Kyprolis

Formas de dosificación y fortalezas

Kyprolis se suministra de la siguiente manera:

• Para inyección: 30 mg de torta liofilizada o polvo vial de dosis única para reconstitución
• Para inyección: 60 mg de torta liofilizada o polvo vial de dosis única para reconstitución

Kyprolis (carfilzomib) se suministra como:

Un vial de dosis única empaquetado individualmente que contiene 30 mg de carfilzomib como un pastel o polvo liofilizado blanco a blanquecino : NDC 76075-102-01.

Un vial de dosis única empaquetado individualmente que contiene 60 mg de carfilzomib como un pastel o polvo liofilizado blanco a blanquecino : NDC 76075-101-01.

Almacenamiento y manejo

Los viales sin abrir deben almacenarse refrigerados (2 ° C a 8 ° C; 36 ° F a 46 ° F). Conservar en el paquete original para protegerlo de la luz.

Fabricado para: Onyx Pharmaceuticals, Inc. Mil Oaks, CA 91320-1799 EE. UU. Revisado: enero de 2018

Mieloma múltiple recaído o refractario

• Kyprolis se indica en combinación con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recaído o refractario que ha recibido de una a tres líneas de terapia.
• Kyprolis está indicado como un agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que han recibido uno o más líneas de terapia.

Precauciones de administración

Hidratación

Se requiere una hidratación adecuada antes de la dosificación en ciclo 1, especialmente en pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral o renal toxicidad. La hidratación recomendada incluye ambos fluidos orales (30 ml por kg a al menos 48 horas antes del ciclo 1, día 1) y fluidos intravenosos (250 ml a 500 ml de líquido intravenoso apropiado antes de cada dosis en el ciclo 1). Si es necesario, dar 250 ml adicionales a 500 ml de fluidos intravenosos después de Kyprolis administración. Continuar con la hidratación oral y / o intravenosa, según sea necesario, en ciclos posteriores. Monitoree a los pacientes para detectar evidencia de sobrecarga y ajuste de volumen hidratación a las necesidades individuales del paciente, especialmente en pacientes con o en riesgo para insuficiencia cardíaca.

Monitoreo de electrolitos

Monitoree los niveles séricos de potasio regularmente durante el tratamiento con Kyprolis.

Premedicaciones

Premedicar con la dosis recomendada de dexametasona fo Monoterapia o la dosis recomendada de dexametasona si se trata de una terapia combinada. Administrar dexametasona por vía oral o por vía intravenosa al menos 30 minutos pero no más de 4 horas antes de todas las dosis de Kyprolis durante el ciclo 1 para reducir la incidencia y la gravedad de la infusión reacciones. Restablecer dexametasona premedicación si estos síntomas ocurren durante ciclos posteriores.

Administración

Kyprolis se puede administrar en 50 ml o 100 ml bolsa intravenosa de inyección de dextrosa al 5%, USP. Infundir más de 10 o 30 minutos dependiendo del régimen de dosis de Kyprolis. No administrar como bolo. Enjuague la línea de administración intravenosa con solución salina normal o inyección de dextrosa al 5%, USP inmediatamente antes y después Administración de Kyprolis. No mezcle Kyprolis ni administre como infusión con otros medicamentos.

Cálculo de dosis

Calcule la dosis de Kyprolis usando el área de superficie corporal real del paciente al inicio del estudio. En pacientes con una superficie corporal superior a 2,2 m², calcule la dosis basado en una superficie corporal de 2.2 m².

Tromboprofilaxis

La tromboprofilaxis se recomienda para pacientes tratado con la combinación de Kyprolis con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse sobre una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente.

Profilaxis de infección

Considere la profilaxis antiviral para los pacientes tratados con Kyprolis para disminuir el riesgo de reactivación del herpes zoster.

Pacientes en hemodiálisis

Administre Kyprolis después del procedimiento de hemodiálisis.

Dosis recomendada

Kyprolis en combinación con lenalidomida y dexametasona

Para el régimen combinado con lenalidomida y dexametasona, administre Kyprolis por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 1. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Los la dosis inicial recomendada de Kyprolis es de 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 27 mg / m² el día 8 del ciclo 1. Del ciclo 13, omita las dosis del día 8 y 9 de Kyprolis. Suspenda Kyprolis después del Ciclo 18. Lenalidomida 25 mg se toma por vía oral los días 1 a 21 y dexametasona 40 mg por vía oral o intravenosa en los días 1, 8, 15 y 22 de los ciclos de 28 días.

Tabla 1: Kyprolis (infusión de 10 minutos) en combinación con lenalidomida y dexametasona

Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o se produce toxicidad inaceptable. Hacer referencia a la información de prescripción de lenalidomida y dexametasona para otros medicamentos concomitantes, como el uso de anticoagulantes y profilaxis antiácida eso puede ser requerido con esos agentes.

Kyprolis en combinación con dexametasona

Para el régimen combinado con dexametasona, administrar Kyprolis por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos en dos consecutivos días, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en Tabla 2. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Administrar Kyprolis por infusión de 30 minutos a una dosis inicial de 20 mg / m² en el ciclo 1 en adelante Días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 56 mg / m² el día 8 del ciclo 1. Dexametasona Se toman 20 mg por vía oral o intravenosa los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. Administre dexametasona 30 minutos a 4 horas antes Kyprolis.

Tabla 2: Kyprolis (infusión de 30 minutos) en combinación con dexametasona

El tratamiento puede continuarse hasta la progresión de la enfermedad o se produce toxicidad inaceptable. Hacer referencia a la información de prescripción de dexametasona para otros medicamentos concomitantes.

Monoterapia Kyprolis

Para monoterapia, administre Kyprolis por vía intravenosa como a Infusión de 10 minutos o 30 minutos según el régimen que se describe a continuación.

20/27 mg / m² Régimen por infusión de 10 minutos

Para monoterapia con el régimen de 20/27 mg / m², administrar Kyprolis por vía intravenosa como una infusión de 10 minutos. En los ciclos 1 a 12, administre Kyprolis en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 3. Cada El período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, omita el día 8 y 9 dosis de Kyprolis (ver Tabla 3). Premedicar con dexametasona 4 mg por vía oral o por vía intravenosa de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Kyprolis en el ciclo 1, entonces según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones a la perfusión. La dosis inicial recomendada de Kyprolis es de 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2). Si se tolera, aumente la dosis a 27 mg / m² el día 8 del ciclo 1. El tratamiento puede continuar hasta que ocurra la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Tabla 3: Monoterapia con Kyprolis (10 minutos Infusión)

20/56 mg / m² Régimen por infusión de 30 minutos

Para monoterapia con el régimen de 20/56 mg / m², administrar Kyprolis por vía intravenosa como una infusión de 30 minutos. En los ciclos 1 a 12, administre Kyprolis en dos días consecutivos, cada semana durante tres semanas seguido de un período de descanso de 12 días como se muestra en la Tabla 4. Cada El período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento. Desde el ciclo 13, omita el día 8 y 9 dosis de Kyprolis (ver Tabla 4). Premedicar con dexametasona 8 mg por vía oral o intravenosa de 30 minutos a 4 horas antes de cada dosis de Kyprolis Ciclo 1, luego según sea necesario para ayudar a prevenir las reacciones a la perfusión. La dosis inicial recomendada de Kyprolis es 20 mg / m² en el ciclo 1 en los días 1 y 2. Si se tolera, aumente la dosis a 56 mg / m² en adelante Día 8 del ciclo 1. El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o se produce toxicidad inaceptable.

Tabla 4: Monoterapia con Kyprolis (30 minutos Infusión)

Modificaciones de dosis basadas en toxicidades

Modifique la dosificación en función de la toxicidad. Acciones recomendadas y Las modificaciones de dosis para Kyprolis se presentan en la Tabla 5. Reducciones del nivel de dosis se presentan en la Tabla 6. Ver la prescripción de lenalidomida y dexametasona Información respectivamente para la dosificación de recomendaciones.

Tabla 5: Modificaciones de dosis para Toxicitya durante Tratamiento de Kyprolis

Tabla 6: Reducciones del nivel de dosis para Kyprolis

Modificaciones de dosis para uso en insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada reducir la dosis de Kyprolis en un 25%. No se puede hacer una recomendación de dosificación pacientes con insuficiencia hepática grave.

Dosificación en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal

Para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que están en funcionamiento diálisis, administre Kyprolis después del procedimiento de hemodiálisis.

Reconstitución y preparación para intravenoso Administración

Los viales de Kyprolis no contienen conservantes antimicrobianos y están destinados a un solo uso. Los viales sin abrir de Kyprolis son estables hasta la fecha indicada en el paquete cuando se almacena en el paquete original a 2 ° C 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). La solución reconstituida contiene carfilzomib a concentración de 2 mg / ml

Lea las instrucciones completas de preparación antes de reconstitución. Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente partículas y decoloración antes de la administración, siempre que sea la solución y permiso de contenedor.

Pasos de reconstitución / preparación

1. Retire el vial del refrigerador justo antes de usarlo.
2. Calcule la dosis (mg / m²) y el número de viales de Se requiere Kyprolis usando el área de superficie corporal (BSA) del paciente al inicio del estudio. Los pacientes con un BSA superior a 2,2 m² deben recibir una dosis basada en un BSA de 2,2 m². No es necesario realizar ajustes de dosis para cambios de peso de menos que o igual al 20%.
3. Use una aguja de calibre 21 o más grande (0.8 mm o aguja de diámetro externo más pequeña) para reconstituir asépticamente cada vial inyectando lentamente 29 ml (para un vial de 60 mg) o 15 ml (para un vial de 30 mg) de agua estéril para inyección, USP, a través del tapón y dirigiendo la solución hacia el PARED INTERIOR DEL VIAL para minimizar la espuma.
4. Agite suavemente y / o invierta el vial lentamente durante aproximadamente 1 minuto, o hasta la disolución completa. NO AGITAR para evitar la generación de espuma. Si se produce espuma, permita que la solución se asiente en el vial hasta que haga espuma disminuye (aproximadamente 5 minutos) y la solución es transparente.
5. Inspeccionar visualmente las partículas y decoloración previa a la administración. El producto reconstituido debe ser a solución transparente e incolora y no debe administrarse si hay decoloración o se observan partículas.
6. Deseche cualquier porción no utilizada que quede en el vial. NO HAGA agrupe porciones no utilizadas de los viales. NO administre más de una dosis de un vial.
7. Kyprolis puede administrarse directamente por vía intravenosa infusión u opcionalmente, administrado en una bolsa intravenosa de 50 ml a 100 ml que contiene 5% de inyección de dextrosa, USP . No administrar como un empuje intravenoso o bolo.
8. Al administrar en una bolsa intravenosa, use a Aguja de calibre 21 o más grande (aguja de diámetro externo de 0.8 mm o más) retirar la dosis calculada de la vial y diluir en una bolsa intravenosa de 50 ml o 100 ml que contenga 5% de dextrosa Inyección, USP (según la dosis total calculada y el tiempo de infusión).

Las estabilidades de Kyprolis reconstituido bajo varios La temperatura y las condiciones del contenedor se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Estabilidad de Kyprolis reconstituido

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Toxicidades cardíacas

Nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca preexistente (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, disminución de la fracción de eyección), miocardiopatía restrictiva, isquemia miocárdica e infarto de miocardio incluyendo muertes ocurrieron después de la administración de Kyprolis. Algunos ocurrieron eventos en pacientes con función ventricular basal normal. En estudios clínicos con Kyprolis, estos eventos ocurrieron a lo largo del curso de Terapia de Kyprolis. La muerte por paro cardíaco ha ocurrido dentro de un día de Kyprolis administración. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico que evalúa Kyprolis en combinación con lenalidomida y dexametasona (KRd) versus lenalidomida / dexametasona (Rd), la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca fue del 6% en el brazo KRd frente al 4% en el brazo Rd. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico de Kyprolis más dexametasona (Kd) versus bortezomib más dexametasona (Vd), la incidencia de insuficiencia cardíaca los eventos fueron 11% en el brazo Kd versus 3% en el brazo Vd.

Monitoree a los pacientes para detectar signos o síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca o isquemia cardíaca. Evalúe con prontitud si la toxicidad cardíaca es sospechoso. Retenga Kyprolis para eventos adversos cardíacos de grado 3 o 4 hasta recuperación y considere si reiniciará Kyprolis a una reducción de nivel de dosis 1 basado en una evaluación de beneficio / riesgo.

Mientras que se requiere una hidratación adecuada antes de cada dosis en el Ciclo 1, todos los pacientes también deben ser monitoreados para detectar evidencia de volumen sobrecarga, especialmente pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. Ajuste el fluido total ingesta según sea clínicamente apropiada en pacientes con insuficiencia cardíaca basal o con quién están en riesgo de insuficiencia cardíaca.

En pacientes ≥ 75 años de edad, el riesgo de corazón la insuficiencia aumenta en comparación con los pacientes <75 años de edad. Pacientes con New York Heart Association Insuficiencia cardíaca clase III y IV, miocardio reciente infarto, anomalías de conducción, angina o arritmias no controladas por los medicamentos no eran elegibles para los ensayos clínicos. Estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de complicaciones cardíacas y debe tener un médico integral evaluación (incluido el control de la presión arterial y el manejo de fluidos) antes de comenzar el tratamiento con Kyprolis y permanecer bajo un seguimiento cercano.

Fallo renal agudo

Se han producido casos de insuficiencia renal aguda en pacientes recibiendo Kyprolis. Algunos de estos eventos han sido fatales. Insuficiencia renal adversa Se han producido eventos (incluida la insuficiencia renal) en aproximadamente el 10% de los pacientes tratado con Kyprolis. La insuficiencia renal aguda se informó con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple recurrente y refractario avanzado que recibieron Monoterapia Kyprolis. El riesgo de insuficiencia renal fatal fue mayor en pacientes con una línea de base redujo el aclaramiento estimado de creatinina (calculado usando Cockcroft y ecuación de Gault). Monitoree la función renal con la medición regular de la creatinina sérica y / o aclaramiento de creatinina estimado. Reducir o retener la dosis según corresponda.

Síndrome de lisis tumoral

Casos de síndrome de lisis tumoral (TLS), incluidos los fatales resultados, se han informado en pacientes que recibieron Kyprolis. Pacientes con El mieloma múltiple y una carga tumoral alta deben considerarse mayores riesgo de TLS. Asegúrese de que los pacientes estén bien hidratados antes de la administración de Kyprolis en el ciclo 1, y en ciclos posteriores según sea necesario. Considere los medicamentos reductores del ácido úrico en pacientes con riesgo de TLS Monitoree la evidencia de TLS durante el tratamiento y gestione con prontitud, incluida la interrupción de Kyprolis hasta que se resuelva el TLS.

Toxicidad pulmonar

Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), agudo insuficiencia respiratoria y enfermedad pulmonar infiltrativa aguda difusa, como La neumonitis y la enfermedad pulmonar intersticial han ocurrido en menos del 1% de pacientes que reciben Kyprolis. Algunos eventos han sido fatales. En caso de inducido por drogas toxicidad pulmonar, descontinuar Kyprolis.

Hipertensión pulmonar

Se informó hipertensión arterial pulmonar en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con Kyprolis y tenían un grado 3 o mayor menos del 1% de los pacientes. Evaluar con imágenes cardíacas y / u otras pruebas como indicado. Retenga Kyprolis para la hipertensión pulmonar hasta que se resuelva o volvió a la línea de base y considere si reiniciará Kyprolis en función de un beneficio / riesgo evaluación.

Disnea

Se informó disnea en el 31% de los pacientes tratados con Kyprolis y fue de grado 3 o mayor en el 5% de los pacientes. Evaluar la disnea a excluir afecciones cardiopulmonares, incluida insuficiencia cardíaca y pulmonar síndromes. Detenga Kyprolis para disnea de grado 3 o 4 hasta que se resuelva o vuelva a hacerlo línea de base. Considere si reiniciar Kyprolis en función de un beneficio / riesgo evaluación.

Hipertensión

Hipertensión, incluida la crisis hipertensiva y emergencia hipertensiva, se ha observado con Kyprolis. En un aleatorizado, ensayo abierto y multicéntrico que evalúa KRd versus Rd, la incidencia de los eventos de hipertensión fueron del 16% en el brazo KRd frente al 8% en el brazo Rd. En un aleatorizado, ensayo abierto y multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos de hipertensión fue 34% en el brazo Kd versus 11% en el brazo Vd. Algunos de estos eventos han sido fatales. Se recomienda controlar la hipertensión antes de comenzar Kyprolis. Monitor presión arterial regularmente en todos los pacientes mientras está en Kyprolis. Si hipertensión no se puede controlar adecuadamente, retener Kyprolis y evaluar. Considerar si reiniciar Kyprolis en función de una evaluación de beneficios / riesgos.

Trombosis venosa

Eventos tromboembólicos venosos (incluidos venosos profundos Se han observado trombosis y embolia pulmonar con Kyprolis. En un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico que evalúa KRd versus Rd (con tromboprofilaxis utilizada en ambos brazos), la incidencia de tromboembólicos venosos los eventos en los primeros 12 ciclos fueron del 13% en el brazo KRd frente al 6% en el brazo Rd. En un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico de Kd versus Vd, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los meses 1–6 fue del 9% en el brazo Kd versus del 2% en El brazo Vd. Con la monoterapia con Kyprolis, la incidencia de tromboembólicos venosos los eventos fueron del 2%.

La tromboprofilaxis se recomienda para pacientes tratado con la combinación de Kyprolis con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona. El régimen de tromboprofilaxis debe basarse sobre una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente.

Pacientes que usan anticonceptivos orales o un método hormonal de anticoncepción asociada con un riesgo de trombosis debe considerar un método alternativo de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Kyprolis en combinación con dexametasona o lenalidomida más dexametasona.

Reacciones de infusión

Reacciones a la perfusión, incluidas reacciones potencialmente mortales han ocurrido en pacientes que reciben Kyprolis. Los síntomas incluyen fiebre, escalofríos artralgia, mialgia, enrojecimiento facial, edema facial, vómitos, debilidad falta de aliento, hipotensión, síncope, opresión en el pecho o angina. Estas Las reacciones pueden ocurrir inmediatamente después o hasta 24 horas después administración de Kyprolis. Administre la dexametasona antes de Kyprolis reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones a la perfusión. Informar a los pacientes sobre el riesgo y los síntomas y al contacto un médico de inmediato si se presentan síntomas de una reacción a la perfusión.

Hemorragia

Se han informado casos fatales o graves de hemorragia en pacientes tratados con Kyprolis. Los eventos hemorrágicos han incluido gastrointestinal hemorragia pulmonar e intracraneal y epistaxis. El sangrado puede ser La hemorragia espontánea e intracraneal ha ocurrido sin trauma. Se ha informado hemorragia en pacientes con plaquetas bajas o normales cuenta. También se ha informado hemorragia en pacientes que no estaban en terapia antiplaquetaria o anticoagulación. Evalúe rápidamente los signos y síntomas de pérdida de sangre. Reduzca o retenga la dosis según corresponda.

Trombocitopenia

Kyprolis causa trombocitopenia con nadires plaquetarios observado entre el día 8 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, con recuperación a recuento basal de plaquetas generalmente al comienzo del siguiente ciclo. Se informó trombocitopenia en aproximadamente el 34% de los pacientes en ensayos clínicos con Kyprolis. Monitoree los recuentos de plaquetas con frecuencia durante el tratamiento con Kyprolis. Reduzca o retenga la dosis según corresponda. La hemorragia puede ocurrir.

Toxicidad hepática e insuficiencia hepática

Casos de insuficiencia hepática, incluidos casos fatales, tienen se ha informado (<1%) durante el tratamiento con Kyprolis. Kyprolis puede causar aumento de las transaminasas séricas. Monitoree las enzimas hepáticas regularmente, independientemente de valores de referencia. Reduzca o retenga la dosis según corresponda.

Microangiopatía trombótica

Casos de microangiopatía trombótica, incluida la trombótica púrpura trombocitopénica / síndrome urémico hemolítico (TTP / HUS), han sido reportado en pacientes que recibieron Kyprolis. Algunos de estos eventos han sido fatal. Monitoree los signos y síntomas de TTP / HUS. Si el diagnóstico es sospechoso, detener Kyprolis y evaluar. Si se excluye el diagnóstico de TTP / HUS, Kyprolis puede reiniciarse. La seguridad de reiniciar la terapia con Kyprolis en pacientes que previamente experimentaron TTP / HUS no se conoce.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior

Casos de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) se han informado en pacientes que reciben Kyprolis. PRES, anteriormente denominado El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) es neurológico trastorno que puede presentar convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión ceguera, conciencia alterada y otras imágenes y neurológicas trastornos, junto con hipertensión, y el diagnóstico es confirmado por neuro-radiológico imágenes (MRI). Suspenda Kyprolis si se sospecha y evalúa el PRES. Los seguridad de reiniciar la terapia con Kyprolis en pacientes que experimentaron previamente PRES no se conoce.

Aumento de las toxicidades fatales y graves en combinación con Melfalan y prednisona en pacientes no elegibles para trasplantes recién diagnosticados

En un ensayo clínico de 955 pacientes no elegibles para trasplante con mieloma múltiple recién diagnosticado al azar a Kyprolis (20/36 mg / m² por Infusión de 30 minutos dos veces por semana para cuatro de cada ciclo de seis semanas), melfalan y prednisona (KMP) o bortezomib, melfalan y prednisona (VMP), un mayor incidencia de reacciones adversas fatales (7% versus 4%) y adversas graves se observaron reacciones (50% versus 42%) en el brazo KMP en comparación con los pacientes en el brazo VMP, respectivamente. Se observó que los pacientes en el brazo KMP tenían a mayor incidencia de reacciones adversas de grado que involucran insuficiencia cardíaca (11% versus 4%), hipertensión (25% versus 8%), insuficiencia renal aguda (14% versus 6%), y disnea (18% versus 9%). Este estudio no cumplió con su medida de resultado primario de superioridad en la supervivencia libre de progresión para el brazo KMP. Kyprolis en la combinación con melfalan y prednisona no está indicada para pacientes no elegibles para trasplantes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Toxicidad embrio-fetal

Kyprolis puede causar daño fetal cuando se administra a a mujer embarazada basada en su mecanismo de acción y hallazgos en animales. Allí no son estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan Kyprolis.

Aconsejar a las mujeres sobre el potencial reproductivo que deben evitar quedar embarazada mientras recibe tratamiento con Kyprolis. Asesorar a los hombres de potencial reproductivo para evitar engendrar un hijo mientras se lo trata Kyprolis. Avise a las mujeres que usan Kyprolis durante el embarazo o queden embarazadas durante el tratamiento con Kyprolis del peligro potencial para el feto.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad carfilzomib.

Carfilzomib fue clastogénico en el cromosómico in vitro prueba de aberración en linfocitos de sangre periférica. Carfilzomib no fue mutagénico en la prueba de mutación inversa bacteriana in vitro (Ames) y no fue clastogénica en el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Los estudios de fertilidad con carfilzomib no lo han sido conducido. No se observaron efectos sobre los tejidos reproductivos durante los 28 días estudios de toxicidad de ratas y monos de dosis repetidas o en ratas de 6 meses y 9 meses estudios de toxicidad crónica en monos.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Kyprolis puede causar daño fetal según los hallazgos de estudios en animales y el mecanismo de acción de la droga. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan Kyprolis.

Se debe aconsejar a las hembras de potencial reproductivo evite quedar embarazada mientras recibe tratamiento con Kyprolis. Hombres de Se debe aconsejar al potencial reproductivo que evite engendrar un hijo mientras está tratado con Kyprolis. Considere los beneficios y riesgos de Kyprolis y posibles riesgos para el feto al recetar Kyprolis a una mujer embarazada. Si Kyprolis se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, informar al paciente del peligro potencial para el feto. En los Estados Unidos general población, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2% –4% y 15% –20% respectivamente.

Datos

Datos animales

Carfilzomib administrado por vía intravenosa a ratas preñadas y los conejos durante el período de organogénesis no fueron teratogénicos a dosis altas a 2 mg / kg / día en ratas y 0.8 mg / kg / día en conejos. Carfilzomib no lo era teratogénico a cualquier dosis probada. En conejos, hubo un aumento en pérdida previa a la implantación a ≥0.4 mg / kg / día y un aumento temprano reabsorciones y pérdida posterior a la implantación y una disminución en el peso fetal en el dosis tóxica para la madre de 0.8 mg / kg / día. Las dosis de 0.4 y 0.8 mg / kg / día en los conejos son aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de la dosis recomendada en humanos de 27 mg / m² según la superficie corporal.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de Kyprolis en la leche humana, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben ser ser considerado junto con la necesidad clínica de la madre de Kyprolis y cualquiera posibles efectos adversos en el lactante de Kyprolis o del condición materna subyacente.

Mujeres y machos de potencial reproductivo

Anticoncepción

Kyprolis puede causar daño fetal. Asesorar a las pacientes femeninas sobre el potencial reproductivo para usar medidas anticonceptivas efectivas o abstenerse de la actividad sexual para prevenir embarazo durante el tratamiento con Kyprolis y durante al menos 30 días después finalización de la terapia. Aconseje a los pacientes varones con potencial reproductivo que utilicen de manera efectiva medidas anticonceptivas o abstenerse de actividad sexual para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Kyprolis y durante al menos 90 días después de la finalización terapia.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Kyprolis en pediatría los pacientes no han sido establecidos.

Uso geriátrico

De 598 pacientes en estudios clínicos de Kyprolis monoterapia dosificada a 20/27 mg / m² por infusión de hasta 10 minutos, el 49% fueron 65 y más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue 44% en pacientes <65 años de edad, 55% en pacientes de 65 a 74 años de edad y 56% en pacientes ≥ 75 años de edad. En un ensayo clínico multicéntrico de un solo brazo de monoterapia con Kyprolis dosificado en 20/27 mg / m² (N = 266), no se observaron diferencias generales en la efectividad entre pacientes mayores y menores.

De 392 pacientes tratados con Kyprolis en combinación con lenalidomida y dexametasona, el 47% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años y terminado. La incidencia de eventos adversos graves fue del 50% en pacientes <65 años de edad, 70% en pacientes de 65 a 74 años y 74% en pacientes ≥ 75 años de edad. No hay diferencias generales en Se observó efectividad entre pacientes mayores y menores.

De 463 pacientes tratados con Kyprolis dosificados a 20/56 mg / m² por infusión de 30 minutos en combinación con dexametasona, el 52% tenía 65 años o más y el 17% tenían 75 años o más. La incidencia de eventos adversos graves fue del 54% pacientes <65 años de edad, 60% en pacientes de 65 a 74 años de edad y 70% en pacientes ≥ 75 años de edad. No Se observaron diferencias generales en la efectividad entre mayores y menores pacientes.

Insuficiencia hepática

Reduzca la dosis de Kyprolis en un 25% en pacientes con insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática moderada. No se puede hacer una recomendación de dosificación pacientes con función hepática grave.

La farmacocinética y la seguridad de Kyprolis fueron evaluado en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que tenían hepático normal función o leve (bilirrubina> 1 a 1.5 Ã - ULN o AST> ULN), moderada (bilirrubina> 1.5 a 3 Ã - ULN), o insuficiencia hepática grave (bilirrubina> 3 Ã - ULN). El AUC de carfilzomib aumentó en aproximadamente un 50% en pacientes con leve y insuficiencia hepática moderada en comparación con pacientes con función hepática normal. No se recopilaron datos de PK en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los La incidencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes con leve, moderada e insuficiencia hepática grave combinada (22/35 o 63%) que en pacientes con función hepática normal (3/11 o 27%).

Monitoree las enzimas hepáticas regularmente, independientemente de la línea de base valores y modificar la dosis en función de la toxicidad.

Deterioro renal

No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal basal leve, moderada o grave o pacientes con insuficiencia crónica hemodiálisis. La farmacocinética y la seguridad de Kyprolis se evaluaron en a Ensayo de fase 2 en pacientes con función renal normal y aquellos con insuficiencia cardíaca insuficiencia renal moderada y grave y pacientes en hemodiálisis crónica. Además, Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con función renal normal y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD).

En estos estudios, la farmacocinética de Kyprolis fue no influenciado por el grado de insuficiencia renal basal, incluido el pacientes en hemodiálisis. Desde el aclaramiento de diálisis de las concentraciones de Kyprolis no se ha estudiado, el medicamento debe administrarse después de la hemodiálisis procedimiento.

El carfilzomib se metaboliza principalmente a través de la peptidasa y actividades de epóxido hidrolasa y, como resultado, el perfil farmacocinético de es poco probable que carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores e inductores del citocromo P450. No se espera que Carfilzomib influya exposición de otras drogas.

Citocromo P450

En un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos, carfilzomib mostró modesto directo (Ki = 1.7 micromolar) y dependiente del tiempo inhibición (Ki = 11 micromolares) del citocromo humano CYP3A4 / 5. Estudios in vitro indicó que carfilzomib no indujo CYP1A2 y CYP3A4 humanos en cultivo hepatocitos humanos frescos. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 juegan un papel menor en el metabolismo general de carfilzomib. Un ensayo clínico de 17 pacientes que lo utilizan midazolam oral como sonda CYP3A demostró que la farmacocinética de el midazolam no se vio afectado por la administración concomitante de carfilzomib. Kyprolis no se espera que inhiba las actividades de CYP3A4 / 5 y / o afecte la exposición a CYP3A4 / 5 sustratos.

P-gp

Carfilzomib es un sustrato de glicoproteína P (P-gp). En vitro, carfilzomib inhibió el transporte por eflujo de digoxina de sustrato P-gp por 25% en un sistema de monocapa Caco-2. Sin embargo, dado que Kyprolis se administra por vía intravenosa y se metaboliza ampliamente, la farmacocinética de Kyprolis es poco probable que se vea afectado por inhibidores o inductores de P-gp.

Resumen de riesgos

Kyprolis puede causar daño fetal según los hallazgos de estudios en animales y el mecanismo de acción de la droga. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan Kyprolis.

Se debe aconsejar a las hembras de potencial reproductivo evite quedar embarazada mientras recibe tratamiento con Kyprolis. Hombres de Se debe aconsejar al potencial reproductivo que evite engendrar un hijo mientras está tratado con Kyprolis. Considere los beneficios y riesgos de Kyprolis y posibles riesgos para el feto al recetar Kyprolis a una mujer embarazada. Si Kyprolis se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esto medicamento, informar al paciente del peligro potencial para el feto. En los Estados Unidos general población, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2% –4% y 15% –20% respectivamente.

Datos

Datos animales

Carfilzomib administrado por vía intravenosa a ratas preñadas y los conejos durante el período de organogénesis no fueron teratogénicos a dosis altas a 2 mg / kg / día en ratas y 0.8 mg / kg / día en conejos. Carfilzomib no lo era teratogénico a cualquier dosis probada. En conejos, hubo un aumento en pérdida previa a la implantación a ≥0.4 mg / kg / día y un aumento temprano reabsorciones y pérdida posterior a la implantación y una disminución en el peso fetal en el dosis tóxica para la madre de 0.8 mg / kg / día. Las dosis de 0.4 y 0.8 mg / kg / día en los conejos son aproximadamente 20% y 40%, respectivamente, de la dosis recomendada en humanos de 27 mg / m² según la superficie corporal.

Las siguientes reacciones adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

• Toxicidades cardíacas
• Fallo renal agudo
• Síndrome de lisis tumoral
• Toxicidad pulmonar
• Hipertensión pulmonar
• Disnea
• Hipertensión
• Trombosis venosa
• Reacciones de infusión
• Hemorragia
• Trombocitopenia
• Toxicidad hepática e insuficiencia hepática
• Microangiopatía trombótica
• Síndrome de encefalopatía reversible posterior
• Aumento de las toxicidades fatales y graves en la combinación con Melphalan y Prednisone en pacientes no elegibles para trasplantes recién diagnosticados

Experiencia en ensayos clínicos

Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en los ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica médica.

Experiencia de seguridad con Kyprolis en combinación con lenalidomida Y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple

La seguridad de Kyprolis en combinación con lenalidomida y la dexametasona (KRd) se evaluó en un estudio aleatorizado abierto en pacientes con mieloma múltiple recurrente. Los detalles del tratamiento del estudio son descrito en la Sección 14.1. La mediana del número de ciclos iniciados fue de 22 ciclos para el brazo KRd y 14 ciclos para el brazo Rd.

Muertes por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la La última dosis de cualquier terapia en el brazo KRd ocurrió en 27/392 (7%) pacientes en comparación con 27/389 (7%) pacientes que murieron debido a eventos adversos dentro de 30 días de la última dosis de cualquier terapia de Rd. La causa más común de muertes ocurrir en pacientes (%) en los dos brazos (KRd versus Rd) incluyó 10 cardíaco (3%) versus 7 (2%), infección 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%) y otras reacciones adversas 9 (2%) versus 10 (3%). Grave adverso se informaron reacciones en el 60% de los pacientes en el brazo KRd y el 54% de los pacientes en el brazo Rd. Las reacciones adversas graves más comunes informadas en el brazo KRd en comparación con el brazo Rd fue neumonía (14% versus 11%) infección del tracto respiratorio (4% versus 1.5%), pirexia (4% versus 2%) y embolia pulmonar (3% versus 2%). Discontinuación debido a cualquier reacción adversa ocurrió en 26% en el brazo KRd versus 25% en el brazo Rd. Reacciones adversas que condujo a la interrupción de Kyprolis ocurrió en el 12% de los pacientes y la mayoría Las reacciones comunes incluyeron neumonía (1%), infarto de miocardio (0.8%) y infección del tracto respiratorio superior (0.8%).

Reacciones adversas comunes (≥ 10%)

Las reacciones adversas en los primeros 12 ciclos de terapia que ocurrió a una tasa de 10% o más en el brazo KRd se presentan en la Tabla 8).

Tabla 8: Reacciones adversas más comunes (≥ 10% in el brazo KRd) Ocurrente en los ciclos 1–12 (20/27 mg / m² Regimen en combinación con Lenalidomida y Dexametasona)

Hubo 274 (70%) pacientes en el brazo de KRd que recibieron tratamiento más allá del ciclo 12.

No hubo nuevas reacciones adversas clínicamente relevantes que surgió en los ciclos de tratamiento posteriores.

Reacciones adversas que ocurren con una frecuencia de <10%

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: febril neutropenia, linfopenia
• Trastornos cardíacos : paro cardíaco, cardíaco insuficiencia, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, miocardio isquemia, derrame pericárdico
• Trastornos oculares: catarata, visión borrosa
• Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal dolor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: escalofríos, reacción en el sitio de infusión, falla multiorgánica, dolor
• Infecciones e infestaciones : influenza pulmonar infección, rinitis, sepsis, infección del tracto urinario, infección viral
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hiponatremia, lisis tumoral síndrome
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: musculoso debilidad, mialgia
• Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia hemorragia intracraneal, parestesia, sordera
• Trastornos psiquiátricos : ansiedad, delirio
• Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, renal insuficiencia aguda, insuficiencia renal
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía, epistaxis, dolor orofaríngeo, embolia pulmonar, edema pulmonar, pulmonar hemorragia
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema hiperhidrosis, prurito
• Trastornos vasculares: trombosis venosa profunda, hemorragia, hipotensión

Reacciones adversas de grado 3 y superiores que ocurrieron durante Ciclos 1–12 con una diferencia sustancial (≥ 2%) entre los dos brazos fueron neutropenia, trombocitopenia, hipocalemia e hipofosfatemia.

Anomalías de laboratorio

La Tabla 9 describe las anomalías de laboratorio de Grado 3–4 reportado a una tasa de ≥ 10% en el brazo KRd para pacientes que recibieron terapia combinada.

Tabla 9: Anomalías de laboratorio de grado 3–4 (≥ 10% en el brazo KRd) en los ciclos 1–12 (20/27 mg / m² régimen en combinación con Lenalidomida y Dexametasona)

Experiencia de seguridad con Kyprolis en combinación con dexametasona En pacientes con mieloma múltiple

La seguridad de Kyprolis en combinación con dexametasona se evaluó en un ensayo abierto y aleatorizado de pacientes con recaída mieloma múltiple. El tratamiento del estudio se describe en la Sección 14.2. Pacientes recibió tratamiento por una mediana de duración de 48 semanas en el Kyprolis / dexametasona (Kd) brazo y 27 semanas en el bortezomib / dexametasona (Vd) brazo.

Muertes por reacciones adversas dentro de los últimos 30 días El tratamiento del estudio se produjo en 32/463 (7%) pacientes en el brazo Kd y 21/456 (5%) pacientes en el brazo Vd. Las causas de muerte en pacientes (%) en el dos brazos (Kd versus Vd) incluyeron 4 cardíacos (1%) versus 5 (1%), infecciones 8 (2%) versus 8 (2%), progresión de la enfermedad 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonar 3 (1%) versus 2 (<1%), renal 1 (<1%) versus 0 (0%) y otros eventos adversos 9 (2%) versus 2 (<1%). Se informaron reacciones adversas graves en el 59% de los pacientes en el Kd arm y 40% de los pacientes en el brazo Vd. En ambos brazos de tratamiento, neumonía fue la reacción adversa grave más comúnmente reportada (8% versus 9%). La interrupción debido a cualquier reacción adversa ocurrió en 29% en el brazo Kd versus 26% en el brazo Vd. La reacción más común que condujo a la interrupción fue insuficiencia cardíaca en el brazo Kd (n = 8, 2%) y neuropatía periférica en el Vd brazo (n = 22, 5%).

Reacciones adversas comunes (≥ 10%)

Reacciones adversas en los primeros 6 meses de terapia que ocurrió a una tasa de 10% o más en el brazo Kd se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10: Reacciones adversas más comunes (≥ 10% en el brazo Kd) Ocurriendo en los meses 1–6 (20/56 mg / m² Regimen en combinación con Dexametasona)

La tasa de eventos de ≥ grado 2 de neuropatía periférica en el brazo Kd fue del 7% (IC del 95%: 5, 9) versus el 35% (IC del 95%: 31, 39) en el brazo Vd.

Reacciones adversas que ocurren con una frecuencia de <10%

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: febril neutropenia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, microangiopatía trombótica púrpura trombocitopénica trombótica
• Trastornos cardíacos : fibrilación auricular, cardíaca paro, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio isquemia miocárdica, palpitaciones, taquicardia
• Trastornos oculares: catarata, visión borrosa
• Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal dolor abdominal superior, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor en el pecho, escalofríos, enfermedad similar a la gripe, reacciones en el lugar de la infusión (incluyendo inflamación, dolor y eritema), malestar general, dolor
• Trastornos hepatobiliares : colestasis hepática falla, hiperbilirrubinemia
• Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad a los medicamentos
• Infecciones e infestaciones : bronconeumonía, gastroenteritis, influenza, infección pulmonar, nasofaringitis, neumonía, rinitis, sepsis, infección del tracto urinario, infección viral
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminuido apetito, deshidratación, hipercalcemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia síndrome de lisis tumoral
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: musculoso debilidad, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, mialgia
• Trastornos del sistema nervioso: cerebrovascular accidente, mareos, hipoestesia, parestesia, reversible posterior síndrome de encefalopatía
• Trastornos psiquiátricos : ansiedad
• Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, renal insuficiencia aguda, insuficiencia renal
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: agudo síndrome de dificultad respiratoria, disfonía, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial dolor orofaríngeo, neumonitis embolia pulmonar, edema pulmonar, pulmonar hipertensión, sibilancias
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea
• Trastornos vasculares: trombosis venosa profunda, rubor, hipotensión

Anomalías de laboratorio

La Tabla 11 describe las anomalías de laboratorio de los grados 3 a 4 reportado a una tasa de ≥ 10% en el brazo Kd.

Tabla 11: Anomalías de laboratorio de grados 3–4 (≥ 10%) en los meses 1–6 (20/56 mg / m² Régimen en combinación con dexametasona)

Experiencia de seguridad con Kyprolis en pacientes con múltiples Mieloma que recibió la monoterapia

La seguridad de Kyprolis, dosificada a 20/27 mg / m² por hasta Infusión de 10 minutos, se evaluó en ensayos clínicos en los que 598 pacientes tenían El mieloma recaído y / o refractario recibió monoterapia con Kyprolis al principio la dosis de 20 mg / m² en el ciclo 1, día 1 y que aumenta a 27 mg / m² en el ciclo 1, día 8 o Ciclo 2, Día 1. Se requirió premedicación con dexametasona 4 mg antes cada dosis en el ciclo 1 y fue opcional para ciclos posteriores. La mediana de edad fue 64 años (rango 32–87), y aproximadamente el 57% eran hombres. Los pacientes recibidos una mediana de 5 (rango 1–20) regímenes previos. La mediana del número de ciclos iniciado fue 4 (rango 1–35).

Las reacciones adversas graves, independientemente de la causalidad, fueron reportado en el 50% de los pacientes en los estudios de monoterapia con Kyprolis agrupados (N = 598). Las reacciones adversas graves más comunes fueron: neumonía (8%), aguda insuficiencia renal (5%), progresión de la enfermedad (4%), pirexia (3%), hipercalcemia (3%) insuficiencia cardíaca congestiva (3%), mieloma múltiple (3%), anemia (2%) y disnea (2%). En pacientes tratados con Kyprolis, la incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los ≥ 65 años y los ≥ 75 años.

Muertes por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la La última dosis de Kyprolis ocurrió en 30/598 (5%) pacientes que recibieron Kyprolis monoterapia. Estas reacciones adversas se relacionaron con trastornos cardíacos en 10 (2%) pacientes, infecciones en 8 (1%) pacientes, trastornos renales en 4 (<1%) pacientes y otras reacciones adversas en 8 (1%) pacientes. En un ensayo aleatorizado comparar Kyprolis como un solo agente versus corticosteroides con ciclofosfamida oral opcional Para los pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario, la mortalidad fue mayor en los pacientes tratados con Kyprolis en comparación con el brazo de control en el subgrupo de 48 pacientes ≥ 75 años de edad. La causa más común de La interrupción debido a una reacción adversa fue insuficiencia renal aguda (2%).

Seguridad de la monoterapia con Kyprolis dosificada a 20/56 mg / m² por Se evaluó la infusión de 30 minutos en un estudio abierto multicéntrico en pacientes con mieloma múltiple recidivante y / o refractario. El tratamiento del estudio es descrito en la Sección 14.3. Los pacientes recibieron una mediana de 4 (rango 1-10) regímenes anteriores.

Las reacciones adversas comunes ocurren a una tasa del 20% o mayor con la monoterapia con Kyprolis se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Reacciones adversas más comunes (≥ 20%) con monoterapia con Kyprolis

Reacciones adversas que ocurren con una frecuencia de <20%

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: febril neutropenia, leucopenia, neutropenia
• Trastornos cardíacos : paro cardíaco, cardíaco insuficiencia, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, isquemia miocárdica
• Trastornos oculares: catarata, visión borrosa
• Trastornos gastrointestinales : dolor abdominal dolor abdominal superior, estreñimiento, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, dolor de muelas
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia, reacción en el sitio de infusión, falla multiorgánica, dolor
• Trastornos hepatobiliares : insuficiencia hepática
• Infecciones e infestaciones : bronquitis bronconeumonía, influenza, infección pulmonar, neumonía, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, sepsis, infección del tracto urinario
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercalcemia hiperglucemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, lisis tumoral síndrome
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades
• Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia hemorragia intracraneal, parestesia, neuropatía motora periférica, periférica neuropatía, neuropatía sensorial periférica
• Trastornos psiquiátricos : ansiedad
• Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal aguda insuficiencia renal, insuficiencia renal
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disfonía, epistaxis, dolor orofaríngeo, edema pulmonar, hemorragia pulmonar
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea
• Trastornos vasculares: eventos embólicos y trombóticos, venoso (incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), hemorragia hipotensión

Reacciones adversas de grado 3 y superiores que ocurren en un La incidencia de> 1% incluye neutropenia febril, paro cardíaco, cardíaco insuficiencia congestiva, dolor, sepsis, infección del tracto urinario, hiperglucemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, pulmonar edema e hipotensión.

Anomalías de laboratorio

La Tabla 13 describe las anomalías de laboratorio de Grado 3–4 reportado a una tasa de> 10% para pacientes que recibieron monoterapia con Kyprolis.

Tabla 13: Anomalías de laboratorio de grado 3–4 (> 10%) con monoterapia con Kyprolis

Inicio agudo de escalofríos, hipotensión, insuficiencia renal Se ha informado trombocitopenia y linfopenia después de una dosis de 200 mg de Kyprolis administrado por error.

No existe un antídoto específico conocido para Kyprolis sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado específicamente para los efectos secundarios y / o reacciones adversas enumerados en ADVERSO REACCIONES.

La administración intravenosa de carfilzomib resultó en supresión de la actividad proteasómica similar a la quimotripsina (CT-L) cuando se mide en sangre 1 hora después de la primera dosis. Dosis de carfilzomib ≥ 15 mg / m² con o sin lenalidomida y dexametasona indujo una inhibición ≥ 80% de La actividad CT-L del proteasoma. Además, carfilzomib, 20 mg / m² por vía intravenosa como agente único, resultó en una inhibición media del polipéptido de baja masa molecular 2 (LMP2) y subunidades endopeptidasa multicatalíticas similares a 1 (MECL1) de la proteasoma que varía del 26% al 32% y del 41% al 49%, respectivamente. Inhibición proteasómica se mantuvo durante ≥ 48 horas después de la primera dosis de carfilzomib cada semana de dosificación.

La Cmax y el AUC medios (CV%) después de 2 a 10 minutos La infusión intravenosa de 27 mg / m² de carfilzomib fue de 4232 ng / ml (49%) y 379 ng • hr / ml (25%), respectivamente. Después de dosis repetidas de carfilzomib a los 15 años y 20 mg / m², exposición sistémica (AUC) y vida media fueron similares en los días 1 y 15 o 16 del ciclo 1, lo que sugiere que no hubo acumulación sistémica de carfilzomib.

Después de una infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg / m², el El AUC medio (CV%) de 948 ng • h / ml (34%) fue aproximadamente el doble de lo observado después de una infusión de 2 a 10 minutos a la dosis de 27 mg / m² con una media (CV%) de 379 ng • h / ml (25%). La Cmax media (CV%) de 2079 ng / ml (44%) después de a La infusión de 30 minutos de la dosis de 56 mg / m² fue menor en comparación con la de 27 mg / m² la infusión de 2 a 10 minutos con una media (CV%) de 4232 ng / ml (49%).

A dosis entre 20 y 56 mg / m², hubo un aumento dependiente de la dosis en la exposición a la duración de la infusión.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado estacionario de 20 mg / m² la dosis de carfilzomib fue de 28 L. Cuando se probó in vitro, la unión de carfilzomib a las proteínas plasmáticas humanas promediaron 97% en el rango de concentración de 0.4 a 4 micromolar.

Metabolismo

El carfilzomib se metabolizó rápida y ampliamente. Los metabolitos predominantes medidos en plasma humano y orina, y generados en vitro por hepatocitos humanos, fueron fragmentos de péptidos y el diol de carfilzomib sugiriendo que la escisión de peptidasa y la hidrólisis de epóxido fueron las principales vías del metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 jugaron un papel menor en el metabolismo general de carfilzomib. Los metabolitos no tienen biología conocida actividad.

Eliminación

Después de la administración intravenosa de dosis ≥ 15 mg / m², carfilzomib se eliminó rápidamente de la circulación sistémica con a vida media de ≤ 1 hora en el día 1 del ciclo 1. El aclaramiento sistémico varió de 151 a 263 L / hora, y excedió el flujo sanguíneo hepático, lo que sugiere que carfilzomib fue en gran parte aprobado extrahepáticamente. En 24 horas, aproximadamente el 25% de la dosis administrada de carfilzomib se excretó en la orina como metabolitos. La excreción urinaria y fecal del compuesto original fue insignificante (0.3% de dosis total).