Кипролис

Mieloma múltiple recaído o refractario

• Кипролис está indicado en combinación con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido una o tres líneas de terapia.
• Kипролис está indicado como un agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido una o más líneas de terapia.

Precauciones de administración

Hidratación

Se requiere una hidratación adecuada antes de la dosificación en el Ciclo 1, especialmente en pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal. La hidratación recomendada incluye fluidos orales (30 ml por kg al menos 48 horas antes del ciclo 1, día 1) y fluidos intravenosos (250 ml a 500 ml de líquido intravenoso apropiado antes de cada dosis en el ciclo 1). Si es necesario, administre 250 ml adicionales a 500 ml de fluidos intravenosos después de la administración de Кипролис. Continuar la hidratación oral y / o intravenosa, según sea necesario, en ciclos posteriores. Monitoree a los pacientes para detectar evidencia de sobrecarga de volumen y ajuste la hidratación a las necesidades individuales del paciente, especialmente en pacientes con o en riesgo de insuficiencia cardíaca.

Monitoreo de electrolitos

Monitoree los niveles séricos de potasio regularmente durante el tratamiento con Кипролис.

Premedicaciones

Premedique con la dosis recomendada de dexametasona para monoterapia o la dosis recomendada de dexametasona si se realiza una terapia combinada. Administre dexametasona por vía oral o intravenosa al menos 30 minutos, pero no más de 4 horas antes de todas las dosis de Кипролис durante el Ciclo 1 para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones a la perfusión. Vuelva a establecer la premedicación de dexametasona si estos síntomas ocurren durante los ciclos posteriores.

Administración

Se puede administrar Кипролис en una bolsa intravenosa de 50 ml o 100 ml de inyección de dextrosa al 5%, USP. Infundir más de 10 o 30 minutos dependiendo del régimen de dosis de Кипролис. No administrar como bolo. Enjuague la línea de administración intravenosa con solución salina normal o inyección de dextrosa al 5%, USP inmediatamente antes y después de la administración de Кипролис. No mezcle Кипролис con o administre como infusión con otros medicamentos.

Cálculo de dosis

Calcule la dosis de Кипролис usando el área de superficie corporal real del paciente al inicio del estudio. En pacientes con una superficie corporal superior a 2,2 m², calcule la dosis en función de una superficie corporal de 2,2 m².

Tromboprofilaxis

La tromboprofilaxis se recomienda para pacientes tratados con la combinación de Кипролис con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse en una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente.

Profilaxis de infección

Considere la profilaxis antiviral para los pacientes tratados con Кипролис para disminuir el riesgo de reactivación del herpes zoster.

Pacientes en hemodiálisis

Administre Кипролис después del procedimiento de hemodiálisis.

Dosis recomendada

Kипролис En combinación con lenalidomida y dexametasona

Para el régimen combinado con lenalidomida y dexametasona, administre Кипролис por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 1. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. La dosis inicial recomendada de Кипролис es de 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 27 mg / m² el día 8 del ciclo 1. Desde el ciclo 13, omita las dosis del día 8 y 9 de Кипролис. Suspenda Кипролис después del ciclo 18. Lenalidomida 25 mg se toma por vía oral los días 1 a 21 y dexametasona 40 mg por vía oral o por vía intravenosa los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos de 28 días.

Tabla 1: Кипролис (infusión de 10 minutos) en combinación con lenalidomida y dexametasona

Continuar el tratamiento hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Consulte la información de prescripción de lenalidomida y dexametasona para otros medicamentos concomitantes, como el uso de anticoagulantes y profilaxis antiácida, que puede ser necesaria con esos agentes.

Kипролис En combinación con dexametasona

Para el régimen combinado con dexametasona, administre Кипролис por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 2. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Administre Кипролис por infusión de 30 minutos a una dosis inicial de 20 mg / m² en el Ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 56 mg / m² el día 8 del ciclo 1. Dexametasona 20 mg se toma por vía oral o intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. Administre dexametasona 30 minutos a 4 horas antes de Кипролис.

Tabla 2: Кипролис (infusión de 30 minutos) en combinación con dexametasona

El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Consulte la información de prescripción de dexametasona para otros medicamentos concomitantes.

Monoterapia de Kипролис

Para monoterapia, administre Кипролис por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos o 30 minutos dependiendo del régimen como se describe a continuación.

20/27 mg / m² Régimen por infusión de 10 minutos

Para monoterapia con el régimen de 20/27 mg / m², administre Кипролис por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos. En los Ciclos 1 a 12, administre Кипролис en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 3. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, omita las dosis del día 8 y 9 de Кипролис (consulte la Tabla 3). Premedique con dexametasona 4 mg por vía oral o intravenosa de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Кипролис en el Ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones a la perfusión. La dosis inicial recomendada de Кипролис es de 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 27 mg / m² el día 8 del ciclo 1. El tratamiento puede continuar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Tabla 3: Monoterapia Кипролис (infusión de 10 minutos)

20/56 mg / m² Régimen por infusión de 30 minutos

Para monoterapia con el régimen de 20/56 mg / m², administre Кипролис por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos. En los Ciclos 1 a 12, administre Кипролис en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 4. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, omita las dosis del día 8 y 9 de Кипролис (consulte la Tabla 4). Premedique con dexametasona 8 mg por vía oral o intravenosa de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Кипролис en el Ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones a la perfusión. La dosis inicial recomendada de Кипролис es de 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 56 mg / m² el día 8 del ciclo 1. El tratamiento puede continuar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Tabla 4: Monoterapia Кипролис (infusión de 30 minutos)

Modificaciones de dosis basadas en toxicidades

Modifique la dosificación en función de la toxicidad. Las acciones recomendadas y las modificaciones de dosis para Кипролис se presentan en la Tabla 5. Las reducciones del nivel de dosis se presentan en la Tabla 6. Consulte la Información de prescripción de lenalidomida y dexametasona respectivamente para obtener recomendaciones de dosificación.

Tabla 5: Modificaciones de dosis para Toxicitya durante el tratamiento con Кипролис

Tabla 6: Reducciones del nivel de dosis para Кипролис

Modificaciones de dosis para uso en insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, reduzca la dosis de Кипролис en un 25%. No se puede hacer una recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Dosificación en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal

Para los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que están en diálisis, administre Кипролис después del procedimiento de hemodiálisis.

Reconstitución y preparación para administración intravenosa

Los viales de Kипролис no contienen conservantes antimicrobianos y están destinados a un solo uso. Los viales sin abrir de Кипролис son estables hasta la fecha indicada en el paquete cuando se almacenan en el paquete original a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). La solución reconstituida contiene carfilzomib a una concentración de 2 mg / ml

Lea las instrucciones completas de preparación antes de la reconstitución. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Pasos de reconstitución / preparación

1. Retire el vial del refrigerador justo antes de usarlo.
2. Calcule la dosis (mg / m²) y el número de viales de Кипролис requeridos usando el área de superficie corporal (BSA) del paciente al inicio del estudio. Los pacientes con un BSA superior a 2,2 m² deben recibir una dosis basada en un BSA de 2,2 m². No es necesario realizar ajustes de dosis para cambios de peso inferiores o iguales al 20%.
3. Use una aguja de calibre 21 o más grande (Aguja de diámetro externo de 0.8 mm o menos) para reconstituir asépticamente cada vial inyectando lentamente 29 ml (para vial de 60 mg) o 15 ml (para vial de 30 mg) Agua estéril para inyección, USP, a través del tapón y dirigiendo la solución hacia la PARED INTERIOR DEL VIAL para minimizar la espuma.
4. Agite suavemente y / o invierta el vial lentamente durante aproximadamente 1 minuto, o hasta que se complete la disolución. NO AGITAR para evitar la generación de espuma. Si se produce espuma, permita que la solución se asiente en el vial hasta que la espuma disminuya (aproximadamente 5 minutos) y la solución esté transparente.
5. Inspeccione visualmente las partículas y la decoloración antes de la administración. El producto reconstituido debe ser una solución transparente e incolora y no debe administrarse si se observa decoloración o partículas.
6. Deseche cualquier porción no utilizada que quede en el vial. NO junte porciones no utilizadas de los viales. NO administre más de una dosis de un vial.
7. Кипролис puede administrarse directamente por infusión intravenosa u opcionalmente, administrarse en una bolsa intravenosa de 50 ml a 100 ml que contenga 5% de inyección de dextrosa, USP . No administrar como un empuje o bolo intravenoso.
8. Cuando administre en una bolsa intravenosa, use una aguja de calibre 21 o más grande (aguja de diámetro externo de 0.8 mm o más) para retirar la dosis calculada del vial y diluir en una bolsa intravenosa de 50 ml o 100 ml que contenga una inyección de dextrosa al 5%, USP (según la dosis total calculada y el tiempo de infusión).

Las estabilidades de Кипролис reconstituido bajo diversas temperaturas y condiciones del contenedor se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Estabilidad de Кипролис reconstituido

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Toxicidades cardíacas

Nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca preexistente (p. Ej., insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, disminución de la fracción de eyección), miocardiopatía restrictiva, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, incluidas las muertes, se han producido después de la administración de Кипролис. Algunos eventos ocurrieron en pacientes con función ventricular basal normal. En estudios clínicos con Кипролис, estos eventos ocurrieron durante el curso de la terapia con Кипролис. La muerte por paro cardíaco se produjo dentro de un día de la administración de Кипролис. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que evalúa Кипролис en combinación con lenalidomida y dexametasona (KRd) versus lenalidomida / dexametasona (Rd), la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca fue del 6% en el brazo KRd versus 4% en el brazo Rd . En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico de Кипролис más dexametasona (Kd) versus bortezomib más dexametasona (Vd), la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca fue del 11% en el brazo Kd frente al 3% en el brazo Vd.

Monitoree a los pacientes en busca de signos clínicos o síntomas de insuficiencia cardíaca o isquemia cardíaca. Evalúe con prontitud si se sospecha toxicidad cardíaca. Retenga Кипролис para eventos adversos cardíacos de grado 3 o 4 hasta la recuperación, y considere si reiniciará Кипролис a una reducción de nivel de dosis basada en una evaluación de beneficio / riesgo.

Si bien se requiere una hidratación adecuada antes de cada dosis en el Ciclo 1, todos los pacientes también deben ser monitoreados para detectar evidencia de sobrecarga de volumen, especialmente los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Ajuste la ingesta total de líquidos según sea clínicamente apropiado en pacientes con insuficiencia cardíaca basal o que estén en riesgo de insuficiencia cardíaca.

En pacientes ≥ 75 años de edad, el riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta en comparación con los pacientes <75 años de edad. Los pacientes con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la Asociación del Corazón de Nueva York, infarto de miocardio reciente, anomalías de conducción, angina o arritmias no controladas por medicamentos no eran elegibles para los ensayos clínicos. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y deben tener una evaluación médica exhaustiva (incluido el control de la presión arterial y el manejo de líquidos) antes de comenzar el tratamiento con Кипролис y permanecer bajo un seguimiento cercano.

Fallo renal agudo

Se han producido casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que reciben Кипролис. Algunos de estos eventos han sido fatales. Se han producido eventos adversos de insuficiencia renal (incluida la insuficiencia renal) en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con Кипролис. La insuficiencia renal aguda se informó con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple recurrente y refractario avanzado que recibieron monoterapia con Кипролис. El riesgo de insuficiencia renal fatal fue mayor en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado reducido basal (calculado usando la ecuación de Cockcroft y Gault). Monitoree la función renal con la medición regular de la creatinina sérica y / o el aclaramiento de creatinina estimado. Reduzca o retenga la dosis según corresponda.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (TLS), incluidos resultados fatales, en pacientes que recibieron Кипролис. Se debe considerar que los pacientes con mieloma múltiple y una carga tumoral alta tienen un mayor riesgo de TLS. Asegúrese de que los pacientes estén bien hidratados antes de la administración de Кипролис en el Ciclo 1 y en los ciclos posteriores según sea necesario. Considere los medicamentos reductores del ácido úrico en pacientes con riesgo de TLS. Monitoree la evidencia de TLS durante el tratamiento y manténgase rápidamente, incluida la interrupción de Кипролис hasta que se resuelva el TLS.

Toxicidad pulmonar

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la insuficiencia respiratoria aguda y la enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, como la neumonitis y la enfermedad pulmonar intersticial, han ocurrido en menos del 1% de los pacientes que reciben Кипролис. Algunos eventos han sido fatales. En caso de toxicidad pulmonar inducida por fármacos, suspenda Кипролис.

Hipertensión pulmonar

Se informó hipertensión arterial pulmonar en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con Кипролис y fue de grado 3 o mayor en menos del 1% de los pacientes. Evaluar con imágenes cardíacas y / u otras pruebas como se indica. Retenga Кипролис para la hipertensión pulmonar hasta que se resuelva o vuelva a la línea de base, y considere si reiniciará Кипролис en función de una evaluación de beneficio / riesgo.

Disnea

Se informó disnea en el 31% de los pacientes tratados con Кипролис y fue de grado 3 o mayor en el 5% de los pacientes. Evalúe la disnea para excluir afecciones cardiopulmonares, incluyendo insuficiencia cardíaca y síndromes pulmonares. Detenga Кипролис para disnea de grado 3 o 4 hasta que se resuelva o vuelva a la línea de base. Considere si reiniciar Кипролис en función de una evaluación de beneficios / riesgos.

Hipertensión

Se ha observado hipertensión, incluida crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva, con Кипролис. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que evaluó KRd versus Rd, la incidencia de eventos de hipertensión fue del 16% en el brazo de KRd frente al 8% en el brazo de Rd. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos de hipertensión fue del 34% en el brazo de Kd frente al 11% en el brazo de Vd. Algunos de estos eventos han sido fatales. Se recomienda controlar la hipertensión antes de comenzar Кипролис. Monitoree la presión arterial regularmente en todos los pacientes mientras está en Кипролис. Si la hipertensión no se puede controlar adecuadamente, retenga Кипролис y evalúe. Considere si reiniciar Кипролис en función de una evaluación de beneficios / riesgos.

Trombosis venosa

Se han observado eventos tromboembólicos venosos (incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) con Кипролис. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que evalúa KRd versus Rd (con tromboprofilaxis utilizada en ambos brazos), la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los primeros 12 ciclos fue del 13% en el brazo KRd versus el 6% en el brazo Rd. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los meses 1–6 fue del 9% en el brazo de Kd frente al 2% en el brazo de Vd. Con la monoterapia con Кипролис, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue del 2%.

La tromboprofilaxis se recomienda para pacientes tratados con la combinación de Кипролис con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse en una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente.

Los pacientes que usan anticonceptivos orales o un método anticonceptivo hormonal asociado con un riesgo de trombosis deben considerar un método alternativo de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Кипролис en combinación con dexametasona o lenalidomida más dexametasona.

Reacciones de infusión

Se han producido reacciones a la perfusión, incluidas reacciones potencialmente mortales, en pacientes que reciben Кипролис. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, artralgia, mialgia, enrojecimiento facial, edema facial, vómitos, debilidad, falta de aliento, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina. Estas reacciones pueden ocurrir inmediatamente después o hasta 24 horas después de la administración de Кипролис. Administre la dexametasona antes de Кипролис para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones a la perfusión. Informe a los pacientes sobre el riesgo y los síntomas y comuníquese con un médico de inmediato si se presentan síntomas de una reacción a la perfusión.

Hemorragia

Se han notificado casos fatales o graves de hemorragia en pacientes tratados con Кипролис. Los eventos hemorrágicos han incluido hemorragia gastrointestinal, pulmonar e intracraneal y epistaxis. El sangrado puede ser espontáneo y la hemorragia intracraneal ha ocurrido sin trauma. Se ha informado hemorragia en pacientes con recuentos de plaquetas bajos o normales. También se ha informado hemorragia en pacientes que no estaban en terapia antiplaquetaria o anticoagulación. Evalúe rápidamente los signos y síntomas de pérdida de sangre. Reduzca o retenga la dosis según corresponda.

Trombocitopenia

La trombocitopenia provoca nadires plaquetarios observados entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, con recuperación al recuento basal de plaquetas generalmente al comienzo del siguiente ciclo. Se informó trombocitopenia en aproximadamente el 34% de los pacientes en ensayos clínicos con Кипролис. Monitoree los recuentos de plaquetas con frecuencia durante el tratamiento con Кипролис. Reduzca o retenga la dosis según corresponda. La hemorragia puede ocurrir.

Toxicidad hepática e insuficiencia hepática

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluidos casos fatales (<1%) durante el tratamiento con Кипролис. El Кипролис puede causar un aumento de las transaminasas séricas. Monitoree las enzimas hepáticas regularmente, independientemente de los valores basales. Reduzca o retenga la dosis según corresponda.

Microangiopatía trombótica

Se han notificado casos de microangiopatía trombótica, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica / síndrome urémico hemolítico (TTP / HUS) en pacientes que recibieron Кипролис. Algunos de estos eventos han sido fatales. Monitoree los signos y síntomas de TTP / HUS. Si se sospecha el diagnóstico, deje de realizar Кипролис y evalúe. Si se excluye el diagnóstico de TTP / HUS, se puede reiniciar Кипролис. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con Кипролис en pacientes que experimentaron previamente TTP / HUS.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben Кипролис. El PRES, anteriormente denominado Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS), es un trastorno neurológico que puede presentar convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera, alteración de la conciencia y otras alteraciones visuales y neurológicas, junto con hipertensión, y el diagnóstico se confirma por neuro -imagen radiológica (MRI). Suspenda Кипролис si se sospecha y evalúa el PRES. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con Кипролис en pacientes que anteriormente experimentaban PRES.

Aumento de las toxicidades fatales y graves en combinación con melfalan y prednisona en pacientes no elegibles para trasplantes recién diagnosticados

En un ensayo clínico de 955 pacientes no elegibles para trasplantes con mieloma múltiple recién diagnosticado al azar a Кипролис (20/36 mg / m² por infusión de 30 minutos dos veces por semana durante cuatro de cada ciclo de seis semanas) melfalan y prednisona (KMP) o bortezomib, melfalan y prednisona (VMP) Una mayor incidencia de reacciones adversas fatales (7% versus 4%) y reacciones adversas graves (50% versus 42%) se observaron en el brazo KMP en comparación con los pacientes en el brazo VMP, respectivamente. Se observó que los pacientes en el brazo de KMP tenían una mayor incidencia de reacciones adversas de grado que involucraban insuficiencia cardíaca (11% versus 4%), hipertensión (25% versus 8%), insuficiencia renal aguda (14% versus 6%) y disnea ( 18% versus 9%). Este estudio no cumplió con su medida de superioridad de resultado primario en la supervivencia libre de progresión para el brazo KMP. Кипролис en combinación con melfalan y prednisona no está indicado para pacientes no elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Toxicidad embrio-fetal

La Кипролис puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción y hallazgos en animales. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que utilicen Кипролис.

Avise a las mujeres sobre el potencial reproductivo para evitar quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Кипролис. Avise a los hombres sobre el potencial reproductivo para evitar engendrar un hijo mientras reciben tratamiento con Кипролис. Informe a las mujeres que usan Кипролис durante el embarazo o que quedan embarazadas durante el tratamiento con Кипролис del peligro potencial para el feto.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con carfilzomib.

El carfilzomib fue clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos de sangre periférica. El carfilzomib no fue mutagénico en la prueba de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames) y no fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

No se han realizado estudios de fertilidad con carfilzomib. No se observaron efectos sobre los tejidos reproductivos durante los estudios de toxicidad de ratas y monos en dosis repetidas de 28 días o en estudios de toxicidad crónica en ratas y monos de 6 meses y 9 meses.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

El Кипролис puede causar daño fetal en función de los hallazgos de estudios en animales y el mecanismo de acción del fármaco. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que utilicen Кипролис.

Se debe aconsejar a las hembras con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Кипролис. Se debe aconsejar a los hombres con potencial reproductivo que eviten engendrar un hijo mientras reciben tratamiento con Кипролис. Considere los beneficios y riesgos de Кипролис y los posibles riesgos para el feto al recetar Кипролис a una mujer embarazada. Si se usa Кипролис durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del peligro potencial para el feto. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos animales

El carfilzomib administrado por vía intravenosa a ratas y conejos preñados durante el período de organogénesis no fue teratogénico a dosis de hasta 2 mg / kg / día en ratas y 0.8 mg / kg / día en conejos. Carfilzomib no fue teratogénico en ninguna dosis probada. En conejos, hubo un aumento en la pérdida previa a la implantación a ≥0.4 mg / kg / día y un aumento en las resorciones tempranas y la pérdida posterior a la implantación y una disminución en el peso fetal a la dosis tóxica para la madre de 0.8 mg / kg / día. Las dosis de 0.4 y 0.8 mg / kg / día en conejos son aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de la dosis recomendada en humanos de 27 mg / m² según el área de superficie corporal.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de Кипролис en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Кипролис y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante de Кипролис o de la afección materna subyacente.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Kипролис puede causar daño fetal. Asesorar a las pacientes con potencial reproductivo para que utilicen medidas anticonceptivas efectivas o se abstengan de la actividad sexual para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Кипролис y durante al menos 30 días después de completar la terapia. Asesorar a los pacientes varones con potencial reproductivo para que utilicen medidas anticonceptivas efectivas o se abstengan de la actividad sexual para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Кипролис y durante al menos 90 días después de completar la terapia.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Кипролис en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De 598 pacientes en estudios clínicos de monoterapia con Кипролис dosificados a 20/27 mg / m² por infusión de hasta 10 minutos, el 49% tenía 65 años o más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 44% en pacientes <65 años de edad, del 55% en pacientes de 65 a 74 años y del 56% en pacientes ≥ 75 años de edad. En un ensayo clínico multicéntrico de un solo brazo de monoterapia con Кипролис dosificado a 20/27 mg / m² (N = 266), no se observaron diferencias generales en la efectividad entre pacientes mayores y menores.

De 392 pacientes tratados con Кипролис en combinación con lenalidomida y dexametasona, el 47% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 50% en pacientes <65 años de edad, del 70% en pacientes de 65 a 74 años y del 74% en pacientes ≥ 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre pacientes mayores y menores.

De 463 pacientes tratados con Кипролис dosificados a 20/56 mg / m² por infusión de 30 minutos en combinación con dexametasona, el 52% tenía 65 años o más y el 17% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 54% en pacientes <65 años de edad, 60% en pacientes de 65 a 74 años y 70% en pacientes ≥ 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la efectividad entre pacientes mayores y menores.

Insuficiencia hepática

Reduzca la dosis de Кипролис en un 25% en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se puede hacer una recomendación de dosificación para pacientes con función hepática grave.

La farmacocinética y la seguridad de Кипролис se evaluaron en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que tenían función hepática normal o (bilirrubina> 1 a 1.5 Ã - ULN o AST> ULN), moderada (bilirrubina> 1.5 a 3 Ã - UL hepática), o insuficiencia grave (bilirrubina> 3. El AUC de carfilzomib aumentó en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada en comparación con pacientes con función hepática normal. No se recopilaron datos de PK en pacientes con insuficiencia hepática grave. La incidencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave combinada (22/35 o 63%) que en pacientes con función hepática normal (3/11 o 27%).

Monitoree las enzimas hepáticas regularmente, independientemente de los valores basales, y modifique la dosis en función de la toxicidad.

Deterioro renal

No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal basal leve, moderada o grave o pacientes en hemodiálisis crónica. La farmacocinética y la seguridad de Кипролис se evaluaron en un ensayo de fase 2 en pacientes con función renal normal y aquellos con insuficiencia renal leve, moderada y grave y pacientes en hemodiálisis crónica. Además, se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con función renal normal y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD).

En estos estudios, la farmacocinética de Кипролис no estuvo influenciada por el grado de insuficiencia renal basal, incluidos los pacientes en hemodiálisis. Dado que no se ha estudiado el aclaramiento de diálisis de las concentraciones de Кипролис, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de hemodiálisis.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

Se ha informado un inicio agudo de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia después de una dosis de 200 mg de Кипролис administrado por error.

No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de Кипролис. En caso de sobredosis, se debe controlar al paciente, específicamente para los efectos secundarios y / o reacciones adversas enumerados en REACCIONES ADVERSAS.

La administración intravenosa de carfilzomib resultó en la supresión de la actividad proteasómica similar a la quimotripsina (CT-L) cuando se mide en sangre 1 hora después de la primera dosis. Las dosis de carfilzomib ≥ 15 mg / m² con o sin lenalidomida y dexametasona indujeron una inhibición ≥ 80% de la actividad CT-L del proteasoma. Además, el carfilzomib, 20 mg / m² por vía intravenosa como agente único, resultó en una inhibición media del polipéptido 2 de baja masa molecular (LMP2) y las subunidades 1 (MECL1) de endopeptidasa multicatalíticas similares a 1 (MECL1) del proteasoma que van del 26% al 32% y 41% al . 49%, respectivamente. La inhibición del proteasoma se mantuvo durante ≥ 48 horas después de la primera dosis de carfilzomib durante cada semana de dosificación.

La Cmax y el AUC medios (CV%) después de una infusión intravenosa de 2 a 10 minutos de 27 mg / m² de carfilzomib fueron 4232 ng / ml (49%) y 379 ng • h / ml (25%), respectivamente. Después de dosis repetidas de carfilzomib a 15 y 20 mg / m², la exposición sistémica (AUC) y la vida media fueron similares en los días 1 y 15 o 16 del ciclo 1, lo que sugiere que no hubo acumulación sistémica de carfilzomib.

Después de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg / m², el AUC medio (CV%) de 948 ng • h / ml (34%) fue aproximadamente el doble que el observado después de una infusión de 2 a 10 minutos a los 27 mg / m² dosis con una media (CV%) de 379 ng • h / ml (25%. La Cmáx media (CV%) de 2079 ng / ml (44%) después de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg / m² fue menor en comparación con la de 27 mg / m² durante la infusión de 2 a 10 minutos con un media (CV%) de 4232 ng / ml (49%).

A dosis entre 20 y 56 mg / m², hubo un aumento dependiente de la dosis en la exposición a la duración de la infusión.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado estacionario de una dosis de 20 mg / m² de carfilzomib fue de 28 L. Cuando se probó in vitro, la unión de carfilzomib a proteínas plasmáticas humanas promedió 97% en el rango de concentración de 0.4 a 4 micromolares.

Metabolismo

El carfilzomib se metabolizó rápida y ampliamente. Los metabolitos predominantes medidos en plasma humano y orina, y generados in vitro por hepatocitos humanos, fueron fragmentos de péptidos y el diol de carfilzomib, lo que sugiere que la escisión de peptidasa y la hidrólisis de epóxido fueron las principales vías del metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 jugaron un papel menor en el metabolismo general del carfilzomib. Los metabolitos no tienen actividad biológica conocida.

Eliminación

Después de la administración intravenosa de dosis ≥ 15 mg / m², carfilzomib se eliminó rápidamente de la circulación sistémica con una vida media de ≤ 1 hora el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico varió de 151 a 263 L / hora, y excedió el flujo sanguíneo hepático, lo que sugiere que el carfilzomib se eliminó en gran medida extrahepáticamente. En 24 horas, aproximadamente el 25% de la dosis administrada de carfilzomib se excretó en la orina como metabolitos. La excreción urinaria y fecal del compuesto original fue insignificante (0.3% de la dosis total).