Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Formas de dosificación y fortalezas
BROVANA (tartrato de arformoterol) La solución de inhalación es suministrado como solución estéril para nebulización en polietileno de baja densidad viales de dosis unitarias. Cada vial de 2 ml contiene 15 mcg de arformoterol equivalente a 22 mcg de tartrato de arformoterol.
Solución de inhalación de BROVANA (tartrato de arformoterol) es suministrado en una sola concentración (15 mcg de arformoterol, equivalente a 22 mcg de tartrato de arformoterol) como 2 ml de una solución estéril en polietileno de baja densidad (LDPE) viales de dosis unitarias envueltos en papel de aluminio. La solución de inhalación de BROVANA es disponible en una caja de cartón que contiene 30 o 60 viales de dosis unitarias.
NDC 63402-911-30: caja de 30 bolsas agrupadas individualmente
viales de dosis unitarias.
NDC 63402-911-64: caja de 60 viales de dosis unitarias (15Ã — 4
bolsas de vial de dosis unitarias).
Almacenamiento y manejo
Almacene la solución de inhalación BROVANA en la lámina protectora bolsa bajo refrigeración a 36 ° -46 ° F (2 ° - 8 ° C). Proteger de la luz y calor excesivo. Después de abrir la bolsa, se deben devolver los viales de dosis unitarias sin usar a, y almacenado en, la bolsa. Se debe usar correctamente un vial abierto de dosis unitarias lejos. Deseche cualquier vial de dosis unitarias si la solución no es incolora. Sin abrir Las bolsas de aluminio de BROVANA Inhalation Solution también se pueden almacenar en la habitación temperatura 68 ° -77 ° F (20 ° -25 ° C) hasta 6 semanas. Si se almacena en la habitación temperatura, desechar si no se usa después de 6 semanas o si ha pasado la fecha de vencimiento lo que sea antes.
Fabricado para: Sunovion Pharmaceuticals Inc.Marlborough MA 01752 EE. UU. Revisado: febrero de 2014
Tratamiento de mantenimiento de la EPOC
BROVANA (tartrato de arformoterol) La solución de inhalación es indicado para el mantenimiento a largo plazo, dos veces al día (mañana y tarde) tratamiento de la broncoconstricción en pacientes con pulmonar obstructivo crónico enfermedad (EPOC), incluida la bronquitis crónica y el enfisema. Solución de inhalación de BROVANA es para uso exclusivo de nebulización.
Importantes limitaciones de uso
La solución de inhalación de BROVANA no está indicada para tratar deterioros agudos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La solución de inhalación de BROVANA no está indicada para tratar asma. La seguridad y efectividad de la solución de inhalación BROVANA en el asma No se han establecido.
La dosis recomendada de BROVANA (tartrato de arformoterol) La solución de inhalación es un vial de dosis unitarias de 15 mcg administrado dos veces al día (mañana y tarde) por nebulización. Una dosis diaria total de más de 30 mcg (15 mcg dos veces al día) no se recomienda.
La solución de inhalación de BROVANA debe ser administrada por el ruta inhalada por vía oral a través de un nebulizador de chorro estándar conectado a un aire compresor (ver la guía de medicación que lo acompaña). BROVANA Inhalación La solución no debe tragarse. La solución de inhalación de BROVANA debe almacenarse refrigerada en bolsas de aluminio. Después de abrir la bolsa, deben estar los viales de dosis unitarias sin usar volvió y almacenó en la bolsa. Se debe usar un vial de dosis unitarias abierto enseguida.
Si el régimen de tratamiento de mantenimiento recomendado no lo hace proporcione la respuesta habitual, se debe buscar asesoramiento médico de inmediato, ya que Esto es a menudo una señal de desestabilización de la EPOC. En estas circunstancias, el El régimen terapéutico debe ser reevaluado y opciones terapéuticas adicionales debe ser considerado.
No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática. Sin embargo, desde la eliminación de la solución de inhalación BROVANA se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática, deben controlarse de cerca.
La compatibilidad del fármaco (físico y químico), la eficacia, y seguridad de la solución de inhalación BROVANA cuando se mezcla con otras drogas en a nebulizador no se han establecido.
La seguridad y eficacia de la solución de inhalación BROVANA se han establecido en ensayos clínicos cuando se administran con PARILC® Más nebulizador (con máscara facial o boquilla) y el PARI DURA NEB ™ 3000 compresor. La seguridad y eficacia de la solución de inhalación BROVANA entregada de sistemas nebulizadores no basados en compresores no se han establecido.
La solución de inhalación de BROVANA está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al arformoterol, formoterol racémico o a cualquier otro componente de este producto.
Todos los LABA, incluida la solución de inhalación BROVANA, son contraindicado en pacientes con asma sin uso de asma a largo plazo controlar la medicación.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Muertes relacionadas con el asma
Datos de un gran estudio controlado con placebo sobre el asma los pacientes mostraron esa beta de acción prolongada2–Los agonistas adrenérgicos (LABA) aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Este hallazgo se considera un efecto de clase de LABA incluyendo arformoterol, el ingrediente activo en la solución de inhalación de BROVANA. La seguridad y eficacia de la solución de inhalación BROVANA en pacientes con asma No se han establecido. Todos los LABA, incluida la solución de inhalación BROVANA, son contraindicado en pacientes con asma sin uso de asma a largo plazo controlar la medicación. Los datos no están disponibles para determinar si la tasa de muertes en pacientes con EPOC aumenta con la acción prolongada beta2 - agonistas adrenérgicos.
Un estudio estadounidense de 28 semanas controlado con placebo que compara el seguridad de salmeterol con placebo, cada uno agregado a la terapia habitual contra el asma, mostró un aumento en las muertes relacionadas con el asma en pacientes que reciben salmeterol (13 / 13,176 en pacientes tratados con salmeterol vs. 3 / 13,179 en pacientes tratados con placebo; RR 4.37, IC 95% 1.25, 15.34). El mayor riesgo de asma relacionado la muerte se considera un efecto de clase de la beta de acción prolongada2agonistas adrenérgicos incluida la solución de inhalación de BROVANA. Ningún estudio adecuado para determinar si La tasa de muerte relacionada con el asma aumenta en pacientes tratados con inhalación de BROVANA La solución ha sido realizada.
Los estudios clínicos con formoterol racémico sugirieron a mayor incidencia de exacerbaciones graves del asma en pacientes que recibieron formoterol racémico que en aquellos que recibieron placebo. Los tamaños de estos estudios no eran adecuados para cuantificar con precisión las diferencias en el asma grave tasas de exacerbación entre grupos de tratamiento.
Deterioro de la enfermedad y episodios agudos
La solución de inhalación de BROVANA no debe iniciarse en pacientes con EPOC de deterioro agudo, que puede ser potencialmente mortal condición. El uso de la solución de inhalación BROVANA en este entorno es inapropiado.
La solución de inhalación de BROVANA no está indicada para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, es decir., como terapia de rescate y extra las dosis no deben usarse para ese propósito. Los síntomas agudos deben ser tratados con una beta inhalada de acción corta2-agonista.
Al comenzar la solución de inhalación de BROVANA, pacientes que han estado tomando beta inhalada de acción corta2-agonistas de forma regular (p. ej., cuatro veces al día) se debe indicar que suspenda el uso regular de estos medicamentos y usarlos solo para el alivio sintomático de los síntomas respiratorios agudos. Al prescribir la solución de inhalación BROVANA, el proveedor de atención médica debe hacerlo También prescriba una beta inhalada de acción corta2-agonista e instruir al paciente cómo se debe usar. Aumento de beta inhalado2- El uso agonista es una señal de enfermedad deteriorada para la cual se indica atención médica inmediata. La EPOC puede deteriorarse agudamente durante un período de horas o crónicamente durante varios días o más largo. Si la solución de inhalación de BROVANA ya no controla los síntomas de broncoconstricción, o la beta inhalada de acción corta del paciente2-agonista se vuelve menos efectivo o el paciente necesita más inhalación de beta de acción corta2-agonista de lo habitual, estos pueden ser marcadores de deterioro de la enfermedad. En este entorno, debe realizarse una reevaluación del paciente y el régimen de tratamiento de EPOC emprendido de inmediato. Aumentar la dosis diaria de la solución de inhalación BROVANA más allá de la dosis recomendada de 15 mcg dos veces al día no es apropiado en esto situación.
Uso excesivo de la solución y uso de inhalación de BROVANA con Otra beta de acción prolongada2- Agonistas
Se han reportado muertes en asociación con uso excesivo de drogas simpaticomiméticas inhaladas. Al igual que con otras beta inhaladas2-Adrenérgico drogas, la solución de inhalación de BROVANA no debe usarse con más frecuencia, en mayor dosis de las recomendadas, o junto con otros medicamentos que contengan beta de acción prolongada2-agonistas.
Broncoespasmo paradójico
Al igual que con otras beta inhaladas2-agonistas, inhalación de BROVANA La solución puede producir broncoespasmo paradójico que puede poner en peligro la vida. Si se produce broncoespasmo paradójico, la solución de inhalación de BROVANA debería ser descontinuado de inmediato y se instituyó una terapia alternativa.
Efectos cardiovasculares
Solución de inhalación de BROVANA, como otra beta2-agonistas, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes como medido por aumentos en la frecuencia del pulso, presión arterial sistólica y / o diastólica y / o síntomas. Si se producen tales efectos, es posible que deba suspenderse el medicamento. Además, se ha informado que los beta-agonistas producen cambios en el ECG, como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y el segmento ST depresión. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. BROVANA Se debe usar la solución de inhalación, como con otras aminas simpaticomiméticas precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente coronarios insuficiencia, arritmias cardíacas e hipertensión.
Condiciones coexistentes
Solución de inhalación de BROVANA, como otras simpaticomiméticas aminas, deben usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión; en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que lo son inusualmente receptivo a las aminas simpaticomiméticas. En dos agrupados, 12 semanas ensayos controlados con placebo que investigan las dosis de la solución de inhalación de BROVANA de 15 μg BID, 25 μg BID y 50 μg QD, cambios en la predosis media y La presión arterial sistólica y / o diastólica después de la dosis de 2 horas se consideró como a caída general de 2-4 mm / Hg; para la frecuencia del pulso fue la media de los aumentos máximos 8.8-12.0 latidos / min. En el transcurso de un estudio de un año que mide la serie electrocardiogramas mientras recibe una dosis de 50 mcg diarios de inhalación de BROVANA La solución resultó en un aumento de aproximadamente 3.0 ms en QTC-F en comparación con el comparador activo, salmeterol. Dosis de la beta relacionada2-agonista Se ha informado que el albuterol, cuando se administra por vía intravenosa, agrava diabetes mellitus preexistente y cetoacidosis.
Hipocalemia e hiperglucemia
Los medicamentos beta-agonistas pueden producir importantes hipocalemia en algunos pacientes, posiblemente a través de derivación intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución en el potasio sérico suele ser transitoria, no requiere suplementos. Los medicamentos beta-agonistas pueden producir hiperglucemia transitoria en algunos pacientes.
Cambios clínicamente significativos y relacionados con la dosis en suero el potasio y la glucosa en sangre fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos con administración a largo plazo de la solución de inhalación BROVANA en el recomendado dosis.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después administración de la solución de inhalación de BROVANA como lo demuestran los casos de reacción anafiláctica, urticaria, angioedema, erupción cutánea y broncoespasmo.
Información de asesoramiento del paciente
Aconseje al paciente que lea al paciente aprobado por la FDA etiquetado (Guía de medicamentos e instrucciones de uso) con cada nueva receta y rellenar.
El texto completo de la Guía de medicamentos se reproduce al final de este documento. Los pacientes deben recibir lo siguiente información:
Muertes relacionadas con el asma, exacerbaciones agudas o deterioro
Se debe informar a los pacientes que son beta de acción prolongada2-Adrenérgico los agonistas, como la solución de inhalación BROVANA, aumentan el riesgo de asma relacionada muerte en pacientes con asma.
La solución de inhalación de BROVANA no está indicada para aliviar los síntomas respiratorios agudos y las dosis adicionales no deben usarse para ese propósito. Los síntomas agudos deben tratarse con una beta inhalada de acción corta2-agonista (el proveedor de atención médica debe recetarle al paciente dichos medicamentos y instruir al paciente sobre cómo debe usarse). Los pacientes deben ser instruidos buscar atención médica si sus síntomas empeoran a pesar de las dosis recomendadas de Solución de inhalación de BROVANA, si el tratamiento de la solución de inhalación de BROVANA se convierte menos efectivo, o si necesitan más inhalaciones de una beta de acción corta2-agonista de lo habitual.
Dosificación apropiada
Los pacientes no deben dejar de usar la solución de inhalación BROVANA a menos que un proveedor de atención médica se lo indique porque los síntomas pueden empeorar. Los pacientes no deben inhalar más de una dosis a la vez. La dosis diaria de la solución de inhalación de BROVANA no debe exceder un vial de dosis unitaria (15 mcg) por inhalación dos veces al día (dosis diaria total de 30 mcg). Uso excesivo de los simpaticomiméticos pueden causar efectos cardiovasculares significativos, y pueden serlo fatal.
Terapia concomitante
Pacientes que han estado tomando beta inhalada de acción corta2-agonistas (p. ej., levalbuterol) de forma regular debe recibir instrucciones de suspender el uso regular de estos productos y usarlos solo para el alivio sintomático de síntomas agudos.
La solución de inhalación de BROVANA no debe usarse en junto con otros medicamentos inhalados que contienen beta de acción prolongada2-agonistas. Se debe advertir a los pacientes que no detengan o cambien la dosis de otro concomitante Terapia de EPOC sin consejo médico, incluso si los síntomas mejoran después de iniciar tratamiento con solución de inhalación BROVANA.
Reacciones adversas comunes con beta2-agonistas
Se debe informar a los pacientes que el tratamiento con beta2-agonistas puede provocar reacciones adversas que incluyen palpitaciones, dolor en el pecho, rápido frecuencia cardíaca, aumento o disminución de la presión arterial, dolor de cabeza, temblor, nerviosismo boca seca, calambres musculares, náuseas, mareos, fatiga, malestar general, sangre baja potasio, alto nivel de azúcar en la sangre, alto contenido de ácido en la sangre o problemas para dormir.
Instrucciones de administración
Es importante que los pacientes entiendan cómo usar Solución de inhalación BROVANA con un nebulizador de manera adecuada y cómo debería ser usado en relación con otros medicamentos para tratar la EPOC que están tomando. Se debe indicar a los pacientes que no mezclen otros medicamentos con solución de inhalación BROVANA y para no inyectar ni tragar Solución de inhalación de BROVANA. Los pacientes deben tirar los viales dispensadores de plástico inmediatamente después de su uso. Debido a su pequeño tamaño, los viales representan un peligro de asfixia a niños pequeños.
Se debe aconsejar a las mujeres que se comuniquen con su médico si quedan embarazadas o si están amamantando.
Guía de medicamentos aprobada por la FDA
Ver la guía de medicación que lo acompaña.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizaron estudios a largo plazo en ratones con oral administración y ratas usando la administración de inhalación para evaluar el potencial carcinogénico de arformoterol.
En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratones CD-1, arformoterol causó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de uterino y pólipos estromales endometriales cervicales y sarcoma de células estromales en ratones hembras al por vía oral dosis de 1 mg / kg y superiores (exposición al AUC aproximadamente 70 veces la exposición de adultos a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria).
En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en Sprague-Dawley ratas, el arformoterol causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenoma y carcinoma de células c de la glándula tiroides en ratas hembras por inhalación dosis de 200 mcg / kg (exposición al AUC aproximadamente 130 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria). No hubo hallazgos tumorales con una dosis de inhalación de 40 mcg / kg (exposición al AUC aproximadamente 55 veces mayor exposición a la dosis máxima recomendada de inhalación diaria).
El arformoterol no fue mutagénico ni clastogénico en el siguientes pruebas: pruebas de mutagenicidad en bacterias, análisis de aberración cromosómica en células de mamíferos y prueba de micronúcleos en ratones.
El arformoterol no tuvo efectos sobre la fertilidad y la reproducción rendimiento en ratas a dosis orales de hasta 10 mg / kg (aproximadamente 2700 veces el dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos en mg / m²).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
No hay estudios adecuados y bien controlados de Solución de inhalación de BROVANA en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que el arformoterol ser teratogénico en ratas y conejos. El arformoterol también causó mortalidad neonatal y retrasos en el desarrollo en ratas. Porque los estudios de reproducción animal no lo son siempre predictivo de la respuesta humana, se debe usar la solución de inhalación BROVANA durante el embarazo, solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial el feto.
Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en ratas basado en hallazgos de omfalocele (hernia umbilical), una malformación, en oral dosis iguales y superiores a aproximadamente 370 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Mayor pérdida de cachorros al nacer y durante la lactancia y se observaron disminución del peso de las crías en ratas a dosis orales igual y mayor que aproximadamente 1100 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Los retrasos en el desarrollo fueron evidentes con una dosis oral aproximadamente 2400 veces la exposición de adultos al máximo dosis diaria recomendada de inhalación.
Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en conejos basado en hallazgos de riñón derecho malposicionado, una malformación, en oral dosis iguales y superiores a aproximadamente 8400 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Malformaciones incluyendo braquidactilia, aorta bulbosa y quistes hepáticos se observaron a dosis orales iguales a y más de aproximadamente 22,000 veces el máximo recomendado diariamente dosis de inhalación en adultos en mg / m². Malformaciones incluyendo atactily, disgénesis lobular del pulmón y defecto septal interventricular fueron observado a una dosis oral aproximadamente 43,000 veces el máximo recomendado dosis diaria de inhalación en adultos en mg / m². Se observó embrioletalidad a una dosis oral aproximadamente 43,000 veces el máximo recomendado diariamente dosis de inhalación en adultos en mg / m². Se observaron disminuciones en el peso corporal de los cachorros a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 22,000 veces el máximo dosis diaria recomendada de inhalación en adultos en mg / m. No hubo hallazgos teratogénicos en conejos con dosis orales iguales o menores que aproximadamente 4900 veces la exposición de adultos al máximo recomendado diariamente dosis de inhalación.
Trabajo y entrega
No hay estudios en humanos que hayan investigado el efectos de la solución de inhalación de BROVANA sobre el trabajo prematuro o el trabajo a término.
Porque los beta-agonistas pueden interferir potencialmente contractilidad uterina, la solución de inhalación de BROVANA debe usarse durante el parto y entrega solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.
Madres lactantes
En estudios reproductivos en ratas, arformoterol fue excretado en la leche. No se sabe si el arformoterol se excreta en humanos leche. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana, se debe tener precaución ejercido cuando la solución de inhalación de BROVANA se administra a una mujer lactante.
Uso pediátrico
La solución de inhalación BROVANA está aprobada para su uso en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de broncoconstricción asociada con crónica enfermedad pulmonar obstructiva, que incluye bronquitis crónica y enfisema. Esta La enfermedad no ocurre en niños. La seguridad y eficacia de BROVANA No se ha establecido la solución por inhalación en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De los 873 pacientes que recibieron inhalación de BROVANA Solución en dos estudios clínicos controlados con placebo en adultos con EPOC, 391 (45%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 96 (11%) tenían 75 años de edad o mayor. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre ellas Estas asignaturas y materias más jóvenes. Entre los sujetos de 65 años o más, 129 (33%) recibió la solución de inhalación BROVANA a la dosis recomendada de 15 mcg dos veces al día, mientras que el resto recibió dosis más altas. Alertas de ECG para la ectopia ventricular en pacientes de 65 a ≤ 75 años de edad fue comparable entre pacientes que reciben 15 mcg dos veces al día, 25 mcg dos veces al día y placebo (3.9%, 5.2% y 7.1%, respectivamente). Se observó una frecuencia más alta (12.4%) cuando la solución de inhalación de BROVANA se dosificó a 50 mcg una vez al día. El clínico Se desconoce el significado de este hallazgo. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los jóvenes pacientes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores fuera.
Insuficiencia hepática
La solución de inhalación de BROVANA debe usarse con precaución pacientes con insuficiencia hepática debido a una mayor exposición sistémica en estos pacientes.
Deterioro renal
La exposición sistémica al arformoterol fue similar a pacientes con insuficiencia renal en comparación con el control saludable demográficamente combinado asignaturas.
EFECTOS ADVERSOS
beta de acción prolongada2-agonistas adrenérgicos aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma.
Beta2-Perfil de reacción adversa agonista
Las reacciones adversas a la solución de inhalación de BROVANA son se espera que sea similar en naturaleza a otra beta2- agonistas de receptores adrenérgicos incluyendo: angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias, nerviosismo dolor de cabeza, temblor, boca seca, palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos fatiga, malestar general, hipocalemia, hiperglucemia, acidosis metabólica e insomnio.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Adultos con EPOC en ensayos a corto plazo (12 semanas)
Los datos de seguridad descritos a continuación para adultos ≥ 35 los años de edad se basan en 2 ensayos clínicos de 12 semanas. En los 2 ensayos de 12 duración de semanas, 1456 pacientes (860 hombres y 596 mujeres, de 34 a 89 años) antiguo) con EPOC fueron tratados con BROVANA Inhalation Solution 15 mcg dos veces diariamente, 25 mcg dos veces al día, 50 mcg una vez al día, salmeterol 42 mcg dos veces al día, o placebo. La distribución racial / étnica en estos dos juicios incluyó 1383 Caucásicos, 49 negros, 10 asiáticos y 10 hispanos, y 4 pacientes clasificados como Otro. Entre los 1.456 pacientes con EPOC en dos ensayos controlados con placebo de 12 semanas, 288 fueron tratados con la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y 293 fueron tratados con placebo. Dosis de 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día También fueron evaluados.
La Tabla 1 muestra las tasas de reacción adversa entre los pacientes estos dos ensayos donde la frecuencia fue mayor o igual al 2% en el Solución de inhalación BROVANA 15 mcg grupo dos veces al día y donde la tasa en el Solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día el grupo excedió la tasa en el placebo grupo. El número total y el porcentaje de pacientes que informaron eventos adversos fueron 202 (70%) en los 15 mcg dos veces al día y 219 (75%) en los grupos placebo. Diez Los eventos adversos demostraron una relación de dosis: astenia, fiebre, bronquitis EPOC, dolor de cabeza, vómitos, hipercalemia, leucocitosis, nerviosismo y temblor.
Tabla 1: Número de pacientes que experimentan adverso
Eventos de dos ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego y de 12 semanas
| T otal Pacientes | Solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día | Placebo | ||
| n | (%) | n | (%) | |
| 288 | (100) | 293 | (100) | |
| Dolor | 23 | (8) | 16 | (5) |
| Dolor en el pecho | 19 | (7) | 19 | (6) |
| Dolor de espalda | 16 | (6) | 6 | (2) |
| Diarrea | 16 | (6) | 13 | (4) |
| Sinusitis | 13 | (5) | 11 | (4) |
| Calambres en las piernas | 12 | (4) | 6 | (2) |
| Disnea | 11 | (4) | 7 | (2) |
| Sarpullido | 11 | (4) | 5 | (2) |
| Síndrome de gripe | 10 | (3) | 4 | (1) |
| Edema periférico | 8 | (3) | 7 | (2) |
| Trastorno pulmonar * | 7 | (2) | 2 | (1) |
| * Los términos informados codificados para "Trastorno pulmonar" fueron predominantemente congestión pulmonar o torácica. |
Eventos adversos ocurridos en pacientes tratados con BROVANA Solución de inhalación 15 mcg dos veces al día con una frecuencia de <2%, pero mayor que el placebo, fueron los siguientes:
Cuerpo en su conjunto: absceso, reacción alérgica digital intoxicación, fiebre, hernia, dolor en el lugar de la inyección, rigidez en el cuello neoplasia, dolor pélvico, hemorragia retroperitoneal
Cardiovascular: arteriosclerosis, aleteo auricular, Bloque AV, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo cardíaco, infarto de miocardio, QT intervalo prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida
Digestivo: estreñimiento, gastritis, melena, oral moniliasis, absceso periodontal, hemorragia rectal
Trastornos metabólicos y nutricionales : deshidratación, edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hiperglucemia, hiperlipemia hipoglucemia, hipocalemia
Musculoesquelético : artralgia, artritis, hueso trastorno, artritis reumatoide, contractura tendinosa
Nervioso : agitación, infarto cerebral, circunoral parestesia, hipocinesia, parálisis, somnolencia, temblor
Respiratorio: carcinoma de pulmón, respiratorio trastorno, alteración de la voz
Piel y apéndices : piel seca, herpes simple herpes zoster, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel
Sentidos especiales : visión anormal, glaucoma
Urogenital: neoplasia mamaria, cristaluria de calcio cistitis, glucosuria, hematuria, cálculo renal, nocturia, aumento de PSA, piuria, trastorno del tracto urinario, anormalidad urinaria.
En estos ensayos, la frecuencia general de todos eventos adversos cardiovasculares fue del 6,9% en BROVANA Inhalation Solution 15 mcg dos veces al día y 13.3% en el grupo placebo. No hubo ocurren con frecuencia eventos adversos cardiovasculares específicos para la solución de inhalación BROVANA (frecuencia ≥ 1% y mayor que el placebo). La tasa de exacerbaciones de la EPOC también fue comparable entre la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y grupos placebo, 12.2% y 15.1%, respectivamente.
Adultos con EPOC en prueba de seguridad a largo plazo (52 semanas)
La solución de inhalación de BROVANA se evaluó en una semana 52 ensayo de seguridad doble ciego, aleatorizado, placebocontrolled realizado en pacientes con EPOC moderada a severa. El punto final primario fue el tiempo para cualquiera muerte respiratoria o primera hospitalización relacionada con la exacerbación de la EPOC, lo que sea ocurrió primero. El evento tuvo que ser una muerte u hospitalización para lo cual el el estado respiratorio del paciente fue predominante y / o contribuyente incitante, como determinado por el investigador clínico. El objetivo del juicio era hacerlo demostrar que el riesgo de muerte respiratoria o exacerbación de la EPOC está relacionado la hospitalización para pacientes tratados con solución de inhalación BROVANA no fue mayor al 40% más que el riesgo para el paciente tratado con placebo. Un total de 841 pacientes (479 hombres y 361 mujeres, de 41 a 94 años) con EPOC fueron aleatorizados: 420 a BROVANA Solución de inhalación 15 mcg dos veces al día y 421 a placebo. De los pacientes aleatorizados, 255 (61%) en la inhalación de BROVANA Grupo de soluciones y 211 (50%) en el grupo placebo, completado un año de tratamiento. El objetivo del ensayo se cumplió demostrando que los pacientes con EPOC fueron tratados con BROVANA La solución de inhalación no tiene un mayor riesgo de respiratoria muerte o hospitalizaciones relacionadas con la exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo.
INTERACCIONES DE DROGAS
Drogas adrenérgicas
Si se van a administrar medicamentos adrenérgicos adicionales cualquier ruta, deben usarse con precaución porque los efectos comprensivos de el arformoterol puede ser potenciado.
Derivados de xantina, esteroides o diuréticos
Tratamiento concomitante con metilxantina (aminofilina, teofilina), esteroides o diuréticos pueden potenciar cualquier efecto hipocalémico de agonistas adrenérgicos, incluida la solución de inhalación BROVANA.
El uso concurrente de forma intravenosa u oral metilxantinas administradas (p. ej., aminofilina, teofilina) por pacientes recibir la solución de inhalación BROVANA no se ha evaluado completamente. En dos ensayos combinados de 12 semanas controlados con placebo que incluyeron inhalación de BROVANA Dosis de solución de 15 mcg dos veces al día, 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez diariamente, 54 de 873 BROVANA Inhalación sujetos tratados con solución recibidos teofilina concomitante al ingreso al estudio. En una prueba controlada de 12 meses eso incluyó una dosis diaria de la solución de inhalación BROVANA de 50 mcg, 30 de las 528 BROVANA Los sujetos tratados con solución de inhalación recibieron teofilina concomitante al ingreso al estudio. En estos ensayos, la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistólica fueron aproximadamente 2-3 lpm y 6-8 mm Hg más alto, respectivamente, en sujetos en teofilina concomitante en comparación con la población general.
Diuréticos ahorradores no potasio
Los cambios de ECG y / o hipocalemia que pueden resultar de la administración de diuréticos ahorradores no potasio (como bucle o tiazida) los diuréticos) pueden empeorar gravemente por los beta-agonistas, especialmente cuando el Se supera la dosis recomendada del agonista beta. Aunque el clínico Se desconoce la importancia de estos efectos, se recomienda precaución en el administración conjunta de beta-agonistas, incluida la solución de inhalación BROVANA, con diuréticos ahorradores sin potasio.
Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos, prolongación de QTc Drogas
Solución de inhalación de BROVANA, como con otros beta-agonistas debe administrarse con extrema precaución a los pacientes tratados inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos o fármacos conocidos prolongar el intervalo QTc debido al efecto de los agonistas adrenérgicos en el El sistema cardiovascular puede ser potenciado por estos agentes. Drogas que se conocen para prolongar el intervalo QTc tiene un mayor riesgo de arritmias ventriculares.
Beta-Bloqueadores
Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (beta-blockers) y La solución de inhalación de BROVANA puede inhibir el efecto mutuo cuando administrado simultáneamente. Los betabloqueantes no solo bloquean los efectos terapéuticos de beta-agonistas, pero pueden producir broncoespasmo severo en pacientes con EPOC. Por lo tanto, los pacientes con EPOC normalmente no deben ser tratados betabloqueantes. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, p., como profilaxis después infarto de miocardio, puede que no haya alternativas aceptables para el uso de betabloqueantes en pacientes con EPOC. En este contexto, podrían ser betabloqueantes cardioselectivos considerado, aunque deben administrarse con precaución.
Abuso de drogas y dependencia
No se informaron casos de abuso o evidencia de drogas dependencia con el uso de la solución de inhalación BROVANA en los ensayos clínicos.
Efectos teratogénicos
Embarazo Categoría C
No hay estudios adecuados y bien controlados de Solución de inhalación de BROVANA en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que el arformoterol ser teratogénico en ratas y conejos. El arformoterol también causó mortalidad neonatal y retrasos en el desarrollo en ratas. Porque los estudios de reproducción animal no lo son siempre predictivo de la respuesta humana, se debe usar la solución de inhalación BROVANA durante el embarazo, solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial el feto.
Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en ratas basado en hallazgos de omfalocele (hernia umbilical), una malformación, en oral dosis iguales y superiores a aproximadamente 370 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Mayor pérdida de cachorros al nacer y durante la lactancia y se observaron disminución del peso de las crías en ratas a dosis orales igual y mayor que aproximadamente 1100 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Los retrasos en el desarrollo fueron evidentes con una dosis oral aproximadamente 2400 veces la exposición de adultos al máximo dosis diaria recomendada de inhalación.
Se ha demostrado que el arformoterol es teratogénico en conejos basado en hallazgos de riñón derecho malposicionado, una malformación, en oral dosis iguales y superiores a aproximadamente 8400 veces la exposición de adultos en el dosis máxima recomendada de inhalación diaria. Malformaciones incluyendo braquidactilia, aorta bulbosa y quistes hepáticos se observaron a dosis orales iguales a y más de aproximadamente 22,000 veces el máximo recomendado diariamente dosis de inhalación en adultos en mg / m². Malformaciones incluyendo atactily, disgénesis lobular del pulmón y defecto septal interventricular fueron observado a una dosis oral aproximadamente 43,000 veces el máximo recomendado dosis diaria de inhalación en adultos en mg / m². Se observó embrioletalidad a una dosis oral aproximadamente 43,000 veces el máximo recomendado diariamente dosis de inhalación en adultos en mg / m². Se observaron disminuciones en el peso corporal de los cachorros a dosis orales iguales y superiores a aproximadamente 22,000 veces el máximo dosis diaria recomendada de inhalación en adultos en mg / m. No hubo hallazgos teratogénicos en conejos con dosis orales iguales o menores que aproximadamente 4900 veces la exposición de adultos al máximo recomendado diariamente dosis de inhalación.
beta de acción prolongada2-agonistas adrenérgicos aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma.
Beta2-Perfil de reacción adversa agonista
Las reacciones adversas a la solución de inhalación de BROVANA son se espera que sea similar en naturaleza a otra beta2- agonistas de receptores adrenérgicos incluyendo: angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias, nerviosismo dolor de cabeza, temblor, boca seca, palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos fatiga, malestar general, hipocalemia, hiperglucemia, acidosis metabólica e insomnio.
Experiencia en ensayos clínicos
Porque los ensayos clínicos se realizan ampliamente condiciones variables, tasas de reacción adversas observadas en ensayos clínicos de a el fármaco no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Adultos con EPOC en ensayos a corto plazo (12 semanas)
Los datos de seguridad descritos a continuación para adultos ≥ 35 los años de edad se basan en 2 ensayos clínicos de 12 semanas. En los 2 ensayos de 12 duración de semanas, 1456 pacientes (860 hombres y 596 mujeres, de 34 a 89 años) antiguo) con EPOC fueron tratados con BROVANA Inhalation Solution 15 mcg dos veces diariamente, 25 mcg dos veces al día, 50 mcg una vez al día, salmeterol 42 mcg dos veces al día, o placebo. La distribución racial / étnica en estos dos juicios incluyó 1383 Caucásicos, 49 negros, 10 asiáticos y 10 hispanos, y 4 pacientes clasificados como Otro. Entre los 1.456 pacientes con EPOC en dos ensayos controlados con placebo de 12 semanas, 288 fueron tratados con la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y 293 fueron tratados con placebo. Dosis de 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día También fueron evaluados.
La Tabla 1 muestra las tasas de reacción adversa entre los pacientes estos dos ensayos donde la frecuencia fue mayor o igual al 2% en el Solución de inhalación BROVANA 15 mcg grupo dos veces al día y donde la tasa en el Solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día el grupo excedió la tasa en el placebo grupo. El número total y el porcentaje de pacientes que informaron eventos adversos fueron 202 (70%) en los 15 mcg dos veces al día y 219 (75%) en los grupos placebo. Diez Los eventos adversos demostraron una relación de dosis: astenia, fiebre, bronquitis EPOC, dolor de cabeza, vómitos, hipercalemia, leucocitosis, nerviosismo y temblor.
Tabla 1: Número de pacientes que experimentan adverso
Eventos de dos ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego y de 12 semanas
| T otal Pacientes | Solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día | Placebo | ||
| n | (%) | n | (%) | |
| 288 | (100) | 293 | (100) | |
| Dolor | 23 | (8) | 16 | (5) |
| Dolor en el pecho | 19 | (7) | 19 | (6) |
| Dolor de espalda | 16 | (6) | 6 | (2) |
| Diarrea | 16 | (6) | 13 | (4) |
| Sinusitis | 13 | (5) | 11 | (4) |
| Calambres en las piernas | 12 | (4) | 6 | (2) |
| Disnea | 11 | (4) | 7 | (2) |
| Sarpullido | 11 | (4) | 5 | (2) |
| Síndrome de gripe | 10 | (3) | 4 | (1) |
| Edema periférico | 8 | (3) | 7 | (2) |
| Trastorno pulmonar * | 7 | (2) | 2 | (1) |
| * Los términos informados codificados para "Trastorno pulmonar" fueron predominantemente congestión pulmonar o torácica. |
Eventos adversos ocurridos en pacientes tratados con BROVANA Solución de inhalación 15 mcg dos veces al día con una frecuencia de <2%, pero mayor que el placebo, fueron los siguientes:
Cuerpo en su conjunto: absceso, reacción alérgica digital intoxicación, fiebre, hernia, dolor en el lugar de la inyección, rigidez en el cuello neoplasia, dolor pélvico, hemorragia retroperitoneal
Cardiovascular: arteriosclerosis, aleteo auricular, Bloque AV, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo cardíaco, infarto de miocardio, QT intervalo prolongado, taquicardia supraventricular, onda T invertida
Digestivo: estreñimiento, gastritis, melena, oral moniliasis, absceso periodontal, hemorragia rectal
Trastornos metabólicos y nutricionales : deshidratación, edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hiperglucemia, hiperlipemia hipoglucemia, hipocalemia
Musculoesquelético : artralgia, artritis, hueso trastorno, artritis reumatoide, contractura tendinosa
Nervioso : agitación, infarto cerebral, circunoral parestesia, hipocinesia, parálisis, somnolencia, temblor
Respiratorio: carcinoma de pulmón, respiratorio trastorno, alteración de la voz
Piel y apéndices : piel seca, herpes simple herpes zoster, decoloración de la piel, hipertrofia de la piel
Sentidos especiales : visión anormal, glaucoma
Urogenital: neoplasia mamaria, cristaluria de calcio cistitis, glucosuria, hematuria, cálculo renal, nocturia, aumento de PSA, piuria, trastorno del tracto urinario, anormalidad urinaria.
En estos ensayos, la frecuencia general de todos eventos adversos cardiovasculares fue del 6,9% en BROVANA Inhalation Solution 15 mcg dos veces al día y 13.3% en el grupo placebo. No hubo ocurren con frecuencia eventos adversos cardiovasculares específicos para la solución de inhalación BROVANA (frecuencia ≥ 1% y mayor que el placebo). La tasa de exacerbaciones de la EPOC también fue comparable entre la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y grupos placebo, 12.2% y 15.1%, respectivamente.
Adultos con EPOC en prueba de seguridad a largo plazo (52 semanas)
La solución de inhalación de BROVANA se evaluó en una semana 52 ensayo de seguridad doble ciego, aleatorizado, placebocontrolled realizado en pacientes con EPOC moderada a severa. El punto final primario fue el tiempo para cualquiera muerte respiratoria o primera hospitalización relacionada con la exacerbación de la EPOC, lo que sea ocurrió primero. El evento tuvo que ser una muerte u hospitalización para lo cual el el estado respiratorio del paciente fue predominante y / o contribuyente incitante, como determinado por el investigador clínico. El objetivo del juicio era hacerlo demostrar que el riesgo de muerte respiratoria o exacerbación de la EPOC está relacionado la hospitalización para pacientes tratados con solución de inhalación BROVANA no fue mayor al 40% más que el riesgo para el paciente tratado con placebo. Un total de 841 pacientes (479 hombres y 361 mujeres, de 41 a 94 años) con EPOC fueron aleatorizados: 420 a BROVANA Solución de inhalación 15 mcg dos veces al día y 421 a placebo. De los pacientes aleatorizados, 255 (61%) en la inhalación de BROVANA Grupo de soluciones y 211 (50%) en el grupo placebo, completado un año de tratamiento. El objetivo del ensayo se cumplió demostrando que los pacientes con EPOC fueron tratados con BROVANA La solución de inhalación no tiene un mayor riesgo de respiratoria muerte o hospitalizaciones relacionadas con la exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo.
Los signos y síntomas esperados asociados con sobredosis de BROVANA (tartrato de arformoterol) La solución de inhalación son las de estimulación beta-adrenérgica excesiva y / o ocurrencia o exageración de cualquiera de los signos y síntomas enumerados en REACCIONES ADVERSAS. Signos y síntomas puede incluir angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia, con tasas de hasta 200 latidos / min, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblor, boca seca palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos, fatiga, malestar general, hipocalemia hiperglucemia, acidosis metabólica e insomnio. Como con todos los simpaticomiméticos inhalados medicamentos, paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con una sobredosis de la solución de inhalación de BROVANA.
El tratamiento de la sobredosis consiste en la interrupción de Solución de inhalación de BROVANA junto con la institución apropiada terapia sintomática y / o de apoyo. El uso juicioso de un beta-receptor cardioselectivo se puede considerar el bloqueo, teniendo en cuenta que dicho medicamento puede producir broncoespasmo. No hay evidencia suficiente para determinar si la diálisis es beneficiosa sobredosis de la solución de inhalación de BROVANA. Se recomienda monitorizar el corazón en casos de sobredosis.
Los signos clínicos en perros incluyeron enrojecimiento del cuerpo superficie y área facial, enrojecimiento de las orejas y encías, temblor y aumento frecuencia cardíaca. Se informó una muerte en perros después de una dosis oral única de 5 mg / kg (aproximadamente 4500 veces la dosis máxima recomendada de inhalación diaria en adultos con mg / m² base). La muerte ocurrió por una rata que recibió arformoterol en un solo dosis de inhalación de 1600 mcg / kg (aproximadamente 430 veces el máximo recomendado dosis diaria de inhalación en adultos en mg / m²).
Seguridad sistémica y relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas
Los efectos adversos predominantes de la beta inhalada2-agonistas ocurrir como resultado de una activación excesiva de beta-adrenérgico sistémico receptores. Los efectos adversos más comunes pueden incluir temblor muscular esquelético y calambres, insomnio, taquicardia, disminución del potasio plasmático y aumentos en glucosa plasmática.
Efectos sobre los niveles de glucosa en suero y potasio
Los cambios en el potasio sérico y la glucosa sérica fueron evaluado en un estudio de rango de dosis de dos veces al día (5 mcg, 15 mcg o 25 mcg; 215 pacientes con EPOC) y una vez al día (15 mcg, 25 mcg o 50 mcg; 191 pacientes con EPOC) Solución de inhalación de BROVANA en pacientes con EPOC. A las 2 y 6 horas después dosis en la semana 0 (después de la primera dosis), cambios medios en el rango de potasio en suero de 0 a -0.3 mEq / L se observaron en los grupos de solución de inhalación BROVANA con cambios similares observados después de 2 semanas de tratamiento. Cambios en el suero medio niveles de glucosa, que van desde una disminución de 1.2 mg / dL hasta un aumento de 32.8 se observaron mg / dL para los grupos de dosis de solución de inhalación de BROVANA en 2 y 6 horas después de la dosis, tanto después de la primera dosis como 14 días de tratamiento diario.
Electrofisiología
El efecto de la solución de inhalación de BROVANA en el intervalo QT se evaluó en un estudio de rango de dosis después de múltiples dosis de BROVANA Solución de inhalación 5 mcg, 15 mcg o 25 mcg dos veces al día o 15 mcg, 25 mcg, o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas en pacientes con EPOC. Se realizaron evaluaciones de ECG al inicio del estudio, tiempo de concentración plasmática máxima y durante toda la dosificación intervalo. Se emplearon diferentes métodos de corrección de la frecuencia cardíaca incluyendo un método específico del sujeto y el método Fridericia.
En relación con el placebo, el cambio medio en el sujeto específico El promedio de QTc durante el intervalo de dosificación varió de -1.8 a 2.7 ms, lo que indica pequeño efecto de la solución de inhalación de BROVANA en la repolarización cardíaca después de 2 semanas de tratamiento. El cambio medio máximo en QTc específico del sujeto para BROVANA Solución de inhalación 15 mcg dos veces al día la dosis fue de 17.3 ms, en comparación con 15.4 ms en el grupo placebo. No hay correlación aparente de QTc con arformoterol Se observó concentración plasmática.
Monitoreo electrocardiográfico en pacientes con EPOC
El efecto de diferentes dosis de inhalación BROVANA La solución al ritmo cardíaco se evaluó utilizando monitoreo Holter las 24 horas en dos Estudios de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo de 1.456 pacientes con EPOC (873 recibieron la solución de inhalación BROVANA a 15 o 25 mcg dos veces al día o 50 mcg dosis una vez al día; 293 recibieron placebo; 290 recibieron salmeterol). Las 24 horas El monitoreo de Holter ocurrió una vez al inicio del estudio y hasta 3 veces durante el Período de tratamiento de 12 semanas. Las tasas de arritmias cardíacas de inicio nuevo no presente al inicio del estudio durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas fueron similares (aproximadamente 33-34%) para pacientes que recibieron la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día para aquellos que recibieron placebo. Hubo una dosis relacionada aumento de las arritmias nuevas emergentes del tratamiento observadas en pacientes que recibieron Solución de inhalación BROVANA 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, 37.6% y 40,1%, respectivamente. Las frecuencias de los nuevos eventos emergentes del tratamiento de no sostenidos (3-10 golpes) y taquicardia ventricular sostenida (> 10 tiempos) 7.4% y 1.1% en solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y 6.9% y 1.0% en placebo. En pacientes que recibieron BROVANA Inhalation Solution 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día, las frecuencias de no sostenido (6.2% y 8.2%, respectivamente) y taquicardia ventricular sostenida (1.0% y 1.0%, respectivamente) fueron similares. Se informaron cinco casos de taquicardia ventricular como adversos eventos (1 en BROVANA Inhalation Solution 15 mcg dos veces al día y 4 en placebo), con dos de estos eventos que conducen a la interrupción del tratamiento (2 in placebo).
No hubo ocurrencias basales de auricular fibrilación / aleteo observado en la monitorización Holter las 24 horas en pacientes tratados con solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día o placebo. Nuevo, se produjo fibrilación / aleteo auricular emergente del tratamiento en el 0,4% de los pacientes que recibió la solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y el 0.3% de los pacientes quien recibió placebo. Hubo un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de fibrilación / aleteo auricular informado en la solución de inhalación BROVANA 25 mcg dos veces al día y 50 mcg una vez al día grupos de dosis de 0.7% y 1.4%, respectivamente. Se informaron dos casos de fibrilación / aleteo auricular como eventos adversos (1 pulg Solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día y 1 en placebo).
Aumentos relacionados con la dosis en el cambio máximo medio en el corazón tasa en las 12 horas posteriores a la dosificación también se observó después de 12 semanas de dosificación con solución de inhalación BROVANA 15 mcg dos veces al día (8.8 bpm), 25 mcg dos veces al día (9.9 bpm) y 50 mcg una vez al día (12 bpm) versus placebo (8.5 bpm).
Taquifilaxis / Tolerancia
La tolerancia a los efectos de los beta-agonistas inhalados puede ocurrir con el uso crónico programado regularmente.
En dos ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con EPOC que involucra aproximadamente 725 pacientes en cada uno, la eficacia general de La solución de inhalación de BROVANA se mantuvo durante el juicio de 12 semanas duración. Sin embargo, tolerancia al efecto broncodilatador de la inhalación de BROVANA Se observó solución después de 6 semanas de dosificación, medida por una disminución en a través de FEV1 FEV.1 la mejora al final del intervalo de dosificación de 12 horas disminuyó en aproximadamente un tercio (22.1% de mejora media después de la primera dosis en comparación con el 14,6% en la semana 12). Tolerancia al comedero FEV1 broncodilatador El efecto de la solución de inhalación de BROVANA no fue acompañado por otros clínicos manifestaciones de tolerancia en estos ensayos.
La farmacocinética (PK) de arformoterol ha sido investigado en sujetos sanos, sujetos de edad avanzada, de forma renal y hepática sujetos deteriorados y pacientes con EPOC después de la nebulización de lo recomendado dosis terapéuticas y dosis de hasta 96 mcg.
Absorción
En pacientes con EPOC administraron 15 mcg de arformoterol cada uno 12 horas durante 14 días, el plasma medio de formoterol pico de estado estacionario (R, R) la concentración (Cmáx) y la exposición sistémica (AUC0-12h) fueron 4.3 pg / ml y 34.5 pg • hr / mL, respectivamente. La mediana el tiempo de concentración plasmática máxima (R, R) -formoterol en estado estacionario (tmax) fue observado aproximadamente media hora después de la administración de drogas.
La exposición sistémica al (R, R) -formoterol aumentó linealmente con dosis en pacientes con EPOC después de dosis de arformoterol de 5 mcg, 15 mcg o 25 mcg dos veces al día durante 2 semanas o 15 mcg, 25 mcg o 50 mcg una vez al día durante 2 semanas.
En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuándo arformoterol 15 mcg solución de inhalación y 12 y 24
En un estudio cruzado en pacientes con EPOC, cuándo arformoterol 15 mcg solución de inhalación y 12 y 24 mcg de formoterol fumarato El polvo de inhalación (Foradil® Aerolizer®) se administró dos veces al día durante 2 semanas el índice de acumulación fue aproximadamente 2.5 basado en el plasma (R, R) -formoterol concentraciones en los tres tratamientos. En estado estacionario, medios geométricos de exposición sistémica (AUC0-12h) a (R, R) -formoterol después de 15 mcg de solución de inhalación de arformoterol y 12 mcg de inhalación de fumarato de formoterol el polvo fue de 39,33 pg • h / ml y 33,93 pg • h / ml, respectivamente (relación 1,16; IC del 90% 1.00, 1.35), mientras que los medios geométricos de la Cmáx fueron 4.30 pg / ml y 4.75 pg / ml, respectivamente (relación 0.91; IC 90% 0.76, 1.09).
En un estudio en pacientes con asma, tratamiento con arformoterol 50 mcg con pre y post-tratamiento con carbón activado resultó en una disminución media geométrica en AUC0-6h de formoterol (R, R) en un 27% y C en un 23% en comparación con el tratamiento con arformoterol 50 mcg solo. Esto sugiere que una porción sustancial de la exposición sistémica al fármaco se debe a la pulmonar absorción.
Distribución
La unión de arformoterol a proteínas plasmáticas humanas en vitro fue 52-65% a concentraciones de 0.25, 0.5 y 1.0 ng / ml de radiomarcado arformoterol. Las concentraciones de arformoterol utilizadas para evaluar el plasma la unión a proteínas fue mayor que las logradas en plasma después de la inhalación de dosis múltiples de 50 mcg de arformoterol.
Metabolismo
In vitro estudios de perfil en hepatocitos e hígado Los microsomas han demostrado que el arformoterol se metaboliza principalmente por directo conjugación (glucuronidación) y secundariamente por O-desmetilación. Al menos cinco catalizador de isoenzimas de uridina difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) humana glucuronidación de arformoterol in vitro Dos isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6 y. secundariamente CYP2C19) cataliza la O-desmetilación de arformoterol.
El arformoterol se metabolizó casi por completo después administración oral de 35 mcg de arformoterol radiomarcado en ocho sanos asignaturas. La conjugación directa de arformoterol con ácido glucurónico fue la principal vía metabólica. La mayor parte del material relacionado con drogas en plasma y orina estaba adentro La forma de glucurónido o conjugados de sulfato de arformoterol. O-desmetilación y los conjugados del metabolito Odesmetil fueron metabolitos relativamente menores representando menos del 17% de la dosis recuperada en orina y heces.
Eliminación
Después de la administración de una dosis oral única de arformoterol radiomarcado a ocho sujetos varones sanos, el 63% del total la dosis radiactiva se recuperó en orina y el 11% en heces en 48 horas. UNA total del 89% de la dosis radiactiva total se recuperó en 14 días, con 67% en orina y 22% en heces. Aproximadamente el 1% de la dosis se recuperó como arformoterol inalterado en orina durante 14 días. El aclaramiento renal fue de 8.9 L / h arformoterol sin cambios en estos temas.
En pacientes con EPOC que recibieron 15 mcg de arformoterol inhalado dos veces un día durante 14 días, la vida media terminal media de arformoterol fue de 26 horas.
