pediátricos que pesen 11 kg o más.

Tratamiento de la malaria

La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes pediátricos que pesan menos de 5 kg. La eficacia y la seguridad de Atovaquone/Proguanil Biogaran para el tratamiento de la malaria se han establecido en ensayos controlados en pacientes pediátricos que pesen 5 kg o más.

Uso geriátrico

Los ensayos clínicos de Atovaquone/Proguanil Biogaran no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la mayor exposición sistémica al cicloguanilo y la mayor frecuencia de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Insuficiencia Renal

No utilice Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Use con precaución para el tratamiento de la malaria en pacientes con insuficiencia renal grave, solo si los beneficios del régimen de tratamiento de 3 días superan los riesgos potenciales asociados con una mayor exposición al fármaco. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min).

Deterioro hepático

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Porque Atovacuona/Proguanil Biogaran contiene atovaquone and proguanil clorhidrato, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos se puede esperar. Las dosis profilácticas más bajas de Atovaquone/Proguanil Biogaran fueron mejor toleradas que las dosis de tratamiento más altas.

Profilaxis de P. falciparum Malaria

En 3 ensayos clínicos (2 de los cuales fueron controlados con placebo) 381 adultos (edad media 31 años) recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis de la malaria, la mayoría de los adultos eran negros (90%) y el 79% eran varones. En un ensayo clínico para la profilaxis de la malaria, 125 pacientes pediátricos (edad media 9 años) recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran, todos los sujetos eran negros y el 52% eran hombres. Las experiencias adversas notificadas en adultos y pacientes pediátricos, consideradas atribuibles al tratamiento, ocurrieron en proporciones similares de sujetos que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran o placebo en todos los estudios. La profilaxis con Atovaquona/Proguanil Biogaran se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 3 de 381 (0.8%) adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos

En un estudio controlado con placebo de profilaxis de la malaria con Atovaquone/Proguanil Biogaran en el que participaron 330 pacientes pediátricos (de 4 a 14 años) en Gabón, una zona endémica de la malaria, el perfil de seguridad de Atovaquone/Proguanil Biogaran fue consistente con el observado en los estudios profilácticos anteriores en adultos y pacientes pediátricos. Los acontecimientos adversos más frecuentes con Atovaquone/Proguanil Biogaran fueron dolor abdominal (13%), dolor de cabeza (13%) y tos (10%). Dolor abdominal (13% vs. 8%) y vómitos (5% frente a. 3%) se notificaron con más frecuencia con Atovaquona/Proguanil Biogaran que con placebo. Ningún paciente se retiró del estudio debido a una experiencia adversa con Atovaquone/Proguanil Biogaran. No se obtuvieron datos de laboratorio de rutina durante este estudio

Los viajeros no inmunes que visitan una zona endémica de la malaria recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran (n = 1.004) para la profilaxis de la malaria en 2 ensayos clínicos controlados activamente. En un estudio (n = 493), la edad media de los sujetos fue de 33 años y el 53% eran hombres, el 90% de los sujetos eran blancos, el 6% de los sujetos eran negros y el resto eran de otros grupos raciales / étnicos. En el otro estudio (n = 511), la edad media de los sujetos fue de 36 años y el 51% eran mujeres, la mayoría de los sujetos (97%) eran blancos. Se produjeron experiencias adversas en una proporción similar o menor de sujetos que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran que en un comparador activo (Tabla 3). Se produjeron menos experiencias adversas neuropsiquiátricas en los sujetos que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran que mefloquina. Se produjeron menos experiencias adversas gastrointestinales en los sujetos que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran que cloroquina/proguanil. En comparación con los fármacos comparadores activos, los sujetos que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran tuvieron menos experiencias adversas en general que se atribuyeron al tratamiento profiláctico (Tabla 3). La profilaxis con Atovaquone/Proguanil Biogaran se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa relacionada con el tratamiento en 7 de 1.004 viajeros

Tabla 3: Experiencias adversas en ensayos clínicos controlados activamente de Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis de P. falciparum Malaria

En un tercer estudio controlado activamente, se comparó Atovaquone/Proguanil Biogaran (n = 110) con cloroquina/proguanilo (n = 111) para la profilaxis del paludismo en 221 pacientes pediátricos no inmunes (de 2 a 17 años de edad). La duración media de la exposición fue de 23 días para Atovaquona/Proguanil Biogaran, 46 días para cloroquina y 43 días para proguanilo, lo que refleja los diferentes regímenes de dosificación recomendados para estos productos. Menos pacientes tratados con Atovaquone/Proguanil Biogaran notificaron dolor abdominal (2% frente a. 7%) o náuseas ( < 1% vs. 7%) que los niños que recibieron chloroquine/proguanil. Ulceración oral (2% vs. 2%), sueños vivos (2% vs. < 1%), y visión borrosa (0% vs. 2%) se produjeron en proporciones similares de pacientes que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran o cloroquina/proguanil, respectivamente. Dos pacientes interrumpieron la profilaxis con cloroquina/proguanilo debido a acontecimientos adversos, mientras que ninguno de los que recibieron Atovaquona/Proguanil Biogaran interrumpió la prevención debido a acontecimientos adversos

Tratamiento de la malaria aguda, sin complicaciones por P. falciparum

En 7 ensayos controlados, 436 adolescentes y adultos recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran para el tratamiento de P. falciparum malaria. El rango de edades medias de los sujetos fue de 26 a 29 años, el 79% de los sujetos eran hombres. En estos estudios, 48% de los sujetos fueron clasificados como otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos, 42% de los sujetos eran negros y los sujetos restantes eran blancos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), dolor de cabeza (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia (5%) y mareos (5%). El tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa en 4 de 436 adolescentes (0,9%) y adultos tratados con Atovaquona/Proguanil Biogaran.

En 2 ensayos controlados, 116 pacientes pediátricos (con un peso de 11 a 40 kg) (edad media de 7 años) recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran para el tratamiento de la malaria. La mayoría de los sujetos eran negros (72%), el 28% eran de otros grupos raciales / étnicos, principalmente asiáticos. Las experiencias adversas atribuibles que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes fueron vómitos (10%) y prurito (6%). Se produjeron vómitos en 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no tenían malaria sintomática pero que recibieron dosis de tratamiento de Atovaquone/Proguanil Biogaran durante 3 días en un ensayo clínico. El diseño de este ensayo clínico requirió que cualquier paciente que vomitara fuera retirado del ensayo. Entre los pacientes pediátricos con malaria sintomática tratados con Atovaquone/Proguanil Biogaran, el tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa en 1 de 116 (0.9%)

En un estudio de 100 pacientes pediátricos (de 5 a < 11 kg de peso corporal) que recibieron Atovaquone/Proguanil Biogaran para el tratamiento de P. falciparum de los pacientes, sólo se produjo diarrea (6%) en ≥ 5% de los pacientes como una experiencia adversa atribuible a Atovaquone/Proguanil Biogaran. En 3 pacientes (3%), el tratamiento se interrumpió prematuramente debido a una experiencia adversa.

Las anomalías en las pruebas de laboratorio notificadas en los ensayos clínicos se limitaron a aumentos de las transaminasas en pacientes con malaria tratados con Atovaquone/Proguanil Biogaran. La frecuencia de estas anomalías varió sustancialmente entre los ensayos de tratamiento y no se observó en las porciones aleatorizadas de los ensayos de profilaxis.

Un ensayo controlado activo evaluó el tratamiento de la malaria en adultos tailandeses (n = 182), la edad media de los sujetos fue de 26 años (rango de 15 a 63 años), el 80% de los sujetos eran hombres. Los aumentos tempranos de ALT y AST se produjeron con mayor frecuencia en pacientes tratados con Atovaquona/Proguanil Biogaran (n = 91) en comparación con los pacientes tratados con un control activo, mefloquina (n = 91). En el día 7, las tasas de ALT y AST elevadas con Atovaquona/Proguanil Biogaran y mefloquina (para pacientes que tenían niveles basales normales de estos parámetros clínicos de laboratorio) fueron ALT 26.7% vs. 15.6%, AST 16.9% vs. 8.6%, respectivamente. Para el día 14 de este estudio de 28 días, la frecuencia de elevaciones de transaminasas se igualó en los 2 grupos

Experiencia de Postmarketing

Además de los acontecimientos adversos notificados en ensayos clínicos, se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso posterior a la comercialización de Atovaquone/Proguanil Biogaran. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos han sido elegidos para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible conexión causal con Atovaquone/Proguanil Biogaran.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia y anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia, angioedema, y urticaria, y vasculitis.

Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones y eventos psicóticos (como alucinaciones), sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Trastornos gastrointestinales: Estomatitis.

Trastornos hepatobiliares: Se han notificado pruebas de laboratorio hepáticas elevadas, hepatitis, colestasis, insuficiencia hepática que requiere trasplante.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Fotosensibilidad, erupción cutánea, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.

No hay información sobre sobredosis de Atovaquone/Proguanil Biogaran sustancialmente superiores a las dosis recomendadas para el tratamiento.

No existe un antídoto conocido para atovaquone, y actualmente se desconoce si atovaquone es dializable. Se han notificado sobredosis de hasta 31.500 mg de atovaquona. En uno de esos pacientes que también tomó una dosis no especificada de dapsona, se produjo metahemoglobinemia. También se ha informado de erupción después de una sobredosis.

Las sobredosis de clorhidrato de proguanilo de hasta 1.500 mg han sido seguidas por una recuperación completa, y las dosis de hasta 700 mg dos veces al día se han tomado durante más de 2 semanas sin toxicidad grave. Experiencias adversas ocasionalmente asociadas con dosis de clorhidrato de proguanilo de 100 a 200 mg / día, como molestias epigástricas y vómitos, sería probable que ocurran con sobredosis. También hay informes de pérdida de cabello reversible y descamación de la piel en las palmas y / o plantas, ulceración aftosa reversible y efectos secundarios hematológicos.

No se han realizado ensayos de la farmacodinámica de Atovaquone/Proguanil Biogaran.

Absorción

Atovaquone es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. La biodisponibilidad de atovaquona muestra una considerable variabilidad interindividual.

La grasa dietética tomada con atovaquona aumenta la velocidad y el grado de absorción, aumentando el AUC de 2 a 3 veces y la Cmax 5 veces durante el ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en tabletas de atovaquone cuando se toma con alimentos es del 23%. Las tabletas de Atovaquone/Proguanil Biogaran se deben tomar con la comida o una bebida láctea.

Distribución

Atovaquone es altamente proteína ligada (el > 99%) sobre la gama de la concentración de 1 a 90 mcg/mL. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que el volumen aparente de distribución de atovaquona (V/F) en pacientes adultos y pediátricos después de la administración oral es de aproximadamente 8,8 L/kg.

Proguanil está unido al 75% de proteínas. Un análisis farmacocinético poblacional demostró que la V/F aparente de proguanilo en pacientes adultos y pediátricos > 15 años de edad con pesos corporales de 31 a 110 kg varió de 1.617 a 2.502 L. En pacientes pediátricos ≤ 15 años de edad con pesos corporales de 11 a 56 kg, la V/F de proguanilo varió de 462 a 966 L.

En el plasma humano, la unión de atovaquona y proguanilo no se vio afectada por la presencia del otro.

Metabolismo

En un estudio donde ¹⁴Se administró atovaquona marcada con C a voluntarios sanos, más del 94% de la dosis se recuperó como atovaquona sin cambios en las heces durante 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovaquona en la orina (menos del 0,6%). Existe evidencia indirecta de que la atovaquona puede sufrir un metabolismo limitado, sin embargo, no se ha identificado un metabolito específico. Entre el 40% y el 60% del proguanilo se excreta por los riñones. Proguanil se metaboliza a cicloguanilo (principalmente a través de CYP2C19) y 4-clorofenilbiguanida. Las principales vías de eliminación son la biotransformación hepática y la excreción renal.

Erradicación

La semivida de eliminación de atovaquone es de aproximadamente 2 a 3 días en pacientes adultos.

La semivida de eliminación del proguanilo es de 12 a 21 horas tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos, pero puede ser más larga en individuos que son metabolizadores lentos.

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos y pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL/F) tanto de atovaquona como de proguanilo están relacionados con el peso corporal. Los valores CL/F para atovaquona y proguanilo en sujetos con un peso corporal ≥ 11 kg se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4: Liquidación aparente de Atovaquone y Proguanil en pacientes en función del peso corporal

La farmacocinética de atovaquona y proguanilo en pacientes con un peso corporal inferior a 11 kg no se ha caracterizado adecuadamente.

Pediatría

La farmacocinética de proguanil y cicloguanil son similares en pacientes adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la semivida de eliminación de atovaquone es más corta en pacientes pediátricos (1 a 2 días) que en pacientes adultos (2 a 3 días). En ensayos clínicos, las concentraciones plasmáticas mínimas de atovaquona y proguanilo en pacientes pediátricos con un peso de 5 a 40 kg estuvieron dentro del rango observado en adultos después de la administración por peso corporal.

Geriatría

En un estudio de dosis única, la farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo se comparó en 13 sujetos de edad avanzada (de 65 a 79 años) con 13 sujetos más jóvenes (de 30 a 45 años). En los sujetos de edad avanzada, el grado de exposición sistémica (AUC) de cicloguanilo aumentó (estimación puntual = 2,36, CI del 90% = 1,70, 3,28). La Tmax fue más larga en los sujetos de edad avanzada (mediana de 8 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (mediana de 4 horas) y la semivida de eliminación promedio fue más larga en los sujetos de edad avanzada (media de 14,9 horas) en comparación con los sujetos más jóvenes (media de 8,3 horas).

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), el aclaramiento oral y/o los datos de AUC para atovaquona, proguanilo y cicloguanilo están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento oral medio de proguanilo se redujo en aproximadamente un 35% en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min) y el aclaramiento oral de atovaquona fue comparable entre los pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de Atovaquone/Proguanil Biogaran para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en individuos con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la Cmax de atovaquona y el AUC se reducen, pero las semividas de eliminación para proguanilo y cicloguanilo se prolongan, con los correspondientes aumentos del AUC, lo que da como resultado el potencial de acumulación de fármaco y toxicidad con administración repetida

Deterioro hepático

En un estudio de dosis única, se comparó la farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo en 13 sujetos con insuficiencia hepática (9 leves, 4 moderadas, según lo indicado por el método Child-Pugh) con 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con sujetos sanos, no hubo diferencias marcadas ( < 50%) en la tasa o grado de exposición sistémica de atovacuona. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia hepática moderada, la semivida de eliminación de atovaquona aumentó (estimación puntual = 1.28, CI del 90% = 1.Acerca de.63). El AUC de proguanil, la Cmax y su semivida de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con sujetos sanos (Tabla 5). Además, el AUC de proguanilo y su semivida de eliminación aumentaron en sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con sujetos sanos. De acuerdo con el aumento del AUC de proguanilo, hubo disminuciones marcadas en la exposición sistémica de cicloguanilo (Cmax y AUC) y un aumento en su semivida de eliminación en sujetos con insuficiencia hepática leve en comparación con voluntarios sanos (Tabla 5). Hubo pocas concentraciones mensurables de cicloguanilo en sujetos con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de atovaquona, proguanilo y cicloguanilo después de la administración de Atovaquona/Proguanil Biogaran en pacientes con insuficiencia hepática grave

Tabla 5: Estimaciones puntuales (IC del 90%) para los parámetros de proguanilo y cicloguanilo en sujetos con deterioro hepático leve y moderado en comparación con voluntarios sanos