Vesicare

Potentes inhibidores de CYP3A4

En un estudio cruzado, lo siguiente bloqueo de CYP3A4 por administración conjunta del potente inhibidor de CYP3A4 Ketoconazol 400 mg una vez al día durante 21 días, la Cmáx media y el AUC de la solifenacina aumentó en 1.5 o. 2.7 veces.

Warfarina

En un estudio cruzado, temas recibió una dosis oral única de warfarina 25 mg en 10_th Día de Dosis con solifenacina 10 mg o un placebo una vez al día durante 16 años Días. Para la R-warfarina, si se administra conjuntamente con solifenacina, la Cmáx media 3% de aumento y AUC disminuyó 2%. Para S-warfarina cuando lo era Coadministrado con solifenacina, la Cmáx y el AUC promedio aumentaron en un 5% y 1% respectivamente.

Anticonceptivos orales

En un estudio cruzado, temas recibió 2 ciclos de 21 días de anticonceptivos orales con 30 ug de etinilo estradiol y 150 µg de levonorgestrel. Los sujetos recibidos durante el segundo ciclo solifenacina adicional 10 mg o un placebo una vez al día durante 10 días de 12_th Día de los anticonceptivos orales. Por Etinilestradiol cuando se usa con solifenacina, la Cmáx media y El AUC aumentó en un 2% o. 3%. Para levonorgestrel si lo fuera cuando se administra con solifenacina, la Cmáx y el AUC promedio disminuyeron en un 1%.

Digoxina

En un estudio cruzado, temas recibió digoxina (dosis de carga de 0.25 mg en el día 1, seguido de 0.125 mg de Días 2 a 8), durante 8 días. Recibió solifenacina 10 mg o en sucesión placebo con digoxina 0.125 mg por otros 10 días. Si la digoxina se administró conjuntamente con solifenacina, la Cmáx media y el AUC aumentaron 13% o. 4%.

Embarazo categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados embarazada.

Se han realizado estudios de reproducción en ratones, ratas y conejos. Después de la administración oral de ₁₄C-solifenacinsuccinato En ratones preñados se demostró que el material relacionado con las drogas cruza la placenta Barrera. No se observó embriotoxicidad ni teratogenicidad en ratones con 1.2 veces (30 mg / kg / día) la exposición esperada al máximo recomendado Dosis [MRHD] de 10 mg. Administración de solifenacina succinato a ratones preñados a 3.6 veces y más (100 mg / kg / día y más) la exposición al MRHD, durante la fase principal del desarrollo de órganos condujo a un cuerpo fetal reducido Campanillas. Manejo de 7.9 veces (250 mg / kg / día) de MRHD en ratones preñados condujo a una mayor incidencia de paladar hendido. En útero y lactancia Exposición a dosis maternas de solifenacinsuccinato 3.6 veces (100 mg / kg / día) el MRHD resultó en una reducción de la supervivencia peripartal y postnatal Reducción del aumento de peso corporal y retraso en el desarrollo físico (apertura de los ojos y consistencia vaginal). También hubo un aumento en la proporción de descendientes masculinos observado en camadas de descendencia expuestas a dosis maternas de 250 mg / kg / día. No hubo efectos embriotóxicos en ratas de hasta 50 mg / kg / día (<1 veces exposición al MRHD) o conejos hasta 1.8 veces (50 mg / kg / día) Exposición al MRHD. Porque los estudios de reproducción animal no siempre son Predicción de la reacción humana, VESIcare solo debe usarse durante el embarazo si El beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Experiencia en estudios clínicos

Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Drogas y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica.

VESIcare ha sido probado por seguridad en 1811 pacientes en estudios aleatorizados, controlados con placebo. Efectos secundarios esperados de Los agentes antimuscarínicos son boca seca, estreñimiento, visión borrosa (trastornos de alojamiento), retención urinaria y ojos secos. La incidencia de la boca seca y el estreñimiento fueron mayores en pacientes tratados con VESIcare 10 mg en comparación con el grupo de dosis de 5 mg.

En los cuatro ensayos clínicos doble ciego de 12 semanas, graves Se han informado impactaciones fecales, obstrucción intestinal y obstrucción intestinal en cada paciente, todo en el grupo VESIcare 10 mg. Edema angioneurótico se informó en un paciente que tomaba VESIcare 5 mg. En comparación con 12 semanas Tratamiento con VESIcare, frecuencia y gravedad de los efectos secundarios similar en pacientes que permanecieron con medicamentos hasta por 12 meses.

El efecto secundario más común que conduce al estudio el destete era boca seca (1.5%). La Tabla 1 enumera las tasas de los identificados Efectos secundarios derivados de todos los efectos secundarios informados, en aleatorizado estudios controlados con placebo con una incidencia de más que placebo y en 1% o más pacientes con VESIcare 5 o 10 mg una vez al día por hasta 12 por semanas.

Tabla 1: Porcentaje de pacientes con identificación Efectos secundarios resultantes de todos los efectos secundarios que exceden la tasa de placebo, y Reportado por 1% o más pacientes para estudios de aprobación combinados

Experiencia de marketing

Porque esto espontáneamente Los eventos reportados provienen de la experiencia mundial de postmarketing, la frecuencia de eventos y el papel de la solifenacina en su causa no puede ser confiable determinar.

Los siguientes eventos fueron informes relacionados con el uso de solifenacina en el postmarketing mundial Experiencia:

general:edema periférico, reacciones de hipersensibilidad, incluidos Angioedema con obstrucción respiratoria, erupción cutánea, prurito, urticaria y anafiláctico Reacción;

Sistema nervioso central : Dolor de cabeza, confusión, alucinaciones, delirio y Somnolencia ;

Cardiovascular:Extensión QT; Torsade de Pointes, fibrilación auricular, Taquicardia, palpitaciones;

Hígado:Enfermedades hepáticas, que generalmente se caracterizan por un hígado anormal Pruebas de función, AST (aspartataminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa), GGT (gamma glutamiltransferasa);

Riñones:Insuficiencia renal ;

Metabolismo y nutrición Fallos: disminución del apetito, hipercalemia;

Dermatológico :dermatitis exfoliativa y eritema multiforme;

Trastornos oculares : Glaucoma ;

Trastornos gastrointestinales : enfermedad por reflujo gastroesofágico e íleo;

Respiratorio, torácico y trastornos mediastínicos : Disfonía;

Musculoesquelético y Trastornos del tejido conectivo : musculoso Debilidad;

La sobredosis con VESIcare puede ser demasiado grave efectos anticolinérgicos y deben tratarse en consecuencia. La dosis más alta Se tomaron 280 mg en a con una sobredosis accidental de solifenacina succinato Periodo de 5 horas. Este caso se asoció con cambios en el estado psicológico. Algunos casos informó una disminución en la conciencia.

Efectos secundarios anticolinérgicos insostenibles (sólidos y pupilas extendidas, visión borrosa, fracaso del examen de talón a ojo, temblor y secado Piel) ocurrió en 3. Día con voluntarios normales que ganan 50 mg diarios (5 veces más dosis terapéutica máxima recomendada) y dentro de los 7 días descontinuar la droga.

En caso de sobredosis con VESIcare treat with Lavado gástrico y medidas de apoyo apropiadas. El monitoreo de ECG también lo es aconsejable.

Electrofisiología cardíaca

Los efectos de 10 mg y 30 mg de solifenacinsuccinato el intervalo QT fue en el momento de la concentración plasmática máxima de solifenacina en dosis múltiples, aleatorizadas, doble ciego, placebo y estudio controlado positivamente (moxifloxacina 400 mg). Los sujetos fueron asignados al azar uno de los dos grupos de tratamiento después de recibir placebo y moxifloxacina secuencial. Un grupo (n = 51) completó 3 secuenciales adicionales tiempos de dosificación con solifenacina 10, 20 y 30 mg durante el segundo grupo (n = 25) paralelo completó una secuencia de placebo y moxifloxacina. Estudiar Los sujetos eran mujeres voluntarias de 19 a 79 años. La dosis de 30 mg de se eligió el solifenacinsuccinato (tres veces la dosis más alta recomendada) Úselo en este estudio porque esta dosis conduce a la exposición a solifenacina, el cubre los observados con potente cuando se administraron 10 mg de VESIcare al mismo tiempo Inhibidores de CYP3A4 (p. Ej. Ketoconazol 400 mg). Debido a la dosis secuencial tipo de estudio creciente, línea de base: las mediciones de ECG se separaron de la calificación QT final (dosis de 30 mg) después de 33 días.

La mediana de diferencia con la frecuencia cardíaca basal asociado con las dosis de solifenacinsuccinato de 10 y 30 mg en comparación con placebo fue -2 y 0 latidos / minuto, respectivamente. Porque un período significativo Se observó efecto sobre QTc, los efectos QTc se usaron usando el placebo paralelo - brazo de control en lugar de tratamiento intrapaciente Análisis. Los resultados representativos se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Cambios de QTc en ms (IC 90%) en comparación con el valor inicial Tmax (en relación con placebo) *

Se consideró la moxifloxacina control positivo en este estudio y dada la duración del estudio, su impacto en el intervalo QT se evaluó en 3 sesiones diferentes. Placebo resta los cambios medios (IC 90%) QTcF para moxifloxacina en las tres sesiones fueron 11 (7, 14), 12 (8, 17) y 16 (12, 21), respectivamente.

Extienda el intervalo QT El efecto parecía mayor para los 30 mg en comparación con la dosis de 10 mg de solifenacina. Aunque el efecto de la dosis más alta de solifenacina (tres veces la dosis terapéutica máxima examinada) no parecía ser tan grande como la de la control positivo de moxifloxacina en su dosis terapéutica, los intervalos de confianza superposición. Este estudio no fue diseñado para proporcionar las conclusiones estadísticas inmediatas entre los medicamentos o las dosis.

Absorción

Después de la administración oral de VESIcare a voluntarios sanos alcanza los niveles plasmáticos máximos (Cmax) de solifenacina dentro de las 3 a 8 horas posteriores a la administración y en estado estacionario varió de 32.3 62.9 ng / ml para el 5 o. 10 mg comprimidos de VESIcare. Absolutamente La biodisponibilidad de solifenacina es aproximadamente del 90% y las concentraciones plasmáticas la solifenacina es proporcional a la dosis administrada.

Efecto de la comida

VESIcare puede ser administrado independientemente de las comidas. Una dosis única de 10 mg de administración de VESIcare Los alimentos aumentaron la Cmáx y el AUC en un 4% y.

Distribución

La solifenacina es de aprox. 98% (in vivo) unido a proteínas plasmáticas humanas, principalmente a glucoproteína ácida ∞1. La solifenacina está altamente distribuida tejido no CNS con un volumen estacionario promedio de distribución de 600L .

Metabolismo

La solifenacina es en gran medida metabolizado en el hígado. La forma principal de deshacerse de él es a través CYP3A4; Sin embargo, hay vías metabólicas alternativas. El metabólico primario Las rutas de solifenacina se deben a la oxidación N del anillo de cinuclidina y Hidroxilación 4R del anillo de tetrahidroisoquinolina. Una farmacológicamente activa Metabolito (4R-hidroxi-solifenacina), que ocurre en bajas concentraciones y es poco probable que contribuya significativamente a la actividad clínica, y tres metabolitos farmacológicamente inactivos (N-glucurónido y N-OXID y 4R-hidroxi-N-OXIDE) solifenacina) se encontraron en plasma humano después de la administración oral.

Eliminación

Después de administrar 10 mg ₁₄La C-solifenacina succina a voluntarios sanos, el 69,2% de ellos la radiactividad estaba en la orina y 22.5% en las heces en 26 Días. Menos del 15% (como la media) de la dosis estaba en la orina como solifenacina intacta. Los principales metabolitos identificados en la orina fueron N-OXID solifenacina, 4R-hidroxi-solifenacina y 4R-hidroxi-N-OXID de solifenacina y en heces 4R-hidroxi-solifenacina. La vida media de eliminación de solifenacina después de la administración crónica es de aproximadamente 45-68 horas.