Cipla-Zidovudine

Cipla-zidovudina IV para perfusión está indicado para el tratamiento a corto plazo de las manifestaciones graves de la infección por el Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) que no pueden tomar fórmulas orales de Cipla-zidovudina.).

Cipla-zidovudina está indicada en el tratamiento antirretroviral combinado en adultos y niños infectados por el Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Cipla-zidovudina quimioprofilaxis está indicado para su uso en mujeres embarazadas VIH-positivas (más de 14 semanas de gestación) para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH y para la profilaxis primaria de la infección por VIH en recién nacidos.

Cipla-zidovudina debe ser prescrita por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

La dosis necesaria de Cipla-zidovudina IV para perfusión debe administrarse mediante perfusión intravenosa lenta del producto diluido durante un período de una hora.

Cipla-zidovudina IV para perfusión debe NI se debe administrar por vía intramuscular.

Dilución: Cipla-zidovudina IV para perfusión deber diluir antes de la administración.

Medición en adultos: Una dosis de Cipla-zidovudina IV para perfusión de 1 ó 2 mg de zidovudina/kg de peso corporal cada 4 horas proporciona una exposición similar (AUC) a una dosis oral de 1,5 ó 3,0 mg de zidovudina/kg cada 4 horas (600 ó 1200 mg/día para un paciente de 70 kg). La dosis oral recomendada actual de Cipla-zidovudina es de 250 ó 300 mg dos veces al día. Esta dosis actual se utiliza como parte de un régimen de tratamiento multi-fármaco.

Los pacientes deben recibir Cipla-zidovudina IV para perfusión sólo hasta que se pueda administrar la terapia oral.

Dosificación en niños: Se dispone de Datos limitados sobre el uso de Cipla-zidovudina IV para perfusión en niños. Un rango de dosis intravenosas entre 80-160 mg / m² cada 6 horas (320-640 mg / m²/ dia). Exposición tras la dosis de 120 mg / m² dosis cada 6 horas corresponde aproximadamente a una dosis oral de 180 mg / m² cada 6 horas. Una dosis oral de Cipla-zidovudina de 360 a 480 mg / m² por día corresponde aproximadamente a una dosis intravenosa de 240-320 mg / m²/ dia.

Dosificación en la prevención de la transmisión materno-fetal: Las mujeres embarazadas (más de 14 semanas de gestación) deben recibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y el parto se debe administrar Cipla-zidovudina por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal durante una hora, seguida de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/h hasta que se sujete el cordón umbilical.

Los recién nacidos deben recibir 2 mg / kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas, comenzando dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de vida (por ejemplo, un neonato de 3 kg requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas). Los lactantes que no pueden recibir la dosis oral deben recibir Cipla-zidovudina por vía intravenosa a dosis de 1,5 mg/kg de peso corporal perfundida durante 30 minutos cada 6 horas.

En caso de cesárea planificada, la perfusión debe iniciarse 4 horas antes de la operación. En caso de falso parto, debe interrumpirse la perfusión de Cipla-zidovudina y reiniciarse la administración oral.

Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas: Se debe considerar la sustitución de zidovudina en pacientes cuyo nivel de hemoglobina o recuento de neutrófilos descienda hasta niveles clínicamente significativos. Deben excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis de Cipla-zidovudina en ausencia de tratamientos alternativos.

Dosificación en pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes mayores de 65 años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se recomienda un cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados a la edad, tales como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda una monitorización adecuada de los pacientes antes y durante el uso de Cipla-zidovudina.

Posología en insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis IV recomendada es de 1 mg/kg 3-4 veces al día. Esto es equivalente a la dosis diaria oral recomendada actualmente para este grupo de pacientes de 300-400 mg, lo que permite una biodisponibilidad oral del 60-70%. Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir en la necesidad de un posterior ajuste de dosis. Para pacientes con enfermedad renal terminal mantenida en hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada es de 100 mg cada 6-8 horas (300 mg - 400 mg diarios).

Posología en insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con cirrosis sugieren que puede producirse acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a la disminución de la glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, debido a la gran variabilidad en las exposiciones a zidovudina en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave, no se pueden hacer recomendaciones precisas. Si la monitorización de los niveles plasmáticos de zidovudina no es factible, los médicos deberán monitorear los signos de intolerancia, tales como el desarrollo de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según corresponda

Cipla-zidovudina debe ser prescrita por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Dosificación en adultos y adolescentes que pesen al menos 30 kg: La dosis habitual recomendada de Cipla-zidovudina en combinación con otros agentes antirretrovirales es de 250 ó 300 mg dos veces al día.

Población pediátrica niños con un peso superior a 21 kg e inferior a 30 kg: La dosis recomendada de Cipla-zidovudina es de dos cápsulas de 100 mg dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Niños con un peso mínimo de 14 kg e inferior o igual a 21 kg: La dosis recomendada de Cipla-zidovudina es una cápsula de 100 mg tomada por la mañana y dos cápsulas de 100 mg tomadas por la noche.

Niños con un peso mínimo de 8 kg e inferior a 14 kg: La dosis recomendada de zidovudona es de una cápsula de 100 mg dos veces al día.

 € œotras fórmulas farmacéuticas que contienen Cipla-zidovudina están disponibles para la dosificación de niños menores de 8kg y para aquellos niños mayores de 8kg que no pueden tragar Capsulas.

Dosificación en la prevención de la transmisión materno-fetal:

Las mujeres embarazadas (mayores de 14 semanas de gestación) deben recibir 500 mg/día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y el parto se debe administrar Cipla-zidovudina por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporal durante una hora, seguida de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/h hasta que se sujete el cordón umbilical.

Los recién nacidos deben recibir 2 mg / kg de peso corporal por vía oral cada 6 horas, comenzando dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de vida (por ejemplo, un neonato de 3 kg requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas). Los lactantes que no pueden recibir la dosis oral deben recibir Cipla-zidovudina por vía intravenosa a dosis de 1,5 mg/kg de peso corporal perfundida durante 30 minutos cada 6 horas.

En caso de cesárea planificada, la perfusión debe iniciarse 4 horas antes de la operación.

En caso de falso parto, debe interrumpirse la perfusión de Cipla-zidovudina y reiniciarse la administración oral.

Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas:

Se debe considerar la sustitución de Cipla-zidovudina en pacientes cuyo nivel de hemoglobina o recuento de neutrófilos descienda hasta niveles clínicamente significativos. Deben excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de Cipla-zidovudina en ausencia de tratamientos alternativos.

Dosificación en pacientes de edad avanzada:

No se ha estudiado la farmacocinética de Cipla-zidovudina en pacientes mayores de 65 años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se recomienda un cuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados a la edad, tales como la disminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda una monitorización adecuada de los pacientes antes y durante el uso de Cipla-zidovudina.

Posología en insuficiencia renal:

La dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) y pacientes con enfermedad renal terminal mantenida en hemodiálisis o diálisis peritoneal es de 100 mg cada 6 a 8 horas (300-400 mg diarios). Los parámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir en la necesidad de un posterior ajuste de dosis.

Posología en insuficiencia hepática:

Los datos en pacientes con cirrosis sugieren que puede producirse acumulación de Cipla-zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a la disminución de la glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, debido a la gran variabilidad en las exposiciones a Cipla-zidovudina en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave, no se pueden hacer recomendaciones precisas. Si la monitorización de los niveles plasmáticos de Cipla-zidovudina no es factible, los médicos deberán monitorear los signos de intolerancia, tales como el desarrollo de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir la dosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según corresponda

Forma de administración

Vía Oral.

Cipla-zidovudina IV para perfusión no debe administrarse a pacientes con recuentos anormalmente bajos de neutrófilos (menos de 0,75 x 10⁹/ litro) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/decilitro o 4,65 mmol/litro).

Cipla-zidovudina está contraindicada en niños recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requieren tratamiento distinto de fototerapia, o con niveles elevados de transaminasas de más de cinco veces el límite superior de la normalidad.

Cipla-zidovudina no debe administrarse a pacientes con recuentos anormalmente bajos de neutrófilos (menos de 0,75 x 10⁹/ litro) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/decilitro o 4,65 mmol/litro).

Cipla-zidovudina está contraindicada en niños recién nacidos con hiperbilirrubinemia que requieren tratamiento distinto de fototerapia, o con niveles elevados de transaminasas de más de cinco veces el límite superior de la normalidad.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con el tratamiento antiCipla-Zidovudineal reducir sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.

Cipla-zidovudina no cura la infección por VIH o el SIDA. Los pacientes que reciben Cipla-zidovudina o cualquier otro tratamiento antiCipla-Zidovudineal pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con zidovudina.

Reacciones Adversas Hematológicas: Puede esperarse que se produzca anemia (normalmente no observada antes de las seis semanas de tratamiento con Cipla-zidovudina pero que ocasionalmente se produzca antes), neutropenia (normalmente no observada antes de las cuatro semanas de tratamiento pero que a veces se produce antes) y leucopenia (normalmente secundaria a neutropenia) en pacientes que reciben Cipla-zidovudina IV para perfusión, estas se produjeron con mayor frecuencia a dosis altas (1200-1500 mg/día por vía oral) y en pacientes con escasa reserva de médula ósea antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH.

Los parámetros hematológicos deben monitorizarse cuidadosamente. Se recomienda realizar análisis de sangre al menos una vez a la semana en pacientes tratados con Cipla-zidovudina IV para perfusión.

Si el nivel de hemoglobina cae entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol / l) o el recuento de neutrófilos cae entre 0,75 x 10⁹/ l y 1,0 x 10⁹/ l, La dosis diaria puede reducirse hasta que haya evidencia de recuperación medular, o bien, la recuperación puede potenciarse interrumpiendo brevemente (2-4 semanas) el tratamiento con Cipla-zidovudina. La recuperación medular se observa generalmente en 2 semanas, después de las cuales se puede reiniciar el tratamiento con Cipla-zidovudina a una dosis reducida. Los datos sobre el uso de Cipla-zidovudina durante períodos superiores a 2 semanas son limitados. En pacientes con anemia significativa, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la necesidad de transfusiones.

Disfunción mitocondrial tras la exposición intrauterina: Los análisis de nucleósidos y nucleótidos pueden afectar la función mitocondrial en un grado variable, que es más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos in utero y / o postnatal a análisis de nucleósidos, los cuales se han referido predominantemente al tratamiento con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos han sido a menudo transitorios. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (Hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar para cualquier niño expuesto en el último a análisis de nucleósidos y nucleótidos, que presenta hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales de utilizar el tratamiento antiCipla-Zidovudineal en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lipoatrofia:El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, que se ha relacionado con toxicidad mitocondrial. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulada. Esta pérdida de grasa, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas, puede no ser reversible cuando se cambia a un régimen libre de zidovudina. Durante el tratamiento con zidovudina y productos que contienen zidovudina (Combivir y Trizivir), se debe evaluar regularmente a los pacientes para detectar signos de lipoatrofia. El tratamiento debe cambiarse a un régimen alternativo si hay sospecha de desarrollo de lipoatrofia.

Peso y parámetros metabólicos:Durante el tratamiento antiCipla-Zidovudineal puede producirse un aumento del peso y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relaciona con ningún tratamiento en particular. Para el control de los lípidos y la glucosa en sangre, se hace referencia a las directrices establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.

Enfermedad hepática: El aclaramiento de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática leve sin cirrosis [puntuación Child-Pugh de 5-6] es similar al observado en sujetos sanos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de zidovudina. En pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave [puntuación Child-Pugh de 7-15], no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas debido a la gran variabilidad observada en la exposición a zidovudina, por lo que no se recomienda el uso de zidovudina en este grupo de pacientes.

Los pacientes con hepatitis B O C crónica y tratados con terapia combinada antiCipla-Zidovudineal tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B O C, consulte también la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento combinado antiCipla-Zidovudineal y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Síndrome De Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia combinada antiCipla-Zidovudineal (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses de la iniciación de CARRO. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria, sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos autoadministrados..

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento combinado antiCipla-Zidovudineal (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia.

Alergia al látex: El tapón de goma de los viales de Cipla-zidovudina IV para perfusión contiene caucho de látex natural seco que puede causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz con terapia antirretroviral reducir sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión deben tomarse de acuerdo con las directrices nacionales.

Cipla-zidovudina no cura la infección por VIH o el SIDA. Los pacientes que reciben Cipla-zidovudina o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con Cipla-zidovudina.

Reacciones Adversas Hematológicas: En los pacientes que reciben Cipla-zidovudina puede esperarse que se produzca anemia (normalmente no observada antes de las seis semanas de tratamiento con Cipla-zidovudina, pero que ocasionalmente ocurre antes), neutropenia (normalmente no observada antes de las cuatro semanas de tratamiento pero que a veces ocurre antes) y leucopenia (normalmente secundaria a neutropenia). Estos se produjeron con mayor frecuencia a dosis más altas (1200-1500 mg/día) y en pacientes con escasa reserva de médula ósea antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH.

Los parámetros hematológicos deben monitorizarse cuidadosamente. En los pacientes con enfermedad por VIH sintomática avanzada, generalmente se recomienda realizar análisis de sangre al menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y, posteriormente, al menos una vez al mes. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre se pueden realizar con menos frecuencia, por ejemplo, cada 1 a 3 meses.

Si el nivel de hemoglobina cae entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59 mmol / l) o el recuento de neutrófilos cae entre 0,75 x 10⁹/ l y 1,0 x 10⁹/ l, La dosis diaria puede reducirse hasta que haya evidencia de recuperación medular, o bien, la recuperación puede potenciarse interrumpiendo brevemente (2-4 semanas) el tratamiento con Cipla-zidovudina. La recuperación medular se observa generalmente en 2 semanas, después de las cuales se puede reiniciar el tratamiento con Cipla-zidovudina a una dosis reducida. En pacientes con anemia significativa, los ajustes de dosis no eliminan necesariamente la necesidad de transfusiones.

Disfunción mitocondrial tras la exposición intrauterina: Los análisis de nucleósidos y nucleótidos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, que es más pronunciado con estavudina, didanosina y Cipla-zidovudina se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos in utero y / o postnatal a análisis de nucleósidos, que se han referido predominantemente al tratamiento con regímenes que contienen Cipla-zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos( anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos eventos a menudo son transitorios. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (Hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos deben considerarse en cualquier niño expuesto in utero a análisis de nucleósidos y nucleótidos, que presente hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales de usar terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH

Lipoatrofia: el tratamiento con Cipla-zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, que se ha relacionado con toxicidad mitocondrial. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulada. Esta pérdida de grasa, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas, puede no ser reversible cuando se cambia a un régimen libre de Cipla-zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante el tratamiento con Cipla-zidovudina y productos que contienen Cipla-zidovudina (Combivir y Trizivir). El tratamiento debe cambiarse a un régimen alternativo si hay sospecha de desarrollo de lipoatrofia

Peso y parámetros metabólicos: durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento del peso y de los niveles de glucosa y lípidos en sangre. Estos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay evidencia sólida que lo relaciona con ningún tratamiento en particular. Para el control de los lípidos y la glucosa en sangre, se hace referencia a las directrices establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado

Enfermedad hepática: El aclaramiento de Cipla-zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática leve sin cirrosis [puntuación Child-Pugh de 5-6] es similar al observado en sujetos sanos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de Cipla-zidovudina. En pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave [puntuación Child-Pugh de 7-15], no se pueden hacer recomendaciones posológicas específicas debido a la gran variabilidad observada en la exposición a Cipla-zidovudina, por lo que no se recomienda el uso de Cipla-zidovudina en este grupo de pacientes.

Los pacientes con hepatitis B O C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B O C, consulte también la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Síndrome De Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses de la iniciación de CARRO. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria, sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento

Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos autoadministrados.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C: no se recomienda el uso concomitante de ribavirina con Cipla-zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia.

Cipla-zidovudina IV para perfusión se utiliza generalmente en pacientes hospitalizados y la información sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no suele ser relevante. No se han realizado estudios para investigar el efecto de Cipla-zidovudina sobre la conducción o la capacidad para utilizar maquinaria. Además, la Farmacología del fármaco no puede predecir un efecto perjudicial sobre tales actividades. No obstante, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Cipla-zidovudina cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios para investigar el efecto de Cipla-zidovudina sobre la conducción o la capacidad para utilizar maquinaria. Además, la Farmacología del fármaco no puede predecir un efecto perjudicial sobre tales actividades. No obstante, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Cipla-zidovudina cuando se considere la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

El perfil de reacciones adversas es similar en adultos y niños. Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos ocurrieron con mayor frecuencia a dosis más altas (1200-1500 mg / día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando hay poca reserva de médula ósea antes del tratamiento), y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 inferiores a 100 / mm³. Puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

La incidencia de neutropenia también aumentó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y vitamina B sérica₁₂ los niveles fueron bajos al inicio del tratamiento con Cipla-zidovudina.

Se han notificado los siguientes acontecimientos en pacientes tratados con Cipla-zidovudina.

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (reacciones adversas al medicamento, RAM) se enumeran a continuación por sistema corporal, clasificación de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), Raras (>1/10,000 a <1/1,000) y Muy raras (<1/10,000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Común: Anemia, neutropenia y leucopenia

Infrecuente: Pancitopenia con hipoplasia de la médula ósea, trombocitopenia

Raro Aplasia eritrocítica pura

Muy raras: Anemia aplásica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raro: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia

Trastornos psiquiátricos

Raro: Ansiedad y depresión

Trastornos del sistema nervioso

Very común: Dolor

Común: Mareo

Raro: Convulsiones, pérdida de la agudeza mental, insomnio, parestesia, somnolencia

Trastornos cardiacos

Raro: Cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Infrecuente: Disnea

Raro: Tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Náuseas

Común Vómitos, diarrea y dolor abdominal

Infrecuente: Flatulencia

Raro: Pigmentación de la mucosa Oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Común Aumento de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina

Raro: Trastornos hepáticos como hepatomegalia grave con esteatosis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuente: Erupción y prurito

Raro: Urticaria, pigmentación de uñas y piel, y sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Común: Mialgia

Infrecuente Miopatía

Trastornos renales y urinarios

Raro Frecuencia urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raro: Ginecomastia

Trastornos generales y trastornos en el lugar de administración

Común: Malestar

Infrecuente Astenia, fiebre y dolor generalizado

Raro Dolor torácico y síndrome pseudogripal, escalofríos

La experiencia con Cipla-zidovudina IV para perfusión durante períodos superiores a dos semanas es limitada, aunque algunos pacientes han recibido tratamiento durante un máximo de 12 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia, neutropenia y leucopenia. Las reacciones locales fueron poco frecuentes.

Los datos disponibles de estudios de fórmulas orales de Cipla-zidovudina indican que la incidencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas notificadas con frecuencia disminuyó consistentemente con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Cipla-zidovudina.

Reacciones adversas con Cipla-zidovudina para la prevención de la transmisión materno-fetal:

En un ensayo controlado con placebo, las reacciones adversas clínicas generales y las anomalías en las pruebas de laboratorio fueron similares en las mujeres de los grupos de Cipla-zidovudina y placebo. Sin embargo, en las mujeres tratadas con zidovudina se observó una tendencia a la anemia leve y moderada con más frecuencia antes del parto.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en lactantes expuestos a Cipla-zidovudina para esta indicación fueron ligeramente inferiores a las de los lactantes del grupo placebo, pero no fue necesaria la transfusión. La anemia se resolvió en las 6 semanas siguientes a la finalización del tratamiento con Cipla-zidovudina. Otras reacciones adversas clínicas y anomalías en las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos de Cipla-zidovudina y placebo. Se desconoce si la exposición intrauterina e infantil a Cipla-zidovudina tiene consecuencias a largo plazo.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Con el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, a veces mortal, generalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática.

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes que reciben Cipla-zidovudina deben ser examinados frecuentemente y preguntados por signos de lipoatrofia. Cuando se encuentre tal desarrollo, no se debe continuar el tratamiento con Cipla-zidovudina.

El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antiCipla-Zidovudineal

Al inicio del tratamiento combinado antiCipla-Zidovudineal (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento combinado antiCipla-Zidovudineal (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

El perfil de reacciones adversas es similar en adultos y niños. Las reacciones adversas más graves incluyen anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos ocurrieron con mayor frecuencia a dosis más altas (1200-1500 mg / día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando hay poca reserva de médula ósea antes del tratamiento), y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 inferiores a 100 / mm³. Puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

La incidencia de neutropenia también aumentó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos tenían niveles de hemoglobina y vitamina B sérica₁₂ los niveles fueron bajos al inicio del tratamiento con Cipla-zidovudina.

Se han notificado los siguientes acontecimientos en pacientes tratados con Cipla-zidovudina.

Las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (reacciones adversas al medicamento, RAM) se enumeran a continuación por sistema corporal, clasificación de órganos y frecuencia absoluta.

Las frecuencias se definen como

Muy frecuentes (>1/10),

Frecuentes (>1/100 a <1/10),

Poco frecuentes (>1/1. 000 a <1/100),

Raras (>1/10. 000 a <1/1. 000),

Muy raras (<1/10. 000)

Los datos disponibles tanto de ensayos controlados con placebo como abiertos indican que la incidencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas notificadas con frecuencia disminuye consistentemente con el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Cipla-zidovudina.

Reacciones adversas con Cipla-zidovudina para la prevención de la transmisión materno-fetal:

En un ensayo controlado con placebo, las reacciones adversas clínicas generales y las anomalías en las pruebas de laboratorio fueron similares en las mujeres de los grupos de Cipla-zidovudina y placebo. Sin embargo, en las mujeres tratadas con Cipla-zidovudina se observó una tendencia a que la anemia leve y moderada se observara con más frecuencia antes del parto.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en lactantes expuestos a Cipla-zidovudina para esta indicación fueron ligeramente inferiores a las de los lactantes del grupo placebo, pero no fue necesaria la transfusión. La anemia se resolvió en las 6 semanas siguientes a la finalización del tratamiento con Cipla-zidovudina. Otras reacciones adversas clínicas y anomalías en las pruebas de laboratorio fueron similares en los grupos de Cipla-zidovudina y placebo. Se desconoce si la exposición intrauterina e infantil a Cipla-zidovudina tiene consecuencias a largo plazo.

Con el uso de análisis de nucleósidos se han notificado casos de acidosis láctica, a veces mortal, normalmente asociados con hepatomegalia grave y esteatosis hepática.

El tratamiento con Cipla-zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, que es más evidente en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes que reciben Cipla-zidovudina deben ser examinados frecuentemente y preguntados por signos de lipoatrofia. Cuando se encuentre tal desarrollo, no se debe continuar el tratamiento con Cipla-zidovudina.

El peso y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Signos y Síntomas:

Se han administrado dosis de hasta 7,5 mg/kg por perfusión cada cuatro horas durante dos semanas a cinco pacientes. Un paciente experimentó una reacción de ansiedad, mientras que los otros cuatro no tuvieron efectos adversos.

No se han identificado síntomas o signos específicos tras la sobredosis oral aguda con zidovudina, aparte de los enumerados como reacciones adversas tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos y notificaciones ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras un informe en el que un paciente tomó una cantidad no especificada de zidovudina con niveles séricos consistentes con una sobredosis de más de 17 g, no se identificaron secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

Tratamiento:

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de evidencia de toxicidad y administrarles el tratamiento de soporte necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

Signos y Síntomas:

No se han identificado síntomas o signos específicos tras la sobredosis aguda con Cipla-zidovudina, aparte de los enumerados como reacciones adversas tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos y notificaciones ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras un informe en el que un paciente tomó una cantidad no especificada de Cipla-zidovudina con niveles séricos consistentes con una sobredosis de más de 17 g, no se identificaron secuelas clínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

Tratamiento:

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de evidencia de toxicidad y administrarles el tratamiento de soporte necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación de Cipla-zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.

Grupo farmacoterapéutico: análisis de nucleósidos, código ATC: J05A F01

Modo de acción:

Zidovudina es un agente antiviral altamente activo in vitro contra Cipla-Zidovudineuses incluyendo el Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La zidovudina es fosforilada en células infectadas y no infectadas al derivado monofosfato (MP) por la timidina quinasa celular. La fosforilación posterior de zidovudina-MP al difosfato (DP), y luego el derivado trifosfato (TP) es catalizada por la timidilato quinasa celular y quinasas inespecíficas, respectivamente. Zidovudina-TP actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa inversa viral. La formación de ADN proviral adicional se bloquea mediante la incorporación de zidovudina-MP en la cadena y la terminación posterior de la cadena. La competencia de zidovudine-TP para la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que para la ADN polimerasa Alfa celular

Virología clínica:

Las relaciones entre la sensibilidad in vitro del VIH a zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento siguen siendo investigadas. Las pruebas de sensibilidad In vitro no se han estandarizado y, por lo tanto, los resultados pueden variar en función de factores metodológicos. Se ha notificado una reducción de la sensibilidad in vitro a zidovudina en aislados de VIH de pacientes que han recibido ciclos prolongados de tratamiento con Cipla-zidovudina. La información disponible indica que la frecuencia y el grado de reducción de la sensibilidad in vitro en el caso de la enfermedad temprana por el VIH es notablemente menor que en el caso de la enfermedad avanzada

La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limita la utilidad clínica de la monoterapia con zidovudina. En ensayos clínicos, los datos clínicos de valoración indican que zidovudina, especialmente en combinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina da lugar a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. Se ha demostrado que el uso de un inhibidor de la proteasa en una combinación de zidovudina y lamivudina confiaba un beneficio adicional para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia en comparación con la combinación doble en monoterapia

Se está investigando la eficacia antiviral in vitro de las combinaciones de agentes anti-Cipla-Zidovudineales. Los estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina indican que los aislados de virus resistentes a zidovudina pueden llegar a ser sensibles a zidovudina cuando adquieran simultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que zidovudina más lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina en pacientes naive a anti-Cipla-Zidovudineal.

No se observaron efectos antagonistas in vitro con zidovudina y otros antiCipla-Zidovudineals (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón-alfa).

La resistencia a los análisis de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está bien caracterizada y se confía por la acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análisis de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de análisis de timidina por sí solas no causan resistencia cruzada de alto nivel a ninguno de los otros nucleósidos, lo que permite el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados

Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo que implica una mutación T69S más un inserto de 6 pares de bases en la misma posición, dan lugar a resistencia fenotípica al AZT así como a los otros inhibidores nucleósidos aprobados de la transcriptasa inversa. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia a multinucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

En el ensayo estadounidense ACTGO76, Cipla-zidovudina demostró ser eficaz para reducir la tasa de transmisión materno-fetal del VIH-1 (Tasa de infección del 23% para placebo frente al 8% para zidovudina) cuando se administró (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) y a sus recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio de los CDC de Tailandia de 1998, de menor duración, el uso de Cipla-zidovudina oral únicamente (300 mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también redujo la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (19% de tasa de infección para placebo frente al 9% para zidovudina). Estos datos, y los datos de un estudio publicado que compara los regímenes de zidovudina para prevenir la transmisión maternofetal del VIH, han demostrado que los tratamientos maternos cortos (a partir de la semana 36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos maternos Más largos (a partir de la semana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH

Grupo farmacoterapéutico: análisis de nucleósidos.

Código ATC: J05A F01

Mecanismo de acción:

Cipla-Zidovudine es un agente antiviral, que es altamente activo in vitro contra los retrovirus, incluido el Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Cipla-zidovudina es fosforilada en células infectadas y no infectadas al derivado monofosfato (MP) por la timidina quinasa celular. La fosforilación posterior de Cipla-zidovudina-MP al difosfato (DP), y luego el derivado trifosfato (TP) es catalizada por la timidilato quinasa celular y quinasas inespecíficas, respectivamente. Cipla-zidovudina-TP actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa inversa viral. La formación de ADN proviral adicional se bloquea mediante la incorporación de Cipla-zidovudina-MP en la cadena y la terminación posterior de la cadena. La competencia de Cipla-Zidovudine-TP para la transcriptasa inversa del VIH es aproximadamente 100 veces mayor que para la ADN polimerasa Alfa celular

Virología clínica:

Las relaciones entre in vitro la susceptibilidad del VIH a Cipla-zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento siguen siendo objeto de investigación. In vitro las pruebas de sensibilidad no se han normalizado y, por lo tanto, los resultados pueden variar en función de factores metodológicos. Reducido in vitro se ha notificado sensibilidad a Cipla-zidovudina en aislados del VIH de pacientes que han recibido ciclos prolongados de tratamiento con Cipla-zidovudina. La información disponible indica que para la enfermedad temprana del VIH, la frecuencia y el grado de reducción de in vitro la sensibilidad es notablemente menor que para la enfermedad avanzada.

La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a Cipla-zidovudina limita la utilidad clínica de la monoterapia con Cipla-zidovudina. En ensayos clínicos, los datos clínicos de valoración indican que Cipla-zidovudina, especialmente en combinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina da lugar a una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. Se ha demostrado que el uso de un inhibidor de la proteasa en una combinación de Cipla-zidovudina y lamivudina confiaba un beneficio adicional para retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia en comparación con la combinación doble en monoterapia

La eficacia antiviral in vitro se están investigando combinaciones de agentes antirretrovirales. Clínica y in vitro los estudios de Cipla-zidovudina en combinación con lamivudina indican que los aislados de virus resistentes a Cipla-zidovudina pueden llegar a ser sensibles a Cipla-zidovudina cuando adquieran simultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que Cipla-zidovudina más lamivudina retrasa la aparición de resistencia a Cipla-zidovudina en pacientes naive con antirretrovirales.

No se observaron efectos antagonistas in vitro con Cipla-zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina,lamivudina e interferón-alfa).

La resistencia a los análisis de timidina (de los cuales Cipla-zidovudina es una) está bien caracterizada y se confía por la acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análisis de timidina a través de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de análisis de timidina por sí solas no causan resistencia cruzada de alto nivel a ninguno de los otros nucleósidos, lo que permite el uso posterior de cualquiera de los otros inhibidores de la transcriptasa inversa aprobados

Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundo que implica una mutación T69S más un inserto de 6 pares de bases en la misma posición, dan lugar a resistencia fenotípica al AZT así como a los otros inhibidores nucleósidos aprobados de la transcriptasa inversa. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia a multinucleósidos limita severamente las opciones terapéuticas futuras.

En el ensayo US ACTG076, Cipla-zidovudina demostró ser eficaz en la reducción de la tasa de transmisión materno-fetal del VIH-1 (Tasa de infección del 23% para placebo frente al 8% para Cipla-zidovudina) cuando se administró (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) y a sus recién nacidos (2 mg/kg cada 6 horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio de los CDC de Tailandia de 1998, de menor duración, el uso de Cipla-zidovudina oral únicamente (300 mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también redujo la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (19% de tasa de infección para placebo frente al 9% para Cipla-zidovudina). Estos datos, y los datos de un estudio publicado que compara los regímenes de Cipla-zidovudina para prevenir la transmisión maternofetal del VIH, han demostrado que los tratamientos maternos cortos (a partir de la semana 36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos maternos Más largos (a partir de la semana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH

Adulto:

Absorción:

Se observaron cinéticas independientes de la dosis en pacientes que recibieron perfusiones de 1 a 5 mg/kg durante una hora, de 3 a 6 veces al día. Pico medio en estado estacionario (C^ssmax) y canal (C^ssmin) las concentraciones plasmáticas en adultos tras una perfusión de 2,5 mg/kg durante una hora cada 4 horas fueron de 4,0 y 0,4 µm, respectivamente (o 1,1 y 0,1 µg/ml).

Distribución:

La semivida plasmática terminal media fue de 1,1 horas, el aclaramiento corporal total medio fue de 27,1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue de 1,6 litros/kg.

En adultos, el cociente medio de concentración de zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma 2 a 4 horas después de la administración oral intermitente crónica fue de aproximadamente 0,5. Los datos indican que zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y en la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en semen y leche.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se prevén interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

Biotransformación:

Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática con un metabolito glucoronidado inactivo. El 5 ' - glucurónido de zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada eliminada por excreción renal. La 3 '- amino-3 ' - deoxitimidina (AMT) se ha identificado como un metabolito de zidovudina tras la administración intravenosa.

Erradicación:

El aclaramiento Renal de zidovudina supera en gran medida el aclaramiento de creatinina, lo que indica que se produce una segregación tubular significativa.

Pediatría:

Absorción:

En niños mayores de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de los adultos. C^sslos niveles máximos fueron de 1,46 µg/ml tras una dosis intravenosa de 80 mg de zidovudina / m² superficie corporal, 2,26 µg / ml después de 120 mg / m² y 2,96 µg / ml después de 160 mg / m².

Distribución:

Con la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal media y el aclaramiento corporal total fueron de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg, respectivamente.

En niños, el cociente medio de concentración de zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma varió de 0,52-0,85, según se determinó durante la terapia oral 0,5 a 4 horas después de la administración y fue de 0,87 según se determinó durante la terapia intravenosa 1-5 horas después de una perfusión de 1 hora. Durante la perfusión intravenosa continua, la relación media de concentración plasmática/líquido cefalorraquídeo en estado estacionario fue de 0,24.

Biotransformación:

El metabolito principal es el 5 ' - glucurónido. Tras la administración intravenosa, el 29% de la dosis se recuperó inalterada en la orina y el 45% se excretó como glucurónido.

Erradicación:

El aclaramiento Renal de zidovudina supera en gran medida el aclaramiento de creatinina, lo que indica que se produce una segregación tubular significativa.

Los datos disponibles sobre la farmacocinética en recién nacidos y lactantes pequeños indican que la glucuronidación de zidovudina se reduce con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y semivida más larga en lactantes menores de 14 días de edad, pero posteriormente la farmacocinética parece similar a la notificada en adultos.

Embarazo:

La farmacocinética de zidovudina se ha investigado en un estudio con ocho mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba el embarazo, no había evidencia de acumulación de drogas. La farmacocinética de zidovudina fue similar a la de adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en el plasma del lactante al nacer fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al nacer.

Anciano:

No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal:

En comparación con sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal avanzada tienen una concentración plasmática máxima un 50% superior tras la administración oral. La exposición sistémica (medida como área bajo la curva concentración-tiempo de zidovudina) aumenta un 100%, la semivida no se altera significativamente. En la insuficiencia renal hay una acumulación sustancial del principal metabolito glucurónido, pero esto no parece causar toxicidad. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo sobre la eliminación de zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido inactivo aumenta..

Insuficiencia hepática:

Existen datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática. No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes de edad avanzada.

Adulto

Absorción:

Cipla-zidovudina se absorbe bien en el intestino y, a todos los niveles de dosis estudiados, la biodisponibilidad fue del 60-70%. De un estudio de bioequivalencia, los valores medios (CV%) de C[ss]max, C[ss]min y AUC[ss] en estado estacionario en 16 pacientes que recibieron Cipla-zidovudina 300 mg comprimidos dos veces al día fueron de 8,57 (54%) microM (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 μg/ml) y 8,39 (40%) h*Microm (2,24 H*μg/ml), respectivamente.

Distribución:

De los estudios realizados con Cipla-zidovudina intravenosa, la semivida plasmática terminal media fue de 1,1 horas, el aclaramiento corporal total medio fue de 27,1 ml/min/kg y el volumen de distribución aparente fue de 1,6 litros/kg.

En adultos, el cociente medio de concentración de Cipla-zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma 2 a 4 horas después de la administración fue de aproximadamente 0,5. Los datos indican que Cipla-zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y en la sangre fetal. También se ha detectado Cipla-zidovudina en semen y leche.

La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se prevén interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.

Biotransformación:

Cipla-zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática con un metabolito glucoronidado inactivo. El 5 ' -glucurónido de Cipla-zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada eliminada por excreción renal. La 3 '- amino-3 ' -deoxitimidina (AMT) se ha identificado como un metabolito de Cipla-zidovudina tras la administración intravenosa.

Erradicación:

El aclaramiento Renal de Cipla-zidovudina supera en gran medida el aclaramiento de creatinina, lo que indica que se produce una segregación tubular significativa.

Pediatría

Absorción:

En niños mayores de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de Cipla-zidovudina es similar al de los adultos. Cipla-zidovudina se absorbe bien en el intestino y, a todos los niveles de dosis estudiados, su biodisponibilidad fue del 60-74% con una media del 65%. C^sslos niveles máximos fueron de 4,45 µm ( 1,19 µg/ml) tras una dosis de 120 mg de Cipla-zidovudina ( en solución) / m² superficie corporal y 7,7 µm (2,06 µg/ml) a 180 mg / m² superficie corporal. Dosis de 180 mg / m² cuatro veces al día en niños produjeron una exposición sistemática similar (AUC de 24 horas 40,0 Hµm o 10,7 hµg/ml) a dosis de 200 mg seis veces al día en adultos (40,7 hµm o 10,9 hµg/ml).

Distribución:

Con la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal media y el aclaramiento corporal total fueron de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg, respectivamente.

En niños, el cociente medio de concentración de Cipla-zidovudina en líquido cefalorraquídeo/plasma varió de 0,52-0,85, según se determinó durante la terapia oral 0,5 a 4 horas después de la administración y fue de 0,87 según se determinó durante la terapia intravenosa 1-5 horas después de una perfusión de 1 hora. Durante la perfusión intravenosa continua, la relación media de concentración plasmática/líquido cefalorraquídeo en estado estacionario fue de 0,24.

Biotransformación:

El metabolito principal es el 5 ' - glucurónido. Tras la administración intravenosa, el 29% de la dosis se recuperó inalterada en la orina y el 45% se excretó como glucurónido.

Erradicación:

El aclaramiento Renal de Cipla-zidovudina supera en gran medida el aclaramiento de creatinina, lo que indica que se produce una segregación tubular significativa.

Los datos disponibles sobre la farmacocinética en recién nacidos y lactantes pequeños indican que la glucuronidación de Cipla-zidovudina se reduce con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad, reducción del aclaramiento y semivida más larga en lactantes menores de 14 días de edad, pero posteriormente la farmacocinética parece similar a la notificada en adultos.

Embarazo:

La farmacocinética de Cipla-zidovudina se ha investigado en un estudio con ocho mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. A medida que avanzaba el embarazo, no había evidencia de acumulación de drogas. La farmacocinética de Cipla-zidovudina fue similar a la de adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, las concentraciones de Cipla-zidovudina en el plasma del lactante al nacer fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al nacer.

Anciano:

No se dispone de datos específicos sobre la farmacocinética de Cipla-zidovudina en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal:

En pacientes con insuficiencia renal grave, el aclaramiento aparente de Cipla-zidovudina tras la administración oral de Cipla-zidovudina fue aproximadamente del 50% del notificado en sujetos sanos con función renal normal. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo sobre la eliminación de Cipla-zidovudina, mientras que la eliminación del metabolito glucurónido inactivo aumenta.

Insuficiencia hepática:

Existen datos limitados sobre la farmacocinética de Cipla-zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática.

Mutagenicidad:

No se observó evidencia de mutagenicidad en la prueba de Ames. Sin embargo, zidovudina fue débilmente mutagénica en un ensayo de células de linfoma de ratón y fue positiva en un ensayo de transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos (daño cromosómico) en un estudio in vitro en linfocitos humanos y en estudios in vivo de micronúcleos a dosis orales repetidas en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró daño cromosómico. Un estudio de los linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de rotura cromosómica en aquellos que habían recibido Cipla-zidovudina que en aquellos que no habían recibido Cipla-zidovudina. Un estudio piloto ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear leucocitario de adultos, incluyendo mujeres embarazadas, que toman zidovudina como tratamiento para la infección por VIH-1, o para la prevención de la transmisión viral de madre a hijo. Zidovudina también se incorporó al ADN de leucocitos de sangre del cordón umbilical de bebés de madres tratadas con zidovudina. Un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos comparó zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina a exposiciones equivalentes en humanos. El estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más alto de incorporación de análisis de nucleósidos del ADN en múltiples órganos fetales, y mostraron evidencia de un mayor acortamiento de los telómeros que en aquellos expuestos a zidovudina sola. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos

Carcinogenicidad:

En estudios de carcinogenicidad oral con zidovudina en ratones y ratas, se observaron tumores epiteliales vaginales de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales eran el resultado de la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal de roedores a altas concentraciones de zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los sexos de ninguna de las especies.

Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. Un estudio, realizado por el Instituto Nacional del cáncer de los Estados Unidos, administró zidovudina en dosis máximas toleradas a ratones preñados desde el día 12 al 18 de gestación. Un año después del parto, hubo un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, el hígado y el tracto reproductivo femenino de las crías expuestas a la dosis más alta (420 mg/kg de peso corporal a término).

En un segundo estudio, se administró zidovudina a ratones a dosis de hasta 40 mg/kg durante 24 meses, iniciándose la exposición prenatalmente el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a los tumores epiteliales vaginales tardíos, que se observaron con una incidencia y un tiempo de inicio similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad oral. Por lo tanto, el segundo estudio no proporcionó evidencia de que zidovudina actúa como carcinógeno transplacentario.

Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria del primer estudio representan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transferencia materna del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sido bien demostrada.

Toxicidad Reproductiva:

Los estudios en ratas y conejos preñadas a las que se administró zidovudina por vía oral a dosis de hasta 450 y 500 mg/kg/día, respectivamente, durante el período principal de organogénesis no han revelado evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, hubo un aumento estadísticamente significativo en la absorción fetal en ratas que recibieron 150 a 450 mg/kg/día y en conejos dado 500 mg/kg/día.

Un estudio separado, notificado posteriormente, encontró que las ratas que recibieron una dosis de 3000 mg/kg/día, que está muy cerca de la dosis letal media oral (3683 mg/kg), causaron una marcada toxicidad materna y un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observó evidencia de teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas probadas (600 mg/kg/día o menos).

Mutagenicidad:

No se observó evidencia de mutagenicidad en la prueba de Ames. Sin embargo, Cipla-zidovudina fue débilmente mutagénica en un ensayo de células de linfoma de ratón y fue positiva en un in vitro ensayo de transformación celular. Se observaron efectos clastogénicos en un in vitro estudio en linfocitos humanos y en in vivo estudios de micronúcleos a dosis repetidas orales en ratas y ratones. Naciones in vivo el estudio citogenético en ratas no mostró daño cromosómico. Un estudio de los linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA mostró una mayor frecuencia de rotura cromosómica en aquellos que habían recibido Cipla-zidovudina que en aquellos que no lo habían hecho.

Un estudio piloto ha demostrado que Cipla-zidovudina se incorpora al ADN nuclear leucocitario de adultos, incluyendo mujeres embarazadas, que toman Cipla-zidovudina como tratamiento para la infección por VIH-1, o para la prevención de la transmisión viral de madre a hijo. Cipla-zidovudina también se incorporó al ADN de leucocitos de sangre del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con Cipla-zidovudina. Un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos comparó Cipla-zidovudina sola con la combinación de Cipla-zidovudina y lamivudina a exposiciones equivalentes en humanos. El estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más alto de incorporación de análisis de nucleósidos del ADN en múltiples órganos fetales, y mostraron evidencia de un mayor recorte de los telómeros que en aquellos expuestos a Cipla-zidovudina sola. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos

Carcinogenicidad:

En estudios de carcinogenicidad oral con Cipla-zidovudina en ratones y ratas, se observaron tumores epiteliales vaginales de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales eran el resultado de la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal de roedores a altas concentraciones de Cipla-zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los sexos de ninguna de las especies.

Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. Un estudio, realizado por el Instituto Nacional del cáncer de los Estados Unidos, administró Cipla-zidovudina en dosis máximas toleradas a ratones preñados desde el día 12 al 18 de gestación. Un año después del parto, hubo un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, el hígado y el tracto reproductivo femenino de las crías expuestas a la dosis más alta (420 mg/kg de peso corporal a término).

En un segundo estudio, se administró Cipla-zidovudina a ratones a dosis de hasta 40 mg/kg durante 24 meses, iniciándose la exposición prenatalmente el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a los tumores epiteliales vaginales tardíos, que se observaron con una incidencia y un tiempo de inicio similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad oral. Por lo tanto, el segundo estudio no proporcionó evidencia de que Cipla-zidovudina actúa como carcinógeno transplacentario.

Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria del primer estudio representan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transferencia materna del VIH al niño no infectado por el uso de Cipla-zidovudina en el embarazo ha sido bien demostrada.

Toxicidad Reproductiva:

Los estudios en ratas y conejos preñadas a las que se les administró Cipla-zidovudina por vía oral a dosis de hasta 450 y 500 mg/kg/día, respectivamente, durante el período principal de organogénesis no han revelado evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, hubo un aumento estadísticamente significativo en la absorción fetal en ratas que recibieron 150 a 450 mg/kg/día y en conejos dado 500 mg/kg/día.

Un estudio separado, notificado posteriormente, encontró que las ratas que recibieron una dosis de 3000 mg/kg/día, que está muy cerca de la dosis letal media oral (3683 mg/kg), causaron una marcada toxicidad materna y un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observó evidencia de teratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas probadas (600 mg/kg/día o menos).

En ausencia de estudios de Compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

No procede.

Cipla-zidovudina I. V. para perfusión debe diluirse antes de la administración. Dado que no se incluye conservante antimicrobiano, la dilución debe realizarse en condiciones asépticas completas, preferentemente inmediatamente antes de la administración, y cualquier porción no utilizada del vial debe desecharse.

La dosis necesaria debe añadirse y mezclarse con la perfusión intravenosa de glucosa al 5% P/V para obtener una concentración final de zidovudina de 2 mg/ml o 4 mg / ml. Estas diluciones son química y físicamente estables durante un máximo de 48 horas tanto a 5°C como a 25°C. Si aparece cualquier turbidez visible en el producto antes o después de la dilución o durante la perfusión, el preparado debe desecharse.

Cualquier medicamento no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con las normativas locales.

Ninguna especial.