Doxolem

Doxorrubicina

Liofilizado para la preparación de una solución para administración intravascular e intravesical

Cáncer De Mama Adyuvante

Doxolem HCl está indicado como un componente de la quimioterapia adyuvante de múltiples agentes para el tratamiento de mujeres con compromiso de ganglios linfáticos axilares después de la resección de cáncer de mama primario.

Otros Tipos De Cáncer

Doxolem HCl está indicado para el tratamiento de

• leucemia linfoblástica aguda
• leucemia mieloblástica aguda
• Enfermedad de Hodgkin
• linfoma sin Hodgkin (LNH)
• cáncer de mama metastásico
• tumor de Wilms metastásico
• neuroblastoma metastásico
• sarcoma metastásico de tejido blando
• sarcoma óseo metastásico
• carcinoma de ovario metastásico
• carcinoma de vejiga de células de Transición metastásico
• carcinoma de tiroides metastásico
• carcinoma gástrico metastásico
• carcinoma broncogénico metastásico

Dosis Recomendada

Cáncer De Mama Adyuvante

La dosis recomendada de Doxolem HCl es de 60 mg/m administrada como bolo intravenoso el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 21 días, en combinación con ciclofosfamida, durante un total de cuatro ciclos.

Enfermedad Metastásica, Leucemia O Linfoma

• La dosis recomendada de Doxolem HCl cuando se utiliza en monoterapia es de 60 a 75 mg/m por vía intravenosa cada 21 días.
• La dosis recomendada de Doxolem HCl, cuando se administra en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, es de 40 a 75 mg / m² por vía intravenosa cada 21 a 28 días.
• Considerar el uso de la dosis más baja de Doxolem en el rango de dosis recomendado o intervalos más largos entre ciclos en pacientes fuertemente pretratados, pacientes de edad avanzada u obesos.
• Las dosis acumuladas superiores a 550 mg/m se asocian con un aumento del riesgo de miocardiopatía.

Modificaciones De La Dosis

Insuficiencia Cardíaca

Interrumpir el tratamiento con Doxolem en pacientes que desarrollen signos o síntomas de miocardiopatía.

Deterioro hepático

Doxolem HCl está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C o bilirrubina sérica >5,0 mg/dL).

Disminuir la dosis de Doxolem HCl en pacientes con concentraciones séricas elevadas de bilirrubina total de la siguiente manera:

Preparación Y Administración

Preparación de Doxolem HCl para inyección

Reconstituya el clorhidrato de Doxolem para la inyección con la inyección del cloruro de sodio del 0,9%, USP para obtener una concentración final de 2 mg por mL como sigue:

• Inyección del cloruro de sodio de 5 mL el 0,9%, USP para reconstituir el frasco del ácido clorhídico de 10 mg Doxolem
• Inyección del cloruro de sodio de 10 mL el 0,9%, USP para reconstituir el frasco del ácido clorhídico de 20 mg Doxolem
• Inyección del cloruro de sodio de 25 mL el 0,9%, USP para reconstituir el frasco del ácido clorhídico de 50 mg Doxolem
• 75 mL 0,9% inyección de cloruro de sodio, USP para reconstituir 150 mg doxolem HCl vial

Agitar suavemente el vial hasta que el contenido se haya disuelto.

Proteger la solución reconstituida de la luz.

Preparación Para Perfusión Intravenosa Continua

Solución diluida del ácido clorhídrico del Doxolem o solución reconstituida en la inyección del cloruro de sodio del 0,9%, USP o la inyección de la dextrosa del 5%, USP. Proteger de la luz después de la preparación hasta completar la perfusión.

Administración

Inspeccione visualmente los medicamentos parenterales en busca de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Desechar si la solución está descolorida, turbia o contiene partículas.

El almacenamiento de viales de Doxolem HCl inyectable o Doxolem HCl inyectable después de la reconstitución en condiciones refrigeradas puede dar lugar a la formación de un producto gelificado. Coloque el producto gelificado a temperatura ambiente [15º a 30ºC (59º a 86ºF)] durante 2 a 4 horas para devolver el producto a una solución móvil ligeramente viscosa.

Administración Por Inyección Intravenosa:

• Administre Doxolem HCl como inyección intravenosa a través de una línea intravenosa central o una línea venosa periférica segura y de flujo libre que contenga una inyección de cloruro de sodio al 0,9%, USP, una inyección de cloruro de sodio al 0,45%, USP o una inyección de dextrosa al 5%, USP.
• Administrar Doxolem HCl por vía intravenosa durante 3 a 10 minutos. Disminuir la velocidad de administración de Doxolem HCl si se producen vetas eritematosas a lo largo de la vena proximal al lugar de perfusión o rubor facial.

Administración Mediante Perfusión Intravenosa Continua:

• Infundir solo a través de un catéter central. Disminuir la velocidad de administración de Doxolem HCl si se producen vetas eritematosas a lo largo de la vena proximal al lugar de perfusión o rubor facial.
• Proteger de la luz desde la preparación para perfusión hasta completar la perfusión.

Manejo De La Sospecha De Extravasación

Suspender Doxolem HCl por sensación de ardor o escozor u otra evidencia que indique infiltración o extravasación perivenosa. Manejar la extravasación confirmada o sospechada de la siguiente manera:

• No retire la aguja hasta que intente aspirar el líquido extravasado.
• No enjuagues la línea.
• Evita aplicar presión sobre el sitio.
• Aplique hielo en el sitio de forma intermitente durante 15 minutos 4 veces al día durante 3 días.
• Si la extravasación es en una extremidad, eleve la extremidad.
• En adultos, considerar la administración de dexrazoxano.

Incompatibilidad Con Otras Drogas

No mezcle Doxolem HCl con otros medicamentos. Si Doxolem HCl se mezcla con heparina o fluorouracilo se puede formar un precipitado. Evite el contacto con soluciones alcalinas que pueden conducir a la hidrólisis de Doxolem HCl.

Procedimientos Para La Manipulación Y Eliminación Adecuadas

Manejar y desechar Doxolem HCl de acuerdo con las recomendaciones para el manejo y la eliminación de medicamentos peligrosos.¹ Trate inmediatamente el contacto accidental con la piel o los ojos mediante un lavado abundante con agua, jabón y agua, o solución de bicarbonato de sodio.

No desgastes la piel usando un cepillo de exfoliación. Busque atención médica.

Doxolem HCl está contraindicado en pacientes con:

• Insuficiencia miocárdica grave
• Infarto de miocardio reciente (ocurrido en las últimas 4-6 semanas)
• Mielosupresión grave persistente inducida por fármacos
• Insuficiencia hepática grave (definida como Child Pugh Clase C o nivel de bilirrubina sérica superior a 5 mg / dL)
• Reacción de hipersensibilidad grave a Doxolem HCl incluyendo anafilaxia

ADVERTENCIA

Incluido como parte del "Pre-producción" Apartado

PRECAUCIONES

Cardiomiopatía Y Arritmias

Miocardiopatía

Doxolem HCl puede resultar en daño miocárdico, incluyendo insuficiencia ventricular izquierda aguda. El riesgo de miocardiopatía es generalmente proporcional a la exposición acumulada. Incluya dosis previas de otras antraciclinas o antracenedionas en los cálculos de la dosis total acumulada de Doxolem HCl. La miocardiopatía puede desarrollarse durante el tratamiento o hasta varios años después de la finalización del tratamiento y puede incluir disminución de la FEVI y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Se estima que la probabilidad de desarrollar miocardiopatía es del 1 al 2% a una dosis acumulada total de 300 mg / m² de Doxolem HCl, del 3 al 5% a una dosis de 400 mg / m² , Del 5 al 8% a una dosis de 450 mg / m² , y del 6 al 20% a una dosis de 500 mg / m² , cuando Doxolem HCl se administra cada 3 semanas. Existe un aumento aditivo o potencialmente sinérgico del riesgo de cardiomiopatía en pacientes que han recibido radioterapia al mediastino o terapia concomitante con otros agentes cardiotóxicos conocidos como ciclofosfamida y trastuzumab.

También se han notificado Pericarditis y miocarditis durante o después del tratamiento con Doxolem HCl.

Evaluar la función cardíaca del ventrículo izquierdo (p. ej., MUGA o ecocardiograma) antes de iniciar el tratamiento con Doxolem HCl, durante el tratamiento para detectar cambios agudos y después del tratamiento para detectar cardiotoxicidad retardada. Aumentar la frecuencia de las evaluaciones a medida que la dosis acumulada supere los 300 mg / m². Utilizar el mismo método de evaluación de la FEVI en todos los momentos.

Considerar el uso de dexrazoxano para reducir la incidencia y gravedad de la cardiomiopatía debida a la administración de Doxolem HCl en pacientes que han recibido una dosis acumulada de Doxolem HCl de 300 mg / m² y que continuará recibiendo Doxolem HCl.

Arritmia

Doxolem HCl puede dar lugar a arritmias, incluyendo arritmias potencialmente mortales, durante o dentro de unas pocas horas después de la administración de Doxolem HCl y en cualquier momento durante el tratamiento. Pueden producirse taquiarritmias, incluyendo taquicardia sinusal, contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, así como bradicardia. También pueden producirse cambios electrocardiográficos, como cambios inespecíficos en la onda ST-T, bloqueo auriculoventricular y de rama. Estos cambios electrocardiográficos pueden ser transitorios y autolimitados y pueden no requerir modificaciones de la dosis de Doxolem HCl.

Neoplasias Secundarias

El riesgo de presentar leucemia mielógena aguda secundaria (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) aumenta después del tratamiento con Doxolem HCl. Las incidencias acumuladas oscilaron entre 0,2% a los cinco años y 1,5% a los 10 años en dos ensayos separados que incluyeron el tratamiento adyuvante de mujeres con cáncer de mama. Estas leucemias generalmente ocurren dentro de 1 a 3 años de tratamiento.

Extravasación Y Necrosis Tisular

La extravasación del ácido clorhídrico de Doxolem puede dar lugar a lesión local severa del tejido que manifiesta como ampollas, ulceración, y necrosis que requiere la escisión amplia del área afectada y del injerto de la piel. Cuando se administra a través de una vía venosa periférica, infundir Doxolem durante 10 minutos o menos para minimizar el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa. Si aparecen signos o síntomas de extravasación, suspender inmediatamente la inyección o perfusión. La extravasación puede estar presente en pacientes que no experimentan una sensación de escozor o ardor o cuando el retorno de sangre está presente en la aspiración de la aguja de perfusión. Si se sospecha extravasación, aplique hielo en el sitio de forma intermitente durante 15 minutos, 4 veces al día durante 3 días. Si procede, administrar dexrazoxano en el lugar de la extravasación tan pronto como sea posible y dentro de las primeras 6 horas después de la extravasación

Mielosupresión Grave

Doxolem HCl puede causar mielosupresión. En el estudio 1, la incidencia de mielosupresión grave fue: leucopenia de grado 4 (0,3%), leucopenia de grado 3 (3%) y trombocitopenia de grado 4 (0,1%). La neutropenia reversible dependiente de la dosis es la manifestación predominante de toxicidad hematológica por Doxolem HCl. Cuando se administra Doxolem HCl cada 21 días, el recuento de neutrófilos alcanza su punto más bajo 10 a 14 días después de la administración, y la recuperación suele producirse al día 21.

Obtener una evaluación basal de los recuentos sanguíneos y vigilar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento para detectar posibles complicaciones clínicas debidas a la mielosupresión.

Uso En Pacientes Con Insuficiencia Hepática

El aclaramiento de Doxolem disminuye en pacientes con bilirrubina sérica elevada con un mayor riesgo de toxicidad. Reducir la dosis de Doxolem HCl en pacientes con niveles de bilirrubina sérica de 1,2-5,0 mg / dL. Doxolem está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (definida como Child Pugh Clase C o nivel de bilirrubina sérica superior a 5 mg/dL). Obtener pruebas hepáticas que incluyen SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina y bilirrubina antes y durante el tratamiento con Doxolem HCl.

Síndrome De Lisis Tumoral

El ácido clorhídrico de Doxolem puede inducir el síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Evaluar los niveles de ácido úrico en sangre, potasio, calcio, fosfato y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Sensibilización A La Radiación Y Recuperación De Radiación

Doxolem HCl puede aumentar la toxicidad inducida por la radiación en el miocardio, la mucosa, la piel y el hígado. En los pacientes que reciben Doxolem HCl después de radioterapia previa, se puede presentar recuerdo de la radiación, que incluye, entre otros, Toxicidad cutánea y pulmonar.

Toxicidad Embriofetal

Doxolem HCl puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Doxolem HCl fue teratogénico y embriotóxico en ratas y conejos a dosis inferiores a la dosis recomendada en humanos.

Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe al paciente del riesgo potencial para un feto.

Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Doxolem HCl y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas, o si se sospecha un embarazo, mientras toman Doxolem HCl.

Información de asesoramiento del paciente

Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

Informar a los pacientes de lo siguiente:

• Doxolem HCl puede causar daño miocárdico irreversible. Aconseja a los pacientes que se pongan en contacto con un proveedor de atención médica por los síntomas de insuficiencia cardínica durante o después del tratamiento con Doxolem HCl.
• Hay un mayor riesgo de leucemia relacionada con el tratamiento por Doxolem HCl.
• Doxolem HCl puede reducir el recuento absoluto de neutrófilos, lo que resulta en un mayor riesgo de infección. Aconseja a los pacientes que se comuniquen con un proveedor de atención médica por fiebre de Nueva aparición o síntomas de infección.
• Doxolem HCl puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Doxolem HCl y durante 6 meses después del tratamiento, y que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas, o si se sospecha que estén embarazadas, durante el tratamiento con Doxolem HCl.
• Doxolem HCl puede inducir daño cromosómico en el esperanza, que puede conducir a la pérdida de la fertilidad y a la descendencia con defectos de nacimiento. Aconseja a los pacientes que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante y 6 meses después del tratamiento.
• Doxolem HCl puede causar menopausia prematura en mujeres y pérdida de fertilidad en hombres.
• Suspende la lactancia mientras recibe Doxolem HCl.
• Doxolem HCl puede causar náuseas, vómitos, diarrea, dolor bucal y llagas. Aconseja a los pacientes que se comuniquen con un proveedor de atención médica en caso de que desarrollen cualquier síntoma grave que les impida comer y beber.
• Doxolem HCl causa alopecia.
• Doxolem HCl puede hacer que su orina aparezca roja durante 1 a 2 días después de la administración.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

El tratamiento con Doxolem HCl da lugar a un aumento del riesgo de neoplasias malignas secundarias según los informes postcomercialización. Doxolem HCl fue mutagénico en el ensayo in vitro de Ames, y clastogénico en múltiples ensayos in vitro (ensayos de células CHO, células de hámster V79, linfoblastos humanos y SCE) y en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Doxolem HCl disminuyó la fertilidad en ratas hembra a las dosis de 0,05 y 0,2 mg/kg/día (aproximadamente 0,005 y 0,02 veces La dosis recomendada en humanos, en función de la superficie corporal).

Una dosis intravenosa única de 0,1 mg/kg de Doxolem HCl (aproximadamente 0,01 veces La dosis recomendada en humanos basada en la superficie corporal) fue tóxica para los órganos reproductores masculinos en estudios en animales, produciendo atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos y oligospermia/hipospermia en ratas. Doxolem HCl induce daño al ADN en espermatozoides de conejo y mutaciones letales dominantes en ratones.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen del riesgo

Doxolem HCl puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Doxolem HCl fue teratogénico y embriotóxico en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 0.07 veces (según el área de superficie corporal) la dosis humana recomendada de 60 mg/m. si este medicamento se usa durante el embarazo, o si el paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe al paciente del peligro potencial para un feto.

Datos de animales

Doxolem HCl fue teratogénico y embriotóxico a dosis de 0.8 mg / kg / día (aproximadamente 0.07 veces La dosis recomendada en humanos basada en el área de superficie corporal) cuando se administra durante el período de organogénesis en ratas. La teratogenicidad y embriotoxicidad también se observaron utilizando incluye datos agrupados de pacientes que recibieron AC solo durante 4 ciclos, o que fueron tratados con AC durante 4 ciclos seguidos de 3 ciclos de períodos discretos de tratamiento con CMF. El más susceptible fue el período de gestación de 6 a 9 días a dosis de 1.25 mg/kg/día y superior. Las malformaciones características incluyeron atresia esofágica e intestinal, fístula traqueo-esofágica, hipoplasia de la vejiga urinaria y anomalías cardiovasculares. Doxolem HCl fue embriotóxico (aumento de muertes embriofetales) y abortivo a 0.4 mg / kg / día (aproximadamente 0.07 veces La dosis recomendada en humanos basada en el área de superficie corporal) en conejos cuando se administra durante el período de organogénesis

Madres lactantes

Se ha detectado Doxolem en la leche de al menos un paciente en periodo de lactancia. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Doxolem HCl, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Según los informes poscomercialización, los pacientes pediátricos tratados con Doxolem HCl tienen riesgo de desarrollar disfunción cardiovascular tardía. Los factores de riesgo incluyen edad temprana en el momento del tratamiento (especialmente < 5 años), dosis acumuladas altas y recepción de terapia de modalidad combinada. Se recomienda una monitorización cardiovascular periódica a largo plazo para todos los pacientes pediátricos que hayan recibido Doxolem HCl. Doxolem HCl, como componente de los regímenes de quimioterapia intensiva administrados a pacientes pediátricos, puede contribuir al fracaso del crecimiento prepúbero y también puede contribuir al deterioro gonadal, que por lo general es temporal.

No se recomiendan ajustes de dosis en función de la edad. El aclaramiento de Doxolem aumentó en pacientes de 2 a 20 años en comparación con adultos, mientras que el aclaramiento de Doxolem fue similar en niños menores de 2 años en comparación con adultos.

Uso geriátrico

La experiencia clínica en pacientes de 65 años de edad o mayores que recibieron regímenes de quimioterapia basados en Doxolem HCl para el cáncer de mama metastásico no mostró diferencias generales en la seguridad y la eficacia en comparación con pacientes más jóvenes.

Hembras Y Machos Con Potencial Reproductivo

Anticoncepción

Femenino

Doxolem HCl puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. Aconseje a las mujeres con capacidad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Doxolem HCl y durante los 6 meses posteriores al tratamiento. Aconseje a las pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica si se quedan embarazadas, o si se sospecha un embarazo, mientras toman Doxolem HCl.

Masculino

Doxolem HCl puede dañar los espermatozoides y el tejido testicular, lo que resulta en posibles anomalías genéticas fetales. Los hombres con parejas sexuales femeninas con capacidad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y 6 meses después del tratamiento.

Infertilidad

Femenino

En mujeres con potencial reproductivo, Doxolem HCl puede causar infertilidad y provocar amenorrea. La menopausia prematura puede ocurrir. La recuperación de la menstruación y la ovulación está relacionada con la edad en el tratamiento.

Masculino

Doxolem HCl puede resultar en oligospermia, azoospermia y pérdida permanente de fertilidad. Se ha informado que los recuentos de espermatozoides vuelven a los niveles normales en algunos hombres. Esto puede ocurrir varios años después de finalizar el tratamiento.

Deterioro hepático

El aclaramiento de Doxolem se redujo en pacientes con niveles elevados de bilirrubina sérica. Reducir la dosis de Doxolem HCl en pacientes con niveles de bilirrubina sérica superiores a 1,2 mg/dL.

Doxolem HCl está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (definida como Child Pugh Clase C o niveles de bilirrubina sérica superiores a 5 mg/dL).

Las siguientes reacciones adversas se discuten con más detalle en otras secciones de la etiqueta.

• Cardiomiopatía y arritmias
• Cáncer De Mama
• Extravasación y Necrosis tisular
• Mielosupresión Grave
• Síndrome de lisis tumoral
• Sensibilización a la radiación y recuperación de radiación

Experiencia En Ensayos Clínicos En Cáncer De Mama

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de seguridad a continuación se recogieron de 1492 mujeres que recibieron Doxolem HCl a una dosis de 60 mg/m y ciclofosfamida a una dosis de 600 mg/m (AC) cada 3 semanas durante 4 ciclos para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo en ganglios linfáticos axilares. La mediana del número de ciclos recibidos fue de 4. Las reacciones adversas seleccionadas notificadas en este estudio se presentan en la tabla 1. No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento en los pacientes de ninguno de los dos grupos del estudio.

Cuadro 1. Reacciones adversas seleccionadas en pacientes con cáncer de mama precoz que afecta a los ganglios linfáticos axilares

Experiencia de Postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Doxolem HCl. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Cardiaco – shock cardiogénico

Cutáneo - Hiperpigmentación de la piel y las uñas, oncolisis, erupción cutánea, picor, fotosensibilidad, urticaria, eritema acral, eritrodisestesia palmar plantar

Digestivo - Náuseas, mucositis, estomatitis, colitis necrotizante, tiflitis, erosiones gástricas, sangrado del tracto gastrointestinal, hematoquecia, esofagitis, anorexia, dolor abdominal, deshidratación, diarrea, hiperpigmentación de la mucosa oral

Hipersensibilidad - Anafilaxia

Análisis De Laboratorio - Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa

Neurológico - Neuropatía sensorial y motora periférica, convulsiones, coma

Ocular – Conjuntivitis, queratitis, lagrimeo

Vascular - Flebosclerosis,Flebitis / tromboflebitis, sofocos, tromboembolismo

Otro – Malestar/astenia, fiebre, escalofríos, aumento de peso

Se han descrito pocos casos de sobredosis. Un hombre de 58 años con leucemia linfoblástica aguda recibió una sobredosis de 10 veces de Doxolem HCl (300 mg / m) en un día. Fue tratado con filtración de carbón vegetal, factor de crecimiento hemopoyético (G-CSF), inhibidor de la bomba de protones y profilaxis antimicrobiana. El paciente sufrió taquicardia sinusal, neutropenia y trombocitopenia de grado 4 durante 11 días, mucositis grave y sepsis. El paciente se recuperó completamente 26 días después de la sobredosis. Una niña de 17 años con sarcoma osteogénico recibió 150 mg de Doxolem HCl al día durante 2 días (la dosis prevista fue de 50 mg al día durante 3 días). El paciente desarrolló mucositis severa en los días 4-7 después de la sobredosis y escalofríos y pirexia en el día 7. El paciente fue tratado con antibióticos y plaquetas y se recuperó 18 días después de la sobredosis

En estudios farmacocinéticos realizados en pacientes con diversos tipos de tumores, se observó que el Doxolem sigue una disposición multifásica después de la inyección intravenosa. La semivida de distribución es de aproximadamente 5 minutos, mientras que la semivida terminal es de 20 a 48 horas. En cuatro pacientes, Doxolem demostró una farmacocinética independiente de la dosis en un rango de dosis de 30 a 70 mg / m².

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario varía de 809 a 1214 L / m². La Unión del Doxolem y su metabolito principal, el Doxolemol, a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 75% y es independiente de la concentración plasmática de Doxolem hasta 1,1 µg/mL.

El Doxolem se midió en la leche de un paciente en periodo de lactancia después del tratamiento con 70 mg/m de Doxolem HCl administrado en perfusión intravenosa de 15 minutos. La concentración máxima en la leche a las 24 horas del tratamiento fue 4,4 veces mayor que la concentración plasmática correspondiente. Doxolem fue detectable en la leche hasta 72 horas.

Doxolem no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo

La reducción enzimática en la posición 7 y la escisión del azúcar daunosamina producen agliconas que se acompañan de la formación de radicales libres, cuya producción local puede contribuir a la actividad cardiotóxica del Doxolem HCl. La disposición del Doxolemol en los pacientes es limitada, con una semivida terminal de Doxolemol similar a Doxolem. La exposición relativa de Doxolemol, es decir, la relación entre el AUC de Doxolemol y el AUC de Doxolem es de aproximadamente 0,5.

Excreción

El aclaramiento plasmático está en el rango de 324 a 809 mL / min / m² y es predominantemente por metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente el 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, mientras que solo el 5 al 12% del fármaco y sus metabolitos aparecen en la orina durante el mismo período de tiempo. En la orina, <3% de la dosis se recuperó en forma de Doxolemol durante 7 días.

El aclaramiento sistémico de Doxolem se reduce significativamente en mujeres obesas con un peso corporal ideal superior al 130%. Hubo una reducción significativa en el aclaramiento sin ningún cambio en el volumen de distribución en pacientes obesos en comparación con pacientes normales con menos del 115% del peso corporal ideal.

Pacientes Pediátricos

Tras la administración de dosis de 10 a 75 mg/m de Doxolem HCl a 60 niños y adolescentes de 2 meses a 20 años de edad, el aclaramiento medio de Doxolem fue de 1.443 ± 114 mL/min/m. análisis posteriores demostraron que el aclaramiento en 52 niños mayores de 2 años (1.540 mL/min/m ) aumentó en comparación con los adultos. Sin embargo, el aclaramiento en lactantes menores de 2 años (813 mL/min/m ) disminuyó en comparación con niños mayores y se aproximó al intervalo de valores de aclaramiento determinado en adultos.

Sexo Del Paciente

No se recomienda ajustar la dosis en función del sexo. Un estudio clínico publicado en el que participaron 6 hombres y 21 mujeres sin tratamiento previo con antraciclinas notificó una mediana de aclaramiento de Doxolem significativamente mayor en hombres en comparación con mujeres (1088 mL/min/m frente a 433 mL/min/m ). Sin embargo, la semivida terminal de Doxolem fue mayor en hombres que en mujeres (54 frente a 35 horas).

Pacientes Con Insuficiencia Hepática

El aclaramiento de Doxolem y Doxolemol se redujo en pacientes con elevación de la bilirrubina sérica.

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