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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Coli-Q
Tolterodine
Hiperactividad de la vejiga, manifestada por frecuentes impulsos imperativos para orinar, aumento de la micción, incontinencia urinaria.
Hiperreflexia (hiperactividad, inestabilidad) de la vejiga, manifestada por impulsos urinarios frecuentes e imperativos, aumento de la micción y/o incontinencia urinaria.
Adentro, independientemente de la ingesta de alimentos, tragar entero. La dosis diaria recomendada es de 4 mg. el Régimen de dosificación es 1 vez al día.
La dosis del medicamento se puede reducir a 2 mg/día en función de la tolerabilidad individual del medicamento.
Para pacientes con insuficiencia hepática y renal, así como que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como terapia concomitante, se recomienda una dosis diaria de 2 mg.
Adentro, independientemente de la ingesta de alimentos, 1 tabla. 2 mg 2 veces al día. La dosis total del medicamento se puede reducir a 2 mg / día (en 1 tabla. 1 mg 2 veces al día), según la tolerabilidad individual del medicamento.
Para trastornos hepáticos y / o renales, así como cuando se usa simultáneamente con ketoconazol u otros inhibidores fuertes de CYP3A4, se recomienda reducir la dosis del medicamento a 1 mg 2 veces al día.
La eficacia de la terapia debe volver a evaluarse después de 2-3 meses después del Inicio del tratamiento.
retención urinaria,
glaucoma de ángulo cerrado no tratable,
hipersensibilidad establecida a la tolterodina u otros componentes del medicamento,
miastenia gravis,
colitis ulcerosa severa,
megacolon,
ralentizar el vaciado gástrico,
trastornos hereditarios raros de la tolerabilidad de la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa,
causas orgánicas de los impulsos urinarios frecuentes e imperativos,
edad infantil.
Con precaución: riesgo de retención urinaria (obstrucción pronunciada del tracto urinario inferior), riesgo de ralentización del vaciado gástrico, incluidas enfermedades obstructivas del tracto gastrointestinal, como estenosis piliar, insuficiencia hepática o renal (la dosis diaria del medicamento no debe exceder 2 mg), neuropatía, hernia de hiato.
Los estudios encontraron que el efecto sobre el intervalo QT parecía ser más pronunciado en una dosis superior a 8 mg / día(que es 2 veces la dosis terapéutica — 4 mg), así como en pacientes con actividad reducida de la isoenzima CYP2D6. Cuando se administró conjuntamente moxifloxacina y tolterodina a una dosis de 8 mg / día, el efecto de este último en el intervalo QT no fue tan pronunciado en comparación con el tratamiento con tolterodina de 4 días, pero no se ha demostrado la validez de los datos anteriores. En este sentido, se debe tener especial cuidado al administrar el medicamento a pacientes con QT congénito o adquirido prolongado documentado, trastornos electrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, bradicardia, presencia de enfermedades cardíacas (por ejemplo, cardiomiopatía, isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva) que toman medicamentos antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (amiodarona, sotalol)
El uso concomitante de inhibidores de la isoenzima SUR3A4, como los antibióticos del grupo macrólido (eritromicina, claritromicina) o los antifúngicos del grupo azol (ketoconazol, itraconazol, miconazol) debe reducir la dosis diaria total de tolterodina a 2 mg.
hipersensibilidad a los componentes del medicamento.,
retención urinaria,
glaucoma de ángulo cerrado no tratable,
miastenia gravis gravis,
colitis ulcerosa severa,
megacolon,
menores de 18 años.
Con precaución: obstrucción pronunciada del tracto urinario inferior (debido al riesgo de retención urinaria), mayor riesgo de disminución de la peristalsis gastrointestinal, enfermedad obstructiva gastrointestinal (por ejemplo, estenosis celíaca), insuficiencia renal o hepática (la dosis diaria no debe exceder los 2 mg), neuropatía, hernia de hiato.
La tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos leves a moderadamente pronunciados, como sequedad de boca, dispepsia y disminución de la secreción de líquido lagrimal.
Desde el lado del sistema inmune: reacciones alérgicas.
Infección: sinusitis.
Trastornos mentales: confusión.
Desde el lado del sistema nervioso: mareos, dolor de cabeza, somnolencia, ansiedad.
Por parte del órgano de visión: trastornos de la visión (incluido el trastorno de acomodación), xeroftalmia (sequedad de scler).
Desde el lado de los vasos: sofocos de sangre en la piel de la cara.
Desde el lado del sistema digestivo: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, reflujo gastroesofágico.
Desde el lado del sistema urinario: disuria, retención urinaria.
Esfuerzo común: fatiga, fatiga.
Efectos secundarios identificados en las observaciones posteriores a la comercialización
Desde el lado del sistema inmune: reacciones anafilácticas.
Estado mental: desorientación, alucinaciones.
Desde el lado del sistema nervioso: deterioro de la memoria.
Por parte de la CCSS: taquicardia, sensación de palpitaciones fuertes.
Desde el lado del sistema digestivo: diarrea.
Desde el lado de la piel: Angioedema.
Esfuerzo común: edema periférico.
Se han informado casos aislados de empeoramiento de los síntomas de demencia (confusión, desorientación, alucinaciones) en pacientes tratados con terapia combinada con tolterodina e inhibidores de la colinesterasa.
Desde el lado del sistema inmune: reacciones alérgicas, edema de quinque (muy raro).
Desde el lado del sistema nervioso: nerviosismo, alteración de la conciencia, alucinaciones, mareos, somnolencia, parestesia, dolor de cabeza.
Por parte de los órganos de la vista: ojos secos, trastorno de acomodación.
Por parte de la CCSS: taquicardia, aumento del ritmo cardíaco, arritmia (rara vez).
Desde el tracto gastrointestinal: boca seca, dispepsia, estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, vómitos, rara vez reflujo gastroesofágico.
Desde el lado de la piel: piel seca.
Desde el lado del sistema urinario: retención urinaria.
Demás: aumento de la fatiga, dolor en el pecho, edema periférico, bronquitis, aumento del peso corporal.
Síntomas: los más graves son la alteración de la acomodación y la dificultad para orinar, también son posibles alucinaciones, excitación severa, convulsiones, trastornos respiratorios, taquicardia, retención urinaria, dilatación de las pupilas.
Tratamiento: lavado gástrico y prescripción de carbón activado. En el desarrollo de alucinaciones, fuerte excitación debe prescribirse fisostigmina, convulsiones o excitación pronunciada — ansiolíticos de la estructura benzodiazepina, insuficiencia respiratoria desarrollada — Ventilador, taquicardia — betabloqueantes, retención urinaria-Cateterización de la vejiga, midriasis — pilocarpina en gotas oculares y/o transferencia del paciente a una habitación oscura.
En caso de sobredosis, se deben tomar las medidas necesarias en relación con el alargamiento del intervalo QT.
Síntomas: paresia de acomodación, midriasis, impulsos urinarios dolorosos, alucinaciones, excitación severa, convulsiones, insuficiencia respiratoria, taquicardia, alargamiento del intervalo QT, retención urinaria.
Tratamiento: lavado gástrico, uso de carbón activado. Con el desarrollo de alucinaciones, fuerte excitación-fisostigmina, convulsiones o excitación pronunciada-ansiolíticos de la estructura benzodiazepina, con insuficiencia respiratoria desarrollada-Ventilador, taquicardia-β-bloqueadores, con retención urinaria - Cateterización de la vejiga, midriasis-pilocarpina en gotas oculares y / o transferencia del paciente a una habitación oscura.
La tolterodina es el antagonista competitivo de los receptores muscarínicos colinérgicos con la mayor selectividad hacia los receptores de vejiga.
El derivado 5-hidroximetil de tolterodina también es altamente específico para los receptores muscarínicos y no tiene un efecto significativo en otros receptores. La tolterodina reduce la actividad contráctil del detrusor y también reduce la salivación. En dosis superiores a las terapéuticas, causa un vaciado incompleto de la vejiga y aumenta la cantidad de orina residual.
El efecto terapéutico de la tolterodina se logra a través de 4 semanas.
La tolterodina y su derivado 5-hidroximetil son altamente específicos para los receptores muscarínicos, bloqueando competitivamente los receptores m-colinoreceptores con la mayor selectividad para los receptores de vejiga (en comparación con los receptores de las glándulas salivales). El medicamento reduce el tono del músculo liso del tracto urinario, la actividad contráctil del detrusor y también reduce la salivación.
En dosis superiores a las terapéuticas, causa un vaciado incompleto de la vejiga y aumenta la cantidad de orina residual.
El efecto terapéutico de la tolterodina se logra a través de 4 semanas. La tolterodina no inhibe CYP2D6, 2c19, 3A4 o 1A2.
Características farmacocinéticas
Cmax la tolterodina en suero después de tomar el medicamento se alcanza en 2-6 h. T1/2 es de aproximadamente 6 h, y en pacientes con deficiencia de isoenzima CYP2D6 es de aproximadamente 10 h. Css el medicamento se alcanza en 4 días. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del medicamento, aunque la concentración de tolterodina aumenta cuando el medicamento se toma con las comidas. En el rango de dosis terapéuticas, existe una relación lineal entre el valor de la concentración sérica máxima y la dosis de tolterodina.
Succión. La biodisponibilidad absoluta de tolterodina en la mayoría de los pacientes es del 17% y en aquellos con deficiencia de isoenzima CYP2D6 es del 65%.
Distribución. La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen predominantemente a alfa1- glicoproteína ácida. Las fracciones no relacionadas son 3,7 y 36%, respectivamente. Vd tolterodina es 113 L.
Metabolismo. Después de la ingestión, la tolterodina se metaboliza principalmente en el hígado por la isoenzima polimórfica CYP2D6 para formar un metabolito 5-hidroximetil farmacológicamente activo, que a su vez se metaboliza a ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico n-desalquilado. El metabolito 5-hidroximetil tiene propiedades farmacológicas cercanas a la tolterodina y en la mayoría de los pacientes aumenta significativamente el efecto del medicamento. En individuos con deficiencia de la isoenzima CYP2D6 (aproximadamente el 7% de la población), la tolterodina sufre desalquilación por las isoenzimas SUR3A4, lo que da como resultado una Tolterodina n-desalquilada que no tiene actividad farmacológica. El aclaramiento sistémico de tolterodina en la mayoría de los pacientes es de aproximadamente 30 l / h. La reducción del aclaramiento del compuesto inicial en individuos con deficiencia de la isoenzima CYP2D6 conduce a un aumento de la concentración de tolterodina (aproximadamente 7 veces) en el suero en el contexto de concentraciones indetectables de metabolito 5-hidroximetil. La actividad farmacológica del metabolito 5-hidroximetil es equivalente a la de la tolterodina. Debido a la diferencia de Unión a las proteínas de tolterodina y metabolito 5-hidroximetil, el AUC de tolterodina no unida en individuos con deficiencia de isoenzima CYP2D6 es cercano a la suma del AUC de tolterodina no unida y el metabolito 5-hidroximetil en la mayoría de los pacientes en el mismo régimen de dosificación. La seguridad, la tolerabilidad y el efecto clínico del fármaco son independientes de la actividad de la isoenzima CYP2D6
La tolterodina no inhibe las isoenzimas CYP2D6, 2c19, 2C9, 3A4 o 1A2.
Deducción. Aproximadamente el 77% de la tolterodina es excretada por los riñones y el 17% por los intestinos. Menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios y aproximadamente el 14% se excreta como un metabolito 5 — hidroximetil. El ácido 5-carboxílico y el ácido 5-carboxílico n-desalquilado son excretados por los riñones (51 y 29%, respectivamente).
Farmacocinética en grupos de pacientes seleccionados
Alteración de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática, se observan concentraciones 2 veces mayores de tolterodina no unida y metabolito 5-hidroximetil.
Deterioro de la función renal. La concentración media de tolterodina no unida y el metabolito 5-hidroximetil es 2 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (CL de creatinina ≤30 ml/min) que en voluntarios sanos. El contenido plasmático de otros metabolitos en estos pacientes es significativamente mayor (12 veces) que en voluntarios sanos. Se desconoce la importancia clínica del aumento de la concentración de estos metabolitos.
Succión. Después de tomar el medicamento por vía oral, la tolterodina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal. Cmax en el suero alcanzado a través de 1-2 h. en el rango de dosis terapéuticas (1-4 mg), existe una relación lineal entre el valor de Cmax en el suero y la dosis de la droga.
La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es del 65% en individuos con deficiencia de CYP2D6 y del 17% en la mayoría de los pacientes.
La comida no afecta la biodisponibilidad del medicamento, aunque la concentración de tolterodina aumenta cuando se toma con las comidas.
Distribución. La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil se unen predominantemente al orosomucoide. Las fracciones no relacionadas son 3,7 y 36%, respectivamente. Vd tolterodina es igual a 113 L.
Debido a la diferencia en la Unión a las proteínas de tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil, el AUC de tolterodina en individuos con deficiencia de CYP2D6 es cercano a la suma del AUC de tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil en la mayoría de los pacientes con el mismo régimen de dosificación. Por lo tanto, la seguridad, la tolerabilidad y el efecto clínico del fármaco son independientes de la actividad de CYP2D6.
Metabolismo. La tolterodina se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima polimórfica CYP2D6 para formar un metabolito 5-hidroximetil farmacológicamente activo, que luego se metaboliza a ácido 5-carboxílico y ácido 5-carboxílico n-desalquilado. El metabolito 5-hidroximetil tiene propiedades farmacológicas cercanas a la tolterodina y en la mayoría de los pacientes aumenta el efecto del medicamento.
En individuos con metabolismo reducido (con deficiencia de CYP2D6), la tolterodina se desinhala por las isoenzimas CYP3A4 para formar una Tolterodina n-desalquilada que no tiene actividad farmacológica.
Deducción. El aclaramiento sistémico de tolterodina sérica en la mayoría de los pacientes es de aproximadamente 30 l / h. Después de tomar el medicamento T1/2 la tolterodina es 2-3 h, y T1/2 5-metabolito hidroximetil-3-4 h. en individuos con metabolismo T reducido1/2 - sobre las 10 h.
La reducción del aclaramiento del compuesto inicial en individuos con deficiencia de CYP2D6 conduce a un aumento de la concentración de tolterodina (aproximadamente 7 veces) en el contexto de concentraciones indetectables de metabolito 5-hidroximetil.
Aproximadamente el 77% de la tolterodina se excreta en la orina y el 17% en las heces. Menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios y aproximadamente el 4% se excreta como un metabolito 5 — hidroximetil. El ácido 5-carboxílico y el ácido 5-carboxílico n-desalquilado representan aproximadamente el 51 y el 29%, respectivamente, de la cantidad que se excreta en la orina.
Farmacocinética en casos clínicos especiales
La cantidad de AUC de tolterodina y su metabolito activo 5-hidroximetil aumenta aproximadamente 2 veces en pacientes con cirrosis hepática.
El valor medio del AUC de tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil es 2 veces mayor en pacientes con deterioro grave de la función renal (GFR <30 ml/min). El contenido plasmático de otros metabolitos en estos pacientes es significativamente mayor (12 veces). La importancia clínica del aumento de AUC de estos metabolitos es desconocida.
- m-Colinolítico [m-Colinolítico]
Es posible la interacción farmacocinética con fármacos que metabolizan las isoenzimas del citocromo P450 (CYP2D6 o SUR3A4) o que son inhibidores o inductores de estas isoenzimas.
Los LS que tienen propiedades anticolinérgicas aumentan la acción de la tolterodina y aumentan el riesgo de efectos secundarios.
Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos reducen la eficacia de la tolterodina.
La tolterodina atenúa los efectos de los procinéticos (como la metoclopramida y la cisaprida).
En pacientes con deficiencia de la isoenzima CYP2D6, se debe evitar la administración simultánea de potentes inhibidores de SUR3A4, como los antibióticos del grupo macrólido (eritromicina y claritromicina), antifúngicos (itraconazol, ketoconazol y miconazol), debido al aumento de las concentraciones séricas de tolterodina y el riesgo de sobredosis.
La aplicación conjunta con fluoxetina (un potente inhibidor de la isoenzima CYP2D6 que se metaboliza a norfluoxetina como un inhibidor de SUR3A4) conduce a un aumento insignificante en el AUC total de tolterodina y su metabolito activo 5-hidroximetil, que no se acompaña de reacciones clínicamente relevantes.
La tolterodina no interactúa con la warfarina ni con los anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).
Se debe evitar la administración simultánea de tolterodina con fuertes inhibidores de CYP3A4, como antibióticos macrólidos (eritromicina y claritromicina), antifúngicos (ketoconazol, itraconazol y miconazol), inhibidores de proteasas, debido a la posibilidad de aumentar la concentración sérica de tolterodina, lo que aumenta el riesgo de sobredosis del medicamento.
Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos reducen la eficacia de la tolterodina.
Los LS que tienen propiedades anticolinérgicas aumentan la acción y aumentan el riesgo de efectos secundarios.
El medicamento debilita la acción de los procinéticos (metoclopramida, cisaprida). Es posible la interacción farmacocinética con fármacos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 CYP2D6 o CYP3A4 (inductores e inhibidores). La aplicación conjunta con fluoxetina (un fuerte inhibidor de CYP2D6 que se metaboliza a norfluoxetina como un inhibidor de CYP3A4) solo conduce a un aumento insignificante en el AUC total de tolterodina y su metabolito activo de 5-hidroximetil, que no induce una interacción clínicamente significativa.
No hay interacción con warfarina y anticonceptivos orales combinados (que contienen etinilestradiol/levonorgestrel).
La tolterodina no es un inhibidor de CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2, por lo tanto, no se supone que aumente el nivel de medicamentos que se metabolizan por estas isoenzimas en el plasma sanguíneo cuando se toma conjuntamente con tolterodina.
