Aspen Lamzid

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para obtener una lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija sustituye a los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado en las mismas dosis. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina por separado durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver Sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en los criterios potenciales para la adherencia al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia y el riesgo esperados asociados con la toma de estos tres análogos de nucleósidos

La evidencia de beneficio de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina se basa principalmente en los resultados de los estudios realizados en pacientes con enfermedad no avanzada que nunca han recibido o rara vez han recibido antirretrovirales. En pacientes con carga viral elevada (> 100.000 copias/ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basándose en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la combinación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos inhibidores de la proteasa potenciados o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, por lo tanto, el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina solo debe considerarse en determinadas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, se debe probar el alelo Hla-B*5701 en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver Sección 4.4). Abacavir no debe utilizarse en pacientes con el alelo HLA-B*5701.

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija sustituye a los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado en las mismas dosis. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina por separado durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver Sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en los criterios potenciales para la adherencia al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia y el riesgo esperados asociados con la toma de estos tres análogos de nucleósidos

La evidencia de beneficio de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina se basa principalmente en los resultados de los estudios realizados en pacientes con enfermedad no avanzada que nunca han recibido o rara vez han recibido antirretrovirales. En pacientes con carga viral elevada (> 100.000 copias/ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basándose en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la combinación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos inhibidores de la proteasa potenciados o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, por lo tanto, el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina solo debe considerarse en determinadas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, se debe probar el alelo Hla-B*5701 en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver Sección 4.4). Abacavir no debe utilizarse en pacientes con el alelo HLA-B*5701.

Pacientes con insuficiencia renal terminal.

Debido a la presencia de zidovudina, ABACAVIR/LAMIVUDINE/zidovudina MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg comprimido recubierto con película está contraindicado en pacientes con niveles anormalmente bajos de neutrófilos (

A continuación se describen advertencias y precauciones especiales de uso con abacavir, lamivudina y zidovudina. No hay advertencias o precauciones adicionales específicas para la combinación fija de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina. Reacciones de hipersensibilidad (Ver también Sección 4.8) :

Abacavir se asocia con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.8) caracterizado por fiebre y/o erupción cutánea y otros síntomas que reflejan afectación multiorgánica. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con abacavir , algunas de las cuales son potencialmente mortales y, en casos raros, mortales cuando no se controlan adecuadamente.

El riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a abacavir es alto en pacientes con el alelo HLA-B*5701. Sin embargo, se han notificado reacciones de hipersensibilidad a abacavir en pacientes que no portan este alelo pero con una frecuencia baja.

Por lo tanto, se deben cumplir las siguientes recomendaciones :

* El estado de HLA-B*5701 del paciente siempre debe buscarse antes de comenzar el tratamiento.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina nunca debe iniciarse en pacientes con estado positivo hlab* 5701, o en pacientes con estado negativo HLA-B*5701 que hayan experimentado una sospecha de reacción de hipersensibilidad a abacavir durante el tratamiento previo que contiene Abacavir.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina debe suspenderse inmediatamente si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso en ausencia del alelo HLA-B * 5701. Retrasar la interrupción de abacavir / lamivudina / zidovudina después de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción potencialmente mortal.

* Después de interrumpir el tratamiento con abacavir/lamivudina/zidovudina debido a sospechas de reacciones de hipersensibilidad, nunca se debe reintroducir abacavir/lamivudina/zidovudina o cualquier otro medicamento que contenga abacavir.

* La reanudación de la terapia que contiene abacavir después de una sospecha de reacción de hipersensibilidad puede provocar una recurrencia rápida de los síntomas en unas pocas horas. Esta recurrencia suele ser más grave que el episodio inicial y puede provocar hipotensión y muerte potencialmente mortales.

* Para evitar la reanudación de abacavir, se debe pedir a los pacientes con sospecha de reacciones de hipersensibilidad que devuelvan los comprimidos restantes de abacavir/lamivudina/zidovudina.

Descripción clínica de la reacción de hipersensibilidad a abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad a abacavir se han caracterizado bien en los estudios clínicos y el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas suelen aparecer dentro de las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir (la mediana de tiempo hasta el inicio es de 11 días), aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad a abacavir implican fiebre y / o erupción cutánea. Otros signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad a abacavir se detallan en la Sección 4.8, incluidos los síntomas respiratorios y gastrointestinales. Atención, tales síntomas pueden conducir a un error de diagnóstico entre la reacción de hipersensibilidad y la condición respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuado y pueden ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen desaparecer cuando se interrumpe el tratamiento con abacavir.

En casos raros, los pacientes que habían interrumpido el tratamiento con Abacavir por razones distintas de los síntomas de reacción de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales a las pocas horas de la reintroducción de abacavir (ver sección 4.8. La reanudación de abacavir en este tipo de pacientes debe llevarse a cabo en un entorno donde la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Acidosis láctica

Se ha notificado acidosis láctica, generalmente asociada a hepatomegalia y enfermedad del hígado graso, después de la administración de zidovudina. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) incluyen trastornos digestivos leves (náuseas, vómitos y dolor abdominal), sensación de malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida la deficiencia motora).

La acidosis láctica conduce a una alta mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o incluso varios meses de tratamiento.

El tratamiento con zidovudina debe suspenderse en caso de hiperlactemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia progresiva o elevación rápida de las transaminasas.

La zidovudina debe administrarse con especial precaución a todos los pacientes (incluso mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de daño hepático y enfermedad hepática grasa (incluidos ciertos medicamentos o alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón-alfa y ribavirina están particularmente en riesgo.

Los pacientes de alto riesgo deben ser estrechamente monitoreados.

Disfunción mitocondrial como resultado de la exposición en el útero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden tener un impacto más o menos severo en la función mitocondrial, con el efecto más pronunciado observado con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños no infectados por el VIH expuestos en el útero y / o postnatal a análogos de nucleósidos, principalmente en combinación con zidovudina. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactemia, hiperlipasemia). Estos efectos secundarios a menudo han sido transitorios. Se han notificado trastornos neurológicos de inicio tardío en casos raros (hipertonía, convulsiones, trastornos del comportamiento). La naturaleza transitoria o permanente de estos trastornos neurológicos no está establecida hasta la fecha. Estos datos deben tenerse en cuenta en cualquier niño expuesto en el útero a nucleósidos o análogos de nucleótidos, que tenga manifestaciones clínicas graves de etiología desconocida, en particular manifestaciones neurológicas. Estos datos no alteran las recomendaciones nacionales actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas en la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con la pérdida de grasa subcutánea asociada con la toxicidad mitocondrial. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulada. Esta pérdida de grasa, que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser irreversible a pesar de cambiar al tratamiento sin zidovudina. Se debe vigilar regularmente a los pacientes para detectar signos de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina o medicamentos que contengan zidovudina. El tratamiento debe reemplazarse con otro tratamiento si existe una sospecha de desarrollo de lipoatrofia

Peso corporal y parámetros metabólicos

Un aumento en el peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en la sangre puede ocurrir durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de enfermedades y el estilo de vida. Si bien está bien establecido en algunos casos que existe un efecto de tratamiento para los aumentos en los niveles de lípidos, no existe una relación clara entre el aumento de peso y cualquier terapia antirretroviral. El monitoreo de los lípidos en sangre y los niveles de glucosa debe tener en cuenta las recomendaciones actuales para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse de acuerdo con el cuadro clínico

Reacciones adversas hematológicas

Anemia, neutropenia o leucopenia (generalmente secundaria a neutropenia) puede ocurrir en pacientes tratados con zidovudina. Estos efectos secundarios son más comunes a dosis más altas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con insuficiencia de la médula ósea antes del tratamiento, especialmente en una etapa avanzada de la infección por VIH. Por lo tanto, los parámetros hematológicos deben controlarse cuidadosamente en pacientes tratados con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina (ver Sección 4.3). Estos trastornos hematológicos generalmente no se observan hasta 4-6 semanas de tratamiento. En pacientes sintomáticos en una etapa avanzada de la enfermedad, generalmente es aconsejable realizar un control hematológico al menos cada 15 días durante el primer trimestre del tratamiento, y luego al menos cada mes

En pacientes tratados en una etapa temprana de la enfermedad, los efectos secundarios hematológicos son infrecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, el monitoreo hematológico puede ser menos frecuente, por ejemplo, mensual o trimestral. Además, si se produce anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, o si hay falla de la médula ósea preexistente (nivel de hemoglobina

Pancreatitis

Se han observado casos raros de pancreatitis en pacientes tratados con abacavir, lamivudina o zidovudina. Sin embargo, las responsabilidades respectivas de estos tratamientos farmacológicos y la evolución de la infección por VIH no pudieron establecerse formalmente. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina debe suspenderse inmediatamente en caso de signos clínicos, síntomas o anomalías biológicas sugestivas de pancreatitis.

Daño hepático

Si lamivudina se utiliza concomitantemente para el tratamiento de la infección por VIH y hepatitis B, se puede obtener más información sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis B en el resumen de lamivudina de las características del producto (SPC).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en pacientes con trastornos de la función hepática subyacentes significativos. No se recomienda abacavir / Lamivudina / Zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administración conjunta de tratamiento antiviral para la hepatitis B o C, consulte el Resumen de las Características del Producto (SPC) de estos medicamentos.

Si se interrumpe el tratamiento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda un control periódico de la función hepática y de los marcadores de replicación del VHB, ya que la interrupción del tratamiento con lamivudina puede provocar una exacerbación grave de la hepatitis (ver lamivudina SPC).

Los pacientes con trastornos de la función hepática preexistentes (incluida hepatitis activa crónica) tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitoreados adecuadamente. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o interrupción del tratamiento en caso de empeoramiento confirmado de la enfermedad hepática.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o C

No se recomienda el uso concomitante de Ribavirina y zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Población Pediátrica

Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en niños y adolescentes. Además, en estos pacientes, las reacciones de hipersensibilidad son particularmente difíciles de evaluar.

Síndrome de restauración inmune

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede desarrollarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Tales reacciones se observaron típicamente en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y las neumopatías por Pneumocystis jirovecii . Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y se debe iniciar el tratamiento si es necesario. También se han notificado casos de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) en un contexto de restauración inmune, sin embargo, el tiempo de inicio reportado varía más y puede ser varios meses después del inicio del tratamiento

Osteonecrosis

La etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión severa, alto índice de masa corporal). Sin embargo, se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada relacionada con el VIH y/o tratamiento antirretroviral combinado a largo plazo. Se aconseja a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolor y artralgia, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Se debe advertir a los pacientes que Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan, como cualquier otra terapia antirretroviral, no cura la infección por VIH, y que el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones relacionadas con el curso de la infección por VIH sigue siendo posible. Además, los pacientes deben ser monitoreados de cerca por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH.

Infarto de miocardio

Los estudios observacionales han demostrado una asociación entre el infarto de miocardio y la ingesta de Abacavir. Los sujetos estudiados fueron principalmente pacientes previamente tratados con antirretrovirales. Los datos de ensayos clínicos han demostrado un número limitado de infarto de miocardio y no permiten excluir un ligero aumento en este riesgo. En general, hay una falta de coherencia en los datos disponibles de cohortes observacionales y ensayos aleatorizados y, de hecho, ni confirma ni refuta un vínculo causal entre el tratamiento con Abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no se ha identificado ningún mecanismo biológico que explique un posible aumento de este riesgo. La prescripción de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina debe ir acompañada de medidas para reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia)

Transmisión

Aunque se ha demostrado que la eficacia virológica del tratamiento antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual del VIH, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones de acuerdo con las recomendaciones nacionales para prevenir la transmisión.

Interacciones farmacológicas

Hasta la fecha, los datos sobre la eficacia y seguridad de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina administrados conjuntamente con NNRTI, o con IP, son insuficientes (ver sección 5.1).

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg comprimido recubierto con película no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamento que contenga emtricitabina.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de lamivudina y cladribina (ver Sección 4.5).

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente " exento de sodio ".

Resumen del perfil de seguridad Se han notificado reacciones adversas al tratar la infección por VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomadas por separado o en combinación. ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg/150 mg / 300 mg comprimido recubierto con película que contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, por lo tanto, se esperan reacciones adversas asociadas con estas moléculas.

Cuadro resumen de las reacciones adversas notificadas con cada principio activo

Las reacciones adversas notificadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se muestran en la Tabla 1. Se clasifican por sistemas y órganos y frecuencia absoluta.. Las frecuencias se definen de acuerdo con las siguientes categorías : muy comunes (>1/10), comunes (>1/100 a 1/1, 000 a 1/10, 000 a

Tabla 1: reacciones adversas notificadas con los tres componentes de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina zidovudina IMPORTANTE: para obtener información sobre hipersensibilidad al abacavir, consulte la siguiente información y en la sección " Descripción de ciertos efectos secundarios »

Hipersensibilidad a abacavir trastornos hematológicos y del sistema linfático poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas a veces graves), trombocitopenia.

Muy raro : eritroblastopenia. Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia de la médula ósea.

Raras: eritroblastopenia.

Muy raro: anemia aplásica. Trastornos del sistema inmunológico comunes: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y la nutrición comunes: anorexia

Muy raras : acidosis láctica muy raras: acidosis láctica Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia. Trastornos psiquiátricos Raros: ansiedad, depresión trastornos del sistema nervioso comunes: dolor de cabeza. Frecuente : dolor de cabeza, insomnio.

Muy raro: neuropatía periférica (parestesia). Muy común : dolor de cabeza.

Frecuentes : mareos.

Raro: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la agudeza intelectual, convulsiones. Trastornos cardíacos Raros : cardiomiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos comunes: tos, síntomas nasales. Poco frecuentes: disnea.

Raro: tos. Trastornos gastrointestinales frecuentes : náuseas, vómitos, diarrea.

Raras: pancreatitis. Frecuentes : náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Raras: hiperamilasemia, pancreatitis. Muy común : náuseas.

Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Poco frecuentes: flatulencia.

Raro: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares poco frecuentes: elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raras: hepatitis. Común: niveles elevados de enzimas hepáticas y bilirrubina en la sangre.

Raras: anomalías hepáticas como hepatomegalia significativa con esteatosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo frecuentes: erupción cutánea (sin síntomas sistémicos).

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. Frecuentes: erupción cutánea, alopecia. Poco frecuentes: erupción cutánea y prurito.

Raro: pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudores. Trastornos musculoesqueléticos y sistémicos comunes: artralgia, trastornos musculares.

Raras: rabdomiólisis. Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: miopatía. Trastornos renales y del tracto urinario raros: polaquiuria. Trastornos reproductivos y mamarios Raros : ginecomastia. Trastornos generales y condiciones del lugar de administración comunes: fiebre, letargo, fatiga. Frecuentes : fatiga, malestar general, fiebre. Frecuentes : malestar general.

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia.

Raros: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome similar a la gripe.

La mayoría de los efectos enumerados en la tabla ocurren con frecuencia (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) en pacientes con una reacción de hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en pacientes con uno de estos síntomas, se debe investigar cuidadosamente la presencia de una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Los casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson o síndrome de Lyell, para los cuales no se pudo descartar la hipótesis de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, se han notificado muy raramente. En estos casos, los medicamentos que contienen abacavir deben suspenderse permanentemente

Descripción de algunos efectos secundarios :

Hipersensibilidad a abacavir

Los signos y síntomas asociados con una reacción de hipersensibilidad al abacavir se enumeran a continuación. Estos se han identificado durante los ensayos clínicos o el seguimiento posterior a la comercialización. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 10% de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad se muestran en negrita.

En casi todos los pacientes con una reacción de hipersensibilidad, el síndrome incluye fiebre y / o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticaria). Sin embargo, algunos pacientes experimentaron una reacción sin fiebre o erupción. Otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales como letargo y malestar general.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con un tratamiento posterior y pueden ser potencialmente mortales , en casos raros han sido fatales.

La reanudación del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad provoca una recurrencia rápida de los síntomas en unas pocas horas. Esta recurrencia suele ser más grave que el episodio inicial y puede provocar hipotensión potencialmente mortal, lo que lleva a la muerte. En casos raros, también se han producido reacciones similares en pacientes después de reanudar el tratamiento con Abacavir, mientras que los pacientes presentaron solo uno de los síntomas sugestivos de una reacción de hipersensibilidad (véase más arriba) antes de la interrupción del tratamiento con abacavir, muy raramente también se han observado reacciones en pacientes para los que se reintrodujo el tratamiento cuando no Abacavir)

Efectos hematológicos notificados con zidovudina :

Anemia, neutropenia y leucopenia, más frecuentes a dosis más altas (1 200 – 1 500 en pacientes infectados por el VIH en estadios avanzados de su enfermedad (especialmente en pacientes con insuficiencia de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en sujetos con linfocitos CD4 por debajo de 100/mm3. Puede ser necesario reducir o interrumpir la dosis (ver Sección 4.4). La anemia puede requerir transfusiones.

La incidencia de neutropenia también es mayor en pacientes con niveles bajos de neutrófilos, hemoglobina y vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.

Acidosis láctica :

Se han observado casos de acidosis láctica, a veces mortales, generalmente asociados con hepatomegalia grave y enfermedad del hígado graso, después de la administración de zidovudina (ver sección 4.4).

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con la pérdida de grasa subcutánea que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina deben ser examinados e interrogados con frecuencia para detectar signos de lipoatrofia. En caso de desarrollo comprobado de lipoatrofia, el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina no debe continuarse (Ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver Sección 4.4).

Síndrome de restauración inmune :

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede producirse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado casos de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) en un contexto de restauración inmune, sin embargo, el tiempo notificado hasta el inicio varía más, y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver Sección 4.4).

Osteonecrosis :

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada relacionada con el VIH o tratamiento antirretroviral combinado a largo plazo. Se desconoce su frecuencia de aparición (ver sección 4.4).

Informar de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud notifican cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Agencia Nacional para la seguridad de los medicamentos y productos sanitarios (ANSM) y la red de centros regionales de farmacovigilancia - sitio web: www.ansm.sante.fr.

Absorción

Después de la administración oral, abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben rápida y eficazmente desde el tracto gastrointestinal. En adultos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de abacavir, lamivudina y zidovudina es de aproximadamente 83 %, 80-85% y 60-70%, respectivamente.

En un estudio farmacocinético en pacientes infectados por el VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina tras la administración conjunta de un comprimido combinado de lamivudina-zidovudina y un comprimido de Abacavir fueron comparables a los medidos después de la administración de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en monoterapia. Estos parámetros también fueron comparables a los obtenidos en el estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos que recibieron Abacavir/Lamivudina/Zidovudina.

Un estudio evaluó la bioequivalencia entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina comprimido y la administración conjunta de abacavir 300 mg comprimido-lamivudina 150 mg comprimido - zidovudina 300 mg comprimido. También se ha estudiado la influencia de los alimentos en la velocidad y la velocidad de absorción. Se ha demostrado la bioequivalencia basada en AUC0 - ∞ y Cmax entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración concomitante abacavir 300 mg comprimido-lamivudina 150 mg comprimido-zidovudina 300 mg comprimido administrado por separado. La comida disminuye la tasa de absorción de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina con una ligera disminución en Cmax (media: 18-32%) y alargamiento de Tmax (aproximadamente 1 hora) pero no la tasa de absorción (AUC0 -∞). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan restricciones dietéticas cuando se administra Abacavir / Lamivudina / Zidovudina

Los valores medios de Cmáx en plasma en estado estacionario (CV) de abacavir, lamivudina y zidovudina medidos en pacientes tras la administración de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina a la dosis recomendada (un comprimido dos veces al día) son de 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) y 1,56 µg/ml (83%), respectivamente %). No se pudieron establecer los valores de Cmin correspondientes para abacavir y son: 0,14 µg/ml (CV: 70 %) para lamuvudina y 0,01 µg/ml (CV: 64 %) para zidovudina. Los valores medios (CV) del área bajo la curva de abacavir, lamivudina y zidovudina durante un intervalo de dosificación de 12 horas son 6,39 µg, respectivamente.H/ml (31%), 5,73 µg.H / ml (31 %) y 1,50 µg.H/ml (47 %)

Se observó un aumento moderado de la CMAX (28 %) de zidovudina cuando se administró de forma conjunta con lamivudina. Sin embargo, la exposición global (AUC) no se alteró significativamente. La zidovudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la lamivudina. Se observó una disminución en la Cmax de zidovudina (20 %) y lamivudina (35 %) con abacavir.

Distribución

Tras la inyección intravenosa de abacavir, lamivudina y zidovudina, el volumen medio de distribución es de 0,8 l/kg, 1,3 l/kg y 1,6 l/kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, lamivudina exhibe farmacocinética lineal. La unión de lamivudina a la albúmina, la principal proteína plasmática, es débil. (

Las interacciones que implican el desplazamiento de sitios de unión son poco probables con Abacavir / Lamivudine / Zidovudine.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina cruzan la barrera sangre-meníngea del sistema nervioso central (SNC) y se difunden en el líquido cefalorraquídeo (CSF). Dos a cuatro horas después de la administración oral, la relación media de las concentraciones de lamivudina y zidovudina LCR/suero es de aproximadamente 0,12 y 0,50, respectivamente. Se desconoce la relación entre la importancia real de la penetración en el SNC de lamivudina y cualquier beneficio clínico.

Los estudios con abacavir mostraron una proporción de LCR/AUC plasmático de abacavir entre el 30 y el 44 %. Los valores medidos para los picos de concentración son 9 veces mayores que los valores IC50 de abacavir (0,08 µg/ml o 0,26 µM) cuando se administró abacavir a una dosis de 600 mg dos veces al día.

Biotransformación

La lamivudina está mal metabolizada. Se elimina esencialmente por excreción renal en forma inalterada. La posibilidad de interacciones metabólicas farmacológicas con lamivudina es baja debido a un metabolismo hepático limitado (5-10 %) y una baja tasa de unión plasmática.

El compuesto glucuronoconjugado de 5 ' de zidovudina es el principal metabolito que se encuentra en el plasma y la orina. Representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada excretada renal. Otro metabolito de zidovudina, 3’-amino 3’-deoxitimidina (AMT), se ha identificado después de la administración intravenosa.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Aproximadamente el 2% de la dosis administrada se excreta sin cambios por los riñones. En humanos, el abacavir es metabolizado principalmente por la alcohol deshidrogenasa y la glucuronil transferasa. Esto conduce a la formación de ácido 5’-carboxílico y glucuronoconjugato 5’ que representan aproximadamente el 66% de la dosis administrada encontrada en la orina.

Erradicación

La eliminación Half-Life de lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0.32 l / H / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte catiónico orgánico. Los estudios en insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada en caso de insuficiencia renal. La dosis debe reducirse en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min (ver sección 4.2).

Según estudios con zidovudina intravenosa, la semivida terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l/h/kg. El aclaramiento renal de zidovudina está en el rango de 0.34 l / H / kg, lo que indica la filtración glomerular y el mecanismo de secreción tubular activo a nivel renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

La vida media media de abacavir es de aproximadamente 1.5 H. después de dosis repetidas de abacavir (300 mg, 2 veces / día), no se observó acumulación significativa de abacavir. Abacavir se elimina mediante el metabolismo hepático seguido de la excreción de metabolitos preferentemente en la orina. A nivel urinario, abacavir sin cambios y los metabolitos individuales representan aproximadamente el 83% de la dosis administrada, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales

Fallo hepático

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para abacavir, lamivudina y zidovudina utilizados por separado. En el paciente cirrótico, los datos limitados sugieren que una acumulación de zidovudina puede ocurrir en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución en la glucuronoconjugación. Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada significativamente por la función hepática deteriorada.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se estudió en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg, la mediana (intervalo) del valor AUC fue de 24,1 (10,4-54,8) µg.H / ml. Los resultados mostraron que el AUC y la semivida de eliminación de abacavir se incrementaron en promedio (IC del 90%) en un factor de 1,89 [1,32, 2,70] y 1,58 [1,22, 2,04, respectivamente]. No es posible una recomendación definitiva de reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la alta variabilidad de la exposición a abacavir en esta población de pacientes. Según los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

Insuficiencia Renal

La eliminación Half-Life observada para lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0.32 l / H / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte catiónico orgánico. Los estudios en insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada en caso de insuficiencia renal.

Según los estudios de zidovudina intravenosa, la semivida terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l/h/kg. El aclaramiento renal de zidovudina está en el rango de 0.34 l / H / kg, lo que indica la filtración glomerular y el mecanismo de secreción tubular activo a nivel renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 2% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia renal terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min), se recomienda administrar abacavir, lamivudina y zidovudina por separado, ya que se deben ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina. Abacavir/Lamivudina/Zidovudina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal terminal (ver sección 4.3).

Anciano

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.