Deriform

Tratamiento de mantenimiento de la EPOC

La solución de inhalación deteriforme (tartrato de arformoterol) está indicada para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, dos veces al día (mañana y tarde) de la broncoconstricción en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que incluye bronquitis crónica y enfisema. La solución de inhalación deteriforme es para uso exclusivo de nebulización.

Importantes limitaciones de uso

La solución de inhalación deteriforme no está indicada para tratar deterioros agudos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La solución de inhalación deteriforme no está indicada para tratar el asma. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la solución de inhalación deteriforme en el asma.

La dosis recomendada de solución de inhalación de derivación de deriforme (tartrato de arformoterol) es un vial de dosis unitarias de 15 mcg administrado dos veces al día (mañana y tarde) por nebulización. No se recomienda una dosis diaria total de más de 30 mcg (15 mcg dos veces al día).

La solución de inhalación deteriforme debe administrarse por vía inhalada por vía oral a través de un nebulizador de chorro estándar conectado a un compresor de aire (ver la guía de medicación que lo acompaña). La solución de inhalación deteriforme no debe tragarse. La solución de inhalación deteriforme debe almacenarse refrigerada en bolsas de aluminio. Después de abrir la bolsa, los viales de dosis unitarias no utilizados deben devolverse y almacenarse en la bolsa. Se debe usar un vial de dosis unitarias abierto de inmediato.

Si el régimen de tratamiento de mantenimiento recomendado no proporciona la respuesta habitual, se debe buscar asesoramiento médico de inmediato, ya que esto es a menudo un signo de desestabilización de la EPOC. En estas circunstancias, se debe reevaluar el régimen terapéutico y se deben considerar opciones terapéuticas adicionales.

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, dado que el aclaramiento de la solución de inhalación deteriforme se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática, deben controlarse de cerca.

No se ha establecido la compatibilidad farmacológica (física y química), la eficacia y la seguridad de la solución de inhalación deterian cuando se mezcla con otros fármacos en un nebulizador.

La seguridad y eficacia de la solución de inhalación deterian se han establecido en ensayos clínicos cuando se administran utilizando el nebulizador PARILC® Plus (con una máscara facial o boquilla) y el compresor PARI DURA NEB ™ 3000. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la solución de inhalación deterian entregada desde sistemas de nebulizador no basados en compresores.

La solución de inhalación deteriforme está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al arformoterol, al formoterol racémico o a cualquier otro componente de este producto.

Todos los LABA, incluida la solución de inhalación deterian, están contraindicados en pacientes con asma sin el uso de un medicamento para el control del asma a largo plazo.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Muertes relacionadas con el asma

Los datos de un gran estudio controlado con placebo en pacientes con asma mostraron esa beta de acción prolongada₂–Los agonistas adrenérgicos (LABA) aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Este hallazgo se considera un efecto de clase de LABA, incluido el arformoterol, el ingrediente activo en la solución de inhalación deteriforme. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la solución de inhalación deterian en pacientes con asma. Todos los LABA, incluida la solución de inhalación deterian, están contraindicados en pacientes con asma sin el uso de un medicamento para el control del asma a largo plazo. Los datos no están disponibles para determinar si la tasa de muertes en pacientes con EPOC aumenta con la beta de acción prolongada₂ - agonistas adrenérgicos.

Un estudio estadounidense de 28 semanas, controlado con placebo que comparó la seguridad del salmeterol con placebo, cada uno agregado a la terapia habitual contra el asma, mostró un aumento en las muertes relacionadas con el asma en pacientes que recibieron salmeterol (13 / 13,176 en pacientes tratados con salmeterol vs. 3 / 13,179 en pacientes tratados con placebo; RR 4.37, IC 95% 1.25, 15.34). El mayor riesgo de muerte relacionada con el asma se considera un efecto de clase de la beta de acción prolongada₂agonistas adrenérgicos, incluida la solución de inhalación deteriforme. No se ha realizado ningún estudio adecuado para determinar si la tasa de muerte relacionada con el asma aumenta en pacientes tratados con solución de inhalación deriforme.

Los estudios clínicos con formoterol racémico sugirieron una mayor incidencia de exacerbaciones graves de asma en pacientes que recibieron formoterol racémico que en aquellos que recibieron placebo. Los tamaños de estos estudios no fueron adecuados para cuantificar con precisión las diferencias en las tasas de exacerbación del asma grave entre los grupos de tratamiento.

Deterioro de la enfermedad y episodios agudos

La solución de inhalación deteriforme no debe iniciarse en pacientes con EPOC de deterioro agudo, que puede ser una afección potencialmente mortal. El uso de la solución de inhalación deteriforme en este entorno es inapropiado.

La solución de inhalación deteriforme no está indicada para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir., como terapia de rescate y dosis adicionales no deben usarse para ese propósito. Los síntomas agudos deben tratarse con una beta inhalada de acción corta₂-agonista.

Al comenzar la solución de inhalación deteriforme, pacientes que han estado tomando beta inhalada de acción corta₂-agonistas de forma regular (p. ej., cuatro veces al día) se debe indicar que suspenda el uso regular de estos medicamentos y los use solo para el alivio sintomático de los síntomas respiratorios agudos. Al prescribir la solución de inhalación deteriforme, el proveedor de atención médica también debe recetar una beta inhalada de acción corta₂-agonista e instruya al paciente cómo debe usarse. Aumento de beta inhalado₂- El uso de agonistas es una señal de deterioro de la enfermedad para la cual se indica atención médica inmediata. La EPOC puede deteriorarse agudamente durante un período de horas o crónicamente durante varios días o más. Si la solución de inhalación deterian ya no controla los síntomas de broncoconstricción o la beta inhalada de acción corta del paciente₂-agonista se vuelve menos efectivo o el paciente necesita más inhalación de beta de acción corta₂-agonista de lo habitual, estos pueden ser marcadores de deterioro de la enfermedad. En este contexto, se debe realizar una reevaluación del paciente y el régimen de tratamiento de la EPOC de inmediato. Aumentar la dosis diaria de la solución de inhalación deterian más allá de la dosis recomendada de 15 mcg dos veces al día no es apropiado en esta situación.

Uso excesivo de solución de inhalación de derivación y uso con otros beta de acción prolongada₂- Agonistas

Se han informado muertes en asociación con el uso excesivo de drogas simpaticomiméticas inhaladas. Al igual que con otras beta inhaladas₂-medicamentos adrenérgicos, la solución de inhalación deterian no debe usarse con más frecuencia, a dosis más altas de lo recomendado o junto con otros medicamentos que contengan beta de acción prolongada₂-agonistas.

Broncoespasmo paradójico

Al igual que con otras beta inhaladas₂-agonistas, la solución de inhalación deteriforme puede producir broncoespasmo paradójico que puede poner en peligro la vida. Si se produce broncoespasmo paradójico, la solución de inhalación deterian debe suspenderse inmediatamente e instituirse una terapia alternativa.

Efectos cardiovasculares

Solución de inhalación deteriforme, como otras beta₂-agonistas, pueden producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por aumentos en la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica y / o diastólica, y / o síntomas. Si se producen tales efectos, es posible que deba suspenderse el medicamento. Además, se ha informado que los beta-agonistas producen cambios en el ECG, como el aplanamiento de la onda T, la prolongación del intervalo QTc y la depresión del segmento ST. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. La solución de inhalación deterian, como con otras aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.

Condiciones coexistentes

La solución de inhalación deteriforme, como otras aminas simpaticomiméticas, debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión; en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden inusualmente a las aminas simpaticomiméticas. En dos agrupados, 12 semanas, ensayos controlados con placebo que investigan las dosis de la solución de inhalación deteriforme de 15 μg BID, 25 μg BID, y 50 μg QD, Los cambios en la predosis media y la presión arterial sistólica y / o diastólica después de la dosis de 2 horas se consideraron como una caída general de 2-4 mm / Hg; para la frecuencia del pulso, la media de los aumentos máximos fue de 8.8-12.0 latidos / min. En el transcurso de un estudio de un año que mide los electrocardiogramas en serie mientras recibe una dosis de 50 mcg diarios de la solución de inhalación deteriforme, se produjo un aumento de aproximadamente 3.0 ms en QT_C-F en comparación con el comparador activo, salmeterol. Dosis de la beta relacionada₂Se ha informado que el albuterol agonista, cuando se administra por vía intravenosa, agrava la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes.

Hipocalemia e hiperglucemia

Los medicamentos agonistas beta pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes, posiblemente a través de la derivación intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitoria, no requiere suplementos. Los medicamentos beta-agonistas pueden producir hiperglucemia transitoria en algunos pacientes.

Los cambios clínicamente significativos y relacionados con la dosis en el potasio sérico y la glucosa en sangre fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos con la administración a largo plazo de la solución de inhalación deteriforme a la dosis recomendada.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de la solución de inhalación deterian, como lo demuestran los casos de reacción anafiláctica, urticaria, angioedema, erupción cutánea y broncoespasmo.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía de medicamentos e instrucciones de uso) con cada nueva receta y recarga.

El texto completo de la Guía de medicamentos se reproduce al final de este documento. Los pacientes deben recibir la siguiente información:

Muertes relacionadas con el asma, exacerbaciones agudas o deterioro

Se debe informar a los pacientes que son beta de acción prolongada₂-agonistas adrenérgicos, como la solución de inhalación deteriforme, aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma en pacientes con asma.

La solución de inhalación deteriforme no está indicada para aliviar los síntomas respiratorios agudos y no se deben usar dosis adicionales para ese propósito. Los síntomas agudos deben tratarse con una beta inhalada de acción corta₂-agonista (el proveedor de atención médica debe recetarle al paciente dicho medicamento e instruir al paciente sobre cómo debe usarse). Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica si sus síntomas empeoran a pesar de las dosis recomendadas de solución de inhalación deterian, si el tratamiento con solución de inhalación deteriform se vuelve menos efectivo o si necesitan más inhalaciones de una beta de acción corta₂-agonista de lo habitual.

Dosificación apropiada

Los pacientes no deben dejar de usar la solución de inhalación deteriforme a menos que un proveedor de atención médica se lo indique porque los síntomas pueden empeorar. Los pacientes no deben inhalar más de una dosis a la vez. La dosis diaria de la solución de inhalación deterian no debe exceder un vial de dosis unitaria (15 mcg) por inhalación dos veces al día (dosis diaria total de 30 mcg). El uso excesivo de simpaticomiméticos puede causar efectos cardiovasculares significativos y puede ser fatal.

Terapia concomitante

Pacientes que han estado tomando beta inhalada de acción corta₂-agonistas (p. ej., levalbuterol) de forma regular debe recibir instrucciones de suspender el uso regular de estos productos y usarlos solo para el alivio sintomático de los síntomas agudos.

La solución de inhalación deterian no debe usarse junto con otros medicamentos inhalados que contengan beta de acción prolongada₂-agonistas. Se debe advertir a los pacientes que no detengan o cambien la dosis de otra terapia concomitante con EPOC sin consejo médico, incluso si los síntomas mejoran después de iniciar el tratamiento con solución de inhalación deriforme.

Reacciones adversas comunes con beta2-agonistas

Se debe informar a los pacientes que el tratamiento con beta₂-agonistas pueden provocar reacciones adversas que incluyen palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, aumento o disminución de la presión arterial, dolor de cabeza, temblor, nerviosismo, boca seca, calambres musculares, náuseas, mareos, fatiga, malestar, niveles bajos de potasio en la sangre, niveles altos de azúcar en la sangre. , ácido sanguíneo alto o problemas para dormir.

Instrucciones de administración

Es importante que los pacientes entiendan cómo usar la solución de inhalación deteriforme con un nebulizador de manera adecuada y cómo se debe usar en relación con otros medicamentos para tratar la EPOC que están tomando. Se debe indicar a los pacientes que no mezclen otros medicamentos con la solución de inhalación deterian y que no se inyecten ni traguen la solución de inhalación deteriforme. Los pacientes deben tirar los viales dispensadores de plástico inmediatamente después de su uso. Debido a su pequeño tamaño, los viales representan un peligro de asfixia para los niños pequeños.

Se debe aconsejar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico si quedan embarazadas o si están amamantando.

Guía de medicamentos aprobada por la FDA

Ver la guía de medicación que lo acompaña.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios a largo plazo en ratones utilizando administración oral y ratas utilizando la administración por inhalación para evaluar el potencial carcinogénico de arformoterol.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratones CD-1, el arformoterol causó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de pólipos estromales endometriales uterinos y cervicales y sarcoma de células estromales en ratones hembras a dosis orales de 1 mg / kg y superiores (Exposición al AUC aproximadamente 70 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria).

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas Sprague-Dawley, el arformoterol causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma y carcinoma de células c de la glándula tiroides en ratas hembras a una dosis de inhalación de 200 mcg / kg (exposición al AUC aproximadamente 130 veces mayor exposición a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria). No hubo hallazgos tumorales con una dosis de inhalación de 40 mcg / kg (exposición al AUC aproximadamente 55 veces la exposición adulta a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria).

El arformoterol no fue mutagénico o clastogénico en las siguientes pruebas: pruebas de mutagenicidad en bacterias, análisis de aberración cromosómica en células de mamíferos y prueba de micronúcleos en ratones.

El arformoterol no tuvo efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas a dosis orales de hasta 10 mg / kg (aproximadamente 2700 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C

No existen estudios adecuados y bien controlados de la solución de inhalación deteriforme en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en ratas y conejos. El arformoterol también causó mortalidad neonatal y retrasos en el desarrollo en ratas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, la solución de inhalación deriforme debe usarse durante el embarazo, solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en ratas según los hallazgos de omfalocele (hernia umbilical), una malformación, a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 370 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Se observó un aumento en la pérdida de cachorros al nacer y durante la lactancia y una disminución en el peso de las crías en ratas a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 1100 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Los retrasos en el desarrollo fueron evidentes con una dosis oral de aproximadamente 2400 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria.

Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en conejos según los hallazgos de riñón derecho malposicionado, una malformación, a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 8400 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Se observaron malformaciones que incluyen braquidactilia, aorta bulbosa y quistes hepáticos a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 22,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m². Se observaron malformaciones que incluyen adactilia, disgénesis lobular del pulmón y defecto septal interventricular a una dosis oral de aproximadamente 43,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m². Se observó embrioletalidad a una dosis oral de aproximadamente 43,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m². Se observaron disminuciones en el peso corporal de las crías a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 22,000 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m. No hubo hallazgos teratogénicos en conejos con dosis orales iguales o inferiores a aproximadamente 4900 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria.

Trabajo y entrega

No hay estudios en humanos que hayan investigado los efectos de la solución de inhalación deteriforme en el trabajo prematuro o el trabajo a término.

Debido a que los beta-agonistas pueden interferir potencialmente con la contractilidad uterina, la solución de inhalación deteriforme debe usarse durante el parto y la entrega solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Madres lactantes

En estudios reproductivos en ratas, el arformoterol se excretó en la leche. No se sabe si el arformoterol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra la solución de inhalación deteriforme a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La solución de inhalación deteriforme está aprobada para su uso en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de la broncoconstricción asociada con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluida la bronquitis crónica y el enfisema. Esta enfermedad no ocurre en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la solución de inhalación deterian en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De los 873 pacientes que recibieron solución de inhalación deteriforme en dos estudios clínicos controlados con placebo en adultos con EPOC, 391 (45%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 96 (11%) tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Entre los sujetos de 65 años o más, 129 (33%) recibieron solución de inhalación deteriforme a la dosis recomendada de 15 mcg dos veces al día, mientras que el resto recibió dosis más altas. Las alertas de ECG para ectopía ventricular en pacientes de 65 a ≤ 75 años de edad fueron comparables entre los pacientes que recibieron 15 mcg dos veces al día, 25 mcg dos veces al día y placebo (3.9%, 5.2% y 7.1%, respectivamente). Se observó una frecuencia más alta (12.4%) cuando se dosificó la solución de inhalación deterian a 50 mcg una vez al día. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La solución de inhalación deteriforme debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido al aumento de la exposición sistémica en estos pacientes.

Deterioro renal

La exposición sistémica al arformoterol fue similar a los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos de control saludable con coincidencia demográfica.

beta de acción prolongada₂Los agonistas adrenérgicos aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma.

Beta₂-Perfil de reacción adversa agonista

Se espera que las reacciones adversas a la solución de inhalación deterian sean de naturaleza similar a otras beta₂- agonistas de receptores adrenérgicos que incluyen: angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, boca seca, palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos, fatiga, malestar general, hipocalemia, hiperglucemia, acidosis metabólica e insomnio.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Adultos con EPOC en ensayos a corto plazo (12 semanas)

Los datos de seguridad descritos a continuación para adultos ≥ 35 años de edad se basan en 2 ensayos clínicos de 12 semanas. En los 2 ensayos de 12 semanas de duración, 1456 pacientes (860 hombres y 596 mujeres, de 34 a 89 años) con EPOC fueron tratados con solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día, 25 mcg dos veces al día, 50 mcg una vez al día, salmeterol 42 mcg dos veces al día o placebo. La distribución racial / étnica en estos dos ensayos incluyó a 1383 caucásicos, 49 negros, 10 asiáticos y 10 hispanos, y 4 pacientes clasificados como otros. Entre los 1.456 pacientes con EPOC en dos ensayos controlados con placebo de 12 semanas, 288 fueron tratados con solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día y 293 fueron tratados con placebo. También se evaluaron dosis de 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día.

La Tabla 1 muestra las tasas de reacción adversa entre los pacientes de estos dos ensayos donde la frecuencia fue mayor o igual al 2% en la Solución de inhalación de Deriformes 15 mcg dos veces al día y donde la tasa en la Solución de inhalación de Deriformes 15 mcg dos veces al día excedió la tasa en El grupo placebo. El número total y el porcentaje de pacientes que informaron eventos adversos fueron 202 (70%) en los 15 mcg dos veces al día y 219 (75%) en los grupos placebo. Diez eventos adversos demostraron una relación de dosis: astenia, fiebre, bronquitis, EPOC, dolor de cabeza, vómitos, hipercalemia, leucocitosis, nerviosismo y temblor.

Tabla 1: Número de pacientes que experimentan eventos adversos de dos ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego y de 12 semanas

Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes tratados con solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día con una frecuencia de <2%, pero mayor que el placebo, fueron los siguientes:

Cuerpo en su conjunto: absceso, reacción alérgica, intoxicación digital, fiebre, hernia, dolor en el lugar de la inyección, rigidez en el cuello, neoplasia, dolor pélvico, hemorragia retroperitoneal

Cardiovascular: arteriosclerosis, aleteo auricular, bloqueo AV, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo cardíaco, infarto de miocardio, intervalo QT prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida

Digestivo: estreñimiento, gastritis, melena, moniliasis oral, absceso periodontal, hemorragia rectal

Trastornos metabólicos y nutricionales : deshidratación, edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hiperglucemia, hiperlipemia, hipoglucemia, hipocalemia

Musculoesquelético : artralgia, artritis, trastorno óseo, artritis reumatoide, contractura tendinosa

Nervioso : agitación, infarto cerebral, parestesia circunoral, hipocinesia, parálisis, somnolencia, temblor

Respiratorio: carcinoma de pulmón, trastorno respiratorio, alteración de la voz

Piel y apéndices : piel seca, herpes simple, herpes zoster, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel

Sentidos especiales : visión anormal, glaucoma

Urogenital: neoplasia mamaria, cristaluria de calcio, cistitis, glucosuria, hematuria, cálculo renal, nocturia, aumento de PSA, piuria, trastorno del tracto urinario, anormalidad urinaria.

En estos ensayos, la frecuencia general de todos los eventos adversos cardiovasculares fue del 6,9% en la solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día y del 13,3% en el grupo placebo. No hubo eventos adversos cardiovasculares específicos que ocurrieran con frecuencia para la solución de inhalación deteriforme (frecuencia ≥ 1% y mayor que el placebo). La tasa de exacerbaciones de EPOC también fue comparable entre la solución de inhalación de derivación de 15 mcg dos veces al día y los grupos placebo, 12.2% y 15.1%, respectivamente.

Adultos con EPOC en prueba de seguridad a largo plazo (52 semanas)

La solución de inhalación deteriforme se evaluó en un ensayo de seguridad doble ciego, aleatorizado, placebocontrolado y de 52 semanas realizado en pacientes con EPOC moderada a grave. El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la muerte respiratoria o la primera hospitalización relacionada con la exacerbación de la EPOC, lo que ocurrió primero. El evento tuvo que ser una muerte u hospitalización para la cual predominaba el estado respiratorio del paciente y / o incitaba al contribuyente, según lo determine el investigador clínico. El objetivo del ensayo fue demostrar que el riesgo de muerte respiratoria o hospitalización relacionada con la EPOC exacerbación para pacientes tratados con solución de inhalación deriforme no fue mayor al 40% más que el riesgo para pacientes tratados con placebo. Se aleatorizaron un total de 841 pacientes (479 hombres y 361 mujeres, de 41 a 94 años) con EPOC: 420 a solución de inhalación deriforme 15 mcg dos veces al día y 421 a placebo. De los pacientes aleatorizados, 255 (61%) en el grupo de solución de inhalación de derivación y 211 (50%) en el grupo placebo completaron un año de tratamiento. El objetivo del ensayo se cumplió demostrando que los pacientes con EPOC tratados con solución de inhalación deteriforme no tienen un mayor riesgo de muerte respiratoria o hospitalizaciones relacionadas con la exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo.

Los signos y síntomas esperados asociados con la sobredosis de Deriform (tartrato de arformoterol) La solución por inhalación son las de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o aparición o exageración de cualquiera de los signos y síntomas enumerados en REACCIONES ADVERSAS. Los signos y síntomas pueden incluir angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, con tasas de hasta 200 latidos / min, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, boca seca, palpitación, calambres musculares, náuseas, mareo, fatiga, malestar general, hipocalemia, hiperglucemia, acidosis metabólica e insomnio. Al igual que con todos los medicamentos simpaticomiméticos inhalados, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con una sobredosis de solución de inhalación deriforme.

El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de la solución de inhalación deterian junto con la institución de una terapia sintomática y / o de apoyo adecuada. Se puede considerar el uso juicioso de un bloqueador cardio-receptor beta cardioselectivo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay pruebas suficientes para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosis de solución de inhalación deteriforme. Se recomienda monitorizar el corazón en casos de sobredosis.

Los signos clínicos en perros incluyeron enrojecimiento de la superficie corporal y el área facial, enrojecimiento de las orejas y las encías, temblor y aumento de la frecuencia cardíaca. Se informó una muerte en perros después de una dosis oral única de 5 mg / kg (aproximadamente 4500 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²). La muerte ocurrió para una rata que recibió arformoterol a una dosis de inhalación única de 1600 mcg / kg (aproximadamente 430 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²).

Seguridad sistémica y relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas

Los efectos adversos predominantes de la beta inhalada₂Los agonistas ocurren como resultado de la activación excesiva de los receptores beta-adrenérgicos sistémicos. Los efectos adversos más comunes pueden incluir temblor y calambres en el músculo esquelético, insomnio, taquicardia, disminución del potasio plasmático y aumento de la glucosa plasmática.

Efectos sobre los niveles de glucosa en suero y potasio

Los cambios en el potasio sérico y la glucosa sérica se evaluaron en un estudio de dosis dos veces al día (5 mcg, 15 mcg o 25 mcg; 215 pacientes con EPOC) y una vez al día (15 mcg, 25 mcg o 50 mcg; 191 pacientes con EPOC) Solución de inhalación desiforme en pacientes con EPOC. A las 2 y 6 horas después de la dosis en la semana 0 (después de la primera dosis), se observaron cambios medios en el potasio sérico que van de 0 a -0.3 mEq / L en los grupos de solución de inhalación de Deriformes con cambios similares observados después de 2 semanas de tratamiento. Se observaron cambios en los niveles medios de glucosa en suero, que van desde una disminución de 1.2 mg / dL hasta un aumento de 32.8 mg / dL para los grupos de dosis de la solución de inhalación deterian a las 2 y 6 horas después de la dosis, tanto después de la primera dosis como a los 14 días de tratamiento diario.

Electrofisiología

El efecto de la solución de inhalación deteriforme en el intervalo QT se evaluó en un estudio de rango de dosis después de múltiples dosis de la solución de inhalación de derivación de 5 mcg, 15 mcg, o 25 mcg dos veces al día o 15 mcg, 25 mcg, o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas en pacientes con EPOC. Las evaluaciones de ECG se realizaron al inicio del estudio, tiempo de concentración plasmática máxima y durante todo el intervalo de dosificación. Se emplearon diferentes métodos de corrección de la frecuencia cardíaca, incluido un método específico del sujeto y el método Fridericia.

En relación con el placebo, el cambio medio en el QTc específico del sujeto promedio durante el intervalo de dosificación varió de -1.8 a 2.7 ms, lo que indica poco efecto de la solución de inhalación deteriforme en la repolarización cardíaca después de 2 semanas de tratamiento. El cambio medio máximo en QTc específico del sujeto para la solución de inhalación de derivación 15 mcg dos veces al día fue de 17.3 ms, en comparación con 15.4 ms en el grupo placebo. No se observó correlación aparente de QTc con la concentración plasmática de arformoterol.

Monitoreo electrocardiográfico en pacientes con EPOC

El efecto de diferentes dosis de la solución de inhalación deteriforme sobre el ritmo cardíaco se evaluó utilizando monitoreo Holter las 24 horas en dos semanas, doble ciego, estudios controlados con placebo de 1.456 pacientes con EPOC (873 recibieron solución de inhalación deteriforme a 15 o 25 mcg dos veces al día o 50 mcg una vez al día; 293 recibieron placebo; 290 recibieron salmeterol). El monitoreo de Holter de 24 horas ocurrió una vez al inicio del estudio y hasta 3 veces durante el período de tratamiento de 12 semanas. Las tasas de arritmias cardíacas de inicio nuevo que no están presentes al inicio del estudio durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas fueron similares (aproximadamente 33-34%) para los pacientes que recibieron la solución de inhalación deteriforme 15 mcg dos veces al día para aquellos que recibieron placebo. Hubo un aumento relacionado con la dosis en las arritmias nuevas emergentes del tratamiento observadas en pacientes que recibieron la solución de inhalación deteriforme 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, 37.6% y 40.1%, respectivamente. Las frecuencias de los nuevos eventos emergentes del tratamiento de la taquicardia ventricular no sostenida (3-10 tiempos) y sostenida (> 10 tiempos) fueron 7.4% y 1.1% en solución de inhalación de derivación 15 mcg dos veces al día y 6.9% y 1.0% en placebo . En pacientes que recibieron solución de inhalación deteriforme 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, las frecuencias de taquicardia ventricular sostenida (6.2% y 8.2%, respectivamente) y no sostenida (1.0% y 1.0%, respectivamente) fueron similares. Se informaron cinco casos de taquicardia ventricular como eventos adversos (1 en solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día y 4 en placebo), y dos de estos eventos llevaron a la interrupción del tratamiento (2 en placebo).

No se observaron ocurrencias basales de fibrilación / aleteo auricular en la monitorización Holter de 24 horas en pacientes tratados con solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día o placebo. Se produjo fibrilación / aleteo auricular nuevo y emergente en el 0,4% de los pacientes que recibieron solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día y el 0,3% de los pacientes que recibieron placebo. Hubo un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de fibrilación / aleteo auricular informada en la solución de inhalación deterian 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día grupos de dosis de 0.7% y 1.4%, respectivamente. Se informaron dos casos de fibrilación / aleteo auricular como eventos adversos (1 en solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día y 1 en placebo).

También se observaron aumentos relacionados con la dosis en el cambio máximo medio en la frecuencia cardíaca en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis después de 12 semanas de dosificación con solución de inhalación deterian 15 mcg dos veces al día (8.8 bpm) 25 mcg dos veces al día (9.9 bpm) y 50 mcg una vez al día (12 lpm) versus placebo (8.5 bpm).

Taquifilaxis / Tolerancia

La tolerancia a los efectos de los beta-agonistas inhalados puede ocurrir con el uso crónico programado regularmente.

En dos ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con EPOC que involucraron aproximadamente a 725 pacientes en cada uno, la eficacia general de la solución de inhalación deteriforme se mantuvo durante la duración del juicio de 12 semanas. Sin embargo, se observó tolerancia al efecto broncodilatador de la solución de inhalación deterian después de 6 semanas de dosificación, medida por una disminución en el FEV mínimo₁ FEV.₁ la mejora al final del intervalo de dosificación de 12 horas disminuyó en aproximadamente un tercio (22.1% de mejora media después de la primera dosis en comparación con 14.6% en la semana 12). Tolerancia al comedero FEV₁ El efecto broncodilatador de la solución de inhalación deterian no estuvo acompañado de otras manifestaciones clínicas de tolerancia en estos ensayos.

La farmacocinética (PK) de arformoterol se ha investigado en sujetos sanos, sujetos de edad avanzada, sujetos con insuficiencia renal y hepática y pacientes con EPOC después de la nebulización de la dosis terapéutica recomendada y dosis de hasta 96 mcg.

Absorción

En pacientes con EPOC que administraron 15 mcg de arformoterol cada 12 horas durante 14 días, la concentración plasmática máxima (R, R) -formoterol en estado estacionario (Cmax) y la exposición sistémica (AUC0-12h) fueron 4.3 pg / ml y 34.5 pg • hr / ml, respectivamente. El tiempo medio de concentración plasmática máxima en estado estacionario (R, R) -formoterol (tmax) se observó aproximadamente media hora después de la administración del fármaco.

La exposición sistémica al (R, R) -formoterol aumentó linealmente con la dosis en pacientes con EPOC después de dosis de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg o 25 mcg dos veces al día durante 2 semanas o 15 mcg, 25 mcg o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas.

En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuando arformoterol 15 mcg solución de inhalación y 12 y 24

En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuando se administró arformoterol 15 mcg de solución inhalación y 12 y 24 mcg de polvo de inhalación de fumarato de formoterol (Foradil® Aerolizer®) dos veces al día durante 2 semanas, el índice de acumulación fue de aproximadamente 2.5 en el plasma (R, R) -formoterol concentraciones en los tres tratamientos. En estado estacionario, medios geométricos de exposición sistémica (AUC0-12h) a (R,R)-formoterol después de 15 mcg de solución de inhalación de arformoterol y 12 mcg de polvo de inhalación de fumarato de formoterol fueron 39.33 pg • hr / mL y 33.93 pg • hr / mL, respectivamente (relación 1.16; 90% CI 1.00, 1.35) mientras que los medios geométricos de la Cmáx fueron 4.30 pg / ml y 4.75 pg / ml, respectivamente (relación 0.91; IC del 90% 0,76, 1.09).

En un estudio en pacientes con asma, el tratamiento con arformoterol 50 mcg con pretratamiento y postratamiento con carbón activado resultó en una disminución media geométrica en AUC0-6h de formoterol (R, R) en un 27% y C en un 23% en comparación al tratamiento con arformoterol 50 mcg solo. Esto sugiere que una porción sustancial de la exposición sistémica al fármaco se debe a la absorción pulmonar.

Distribución

La unión de arformoterol a proteínas plasmáticas humanas in vitro fue del 52-65% a concentraciones de 0.25, 0.5 y 1.0 ng / ml de arformoterol radiomarcado. Las concentraciones de arformoterol utilizadas para evaluar la unión a proteínas plasmáticas fueron más altas que las logradas en plasma después de la inhalación de dosis múltiples de arformoterol de 50 mcg.

Metabolismo

In vitro Los estudios de perfilado en hepatocitos y microsomas hepáticos han demostrado que el arformoterol se metaboliza principalmente por conjugación directa (glucuronidación) y, en segundo lugar, por O-desmetilación. Al menos cinco isoenzimas de uridina humana difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) catalizan la glucuronidación de arformoterol in vitro Dos isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6 y secundariamente CYP2C19) catalizan la O-desmetilación de arformoterol.

El arformoterol se metabolizó casi por completo después de la administración oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado en ocho sujetos sanos. La conjugación directa de arformoterol con ácido glucurónico fue la principal vía metabólica. La mayor parte del material relacionado con el fármaco en plasma y orina tenía forma de glucurónido o conjugados de sulfato de arformoterol. La O-desmetilación y los conjugados del metabolito Odesmetil fueron metabolitos relativamente menores que representan menos del 17% de la dosis recuperada en orina y heces.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única de arformoterol radiomarcado a ocho sujetos varones sanos, el 63% de la dosis radiactiva total se recuperó en orina y el 11% en heces en 48 horas. Se recuperó un total del 89% de la dosis radiactiva total en 14 días, con un 67% en orina y un 22% en heces. Aproximadamente el 1% de la dosis se recuperó como arformoterol inalterado en la orina durante 14 días. El aclaramiento renal fue de 8.9 L / h para arformoterol sin cambios en estos sujetos.

En pacientes con EPOC que recibieron 15 mcg de arformoterol inhalado dos veces al día durante 14 días, la vida media terminal media de arformoterol fue de 26 horas.