Lamozit

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para ver la lista completa de excipientes, consulte la sección 6.1.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con la ingesta separada de abacavir, lamivudina y zidovudina durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en criterios potenciales para la adhesión al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos.

La demostración del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con una etapa no avanzada de la enfermedad, que nunca recibieron pequeños antirretrovirales. En pacientes con una alta carga viral (> 100,000 copias / ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

Basado en los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la asociación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias, incluidos en particular los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ; En consecuencia, El uso de abacavir / lamivudina / zidovudina solo debe considerarse en ciertas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de comenzar el tratamiento con abacavir, la detección del alelo HLA-B * 5701 debe realizarse en cualquier paciente infectado por el VIH, independientemente de su origen étnico (ver sección 4.4). Abacavir no debe usarse en pacientes con el alelo HLA-B * 5701.

Pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal.

Debido a la presencia de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg, la tableta recubierta con película está contraindicada en pacientes con un nivel anormalmente bajo de neutrófilos (<0.75 x 109 / l) o un nivel anormalmente bajo de hemoglobina <5.

A continuación se describen las advertencias y precauciones especiales de uso relacionadas con abacavir, lamivudina y zidovudina. No hay advertencia ni precaución adicional específica para la combinación fija de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina. Reacciones de hipersensibilidad (ver también la sección 4.8) :

El abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.8) caracterizadas por fiebre y / o erupción cutánea, así como otros síntomas que reflejan el daño de múltiples escamas. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con abacavir; algunos de ellos involucraron la afección potencialmente mortal del paciente y, en casos raros, fueron fatales cuando no se manejaron adecuadamente.

El riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir es alto en pacientes con alelo HLA-B * 5701. Sin embargo, se han informado reacciones de hipersensibilidad al abacavir en pacientes que no tienen este alelo pero con baja frecuencia.

Por lo tanto, se deben seguir las siguientes recomendaciones:

· El estado HLA-B * 5701 del paciente siempre debe buscarse antes de comenzar el tratamiento.

Abacavir / lamivudina / zidovudina nunca debe iniciarse en pacientes con HLAB * 5701 estado positivo, o en pacientes con HLA-B * 5701 negativo que sospecharon reacción de hipersensibilidad al abacavir durante un tratamiento previo que contenía abacavir.

· El tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina debe suspenderse inmediatamente si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso en ausencia del alelo HLA-B * 5701. La interrupción tardía de la terapia con abacavir / lamivudina / zidovudina después del inicio de una reacción de hipersensibilidad puede causar una reacción potencialmente mortal.

· Después de suspender el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina relacionado con una sospecha de reacción de hipersensibilidad, abacavir / lamivudina / zidovudina o cualquier otro medicamento que contenga abacavir nunca debe reintroducirse .

· La reanudación del tratamiento que contiene abacavir después de sospecha de reacción de hipersensibilidad puede causar una recurrencia rápida de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia es generalmente más severa que el episodio inicial y puede conducir a una hipotensión potencialmente mortal y conducir a la muerte.

· Para evitar la reanudación de abacavir, se pedirá a los pacientes que hayan tenido una sospecha de reacción de hipersensibilidad que devuelvan los comprimidos restantes de abacavir / lamivudina / zidovudina.

Descripción clínica de una reacción de hipersensibilidad al abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad al abacavir se han caracterizado bien en estudios clínicos y en el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas generalmente aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir (la mediana del tiempo de inicio es de 11 días), aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad al abacavir tienen fiebre y / o erupción cutánea. Otros signos y síntomas observados en las reacciones de hipersensibilidad al abacavir se detallan en la sección 4.8, incluidos los síntomas respiratorios y gastrointestinales. Tenga en cuenta que tales síntomas pueden provocar un error de diagnóstico entre la reacción de hipersensibilidad y la afección respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuo y pueden poner en peligro la vida. Estos síntomas generalmente desaparecen al interrumpir el tratamiento con abacavir.

En casos raros, los pacientes que han interrumpido el tratamiento con abacavir por razones distintas a los síntomas de la reacción de hipersensibilidad también han experimentado reacciones potencialmente mortales a las pocas horas de la reintroducción del tratamiento con abacavir (ver sección 4.8. La reanudación de abacavir en este tipo de paciente debe llevarse a cabo en un entorno donde la asistencia médica sea rápidamente accesible.

Acidosis láctica

La acidosis láctica, generalmente asociada con hepatomegalia e hígado graso, se ha informado después de la administración de zidovudina. Los síntomas tempranos (hiperlactatemia sintomática) incluyen trastornos digestivos leves (náuseas, vómitos y dolor abdominal), sensación general de incomodidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y / o profunda) o neurológica (incluido el déficit motor).

La acidosis láctica causa una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos, si no varios, meses de tratamiento.

El tratamiento con zidovudina debe suspenderse en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia activa o elevación rápida de las transaminasas.

La administración de zidovudina se realizará con especial precaución en todos los pacientes (especialmente las mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de daño hepático y enfermedad del hígado graso (incluidos ciertos medicamentos o alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina están particularmente expuestos.

Los pacientes de alto riesgo deben ser monitoreados de cerca.

Disfunción mitocondrial después de una exposición en el útero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden tener un impacto más o menos severo en la función mitocondrial, observándose el efecto más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. La disfunción mitocondrial se ha informado en bebés no infectados con VIH, expuestos en el útero y / o en el período postnatal a análogos de nucleósidos, la mayoría de los cuales fueron asociaciones con zidovudina. Los efectos secundarios informados principalmente son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos secundarios a menudo han sido transitorios. Se han notificado trastornos neurológicos de inicio tardío en casos raros (hipertonía, convulsiones, trastornos del comportamiento). La naturaleza transitoria o permanente de estos trastornos neurológicos no se ha establecido hasta la fecha. Estos datos deben tenerse en cuenta en todos los niños expuestos en el útero a análogos de nucleósidos o nucleótidos, que exhiben manifestaciones clínicas severas de etiología desconocida, en particular manifestaciones neurológicas. Estos datos no modifican las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas en la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se asoció con una pérdida de grasa subcutánea, relacionada con la toxicidad mitocondrial. La incidencia y la gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa, que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser irreversible a pesar de la transición al tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para detectar cualquier signo sugestivo de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina o con medicamentos que contengan zidovudina. El tratamiento debe reemplazarse por otro tratamiento si se desarrolla sospecha de lipoatrofia.

Peso corporal y parámetros metabólicos

Puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre durante la terapia antirretroviral. Dichos cambios pueden estar relacionados en parte con el control de enfermedades y el estilo de vida. Si, para aumentar los niveles de lípidos, está bien establecido en algunos casos que hay un efecto del tratamiento, no se establece un vínculo claro entre el aumento de peso y cualquier terapia antirretroviral. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe tener en cuenta las recomendaciones vigentes que rigen los tratamientos contra el VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse de acuerdo con el cuadro clínico.

Efectos secundarios hematológicos

La anemia, la neutropenia o la leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia) pueden ocurrir en pacientes tratados con zidovudina. Estos efectos secundarios son más comunes en las dosis más altas de zidovudina (1,200-1,500 mg / día) y en pacientes con lesión de la médula espinal antes del tratamiento, especialmente en una etapa avanzada de infección por VIH. Por lo tanto, los parámetros hematológicos deben controlarse cuidadosamente en pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina (ver sección 4.3). Estos trastornos hematológicos generalmente no se observan antes de las 4 a 6 semanas de tratamiento. En pacientes sintomáticos con enfermedad avanzada, generalmente es aconsejable realizar un control hematológico al menos cada 15 días durante el primer trimestre del tratamiento, y al menos cada mes.

En pacientes tratados con una etapa temprana de la enfermedad, los efectos secundarios hematológicos son poco frecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, el monitoreo hematológico puede ser menos frecuente, por ejemplo, mensual o trimestral. Además, en caso de anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, o en caso de insuficiencia preexistente de la médula espinal (nivel de hemoglobina <9 g / dl (5.59 mmol / l) o recuento de neutrófilos inferior a 1,0 x 109 / l) (ver sección 4.2) Se puede recomendar un ajuste de dosis de zidovudina. En este caso, y sabiendo que el ajuste de la dosis con una combinación de dosis fija no es posible, se recomienda la administración por separado de zidovudina, abacavir y lamivudina. El médico debe consultar el resumen de las características del producto correspondientes a cada medicamento.

Pancreatitis

Se han observado casos raros de pancreatitis en pacientes tratados con abacavir, lamivudina o zidovudina. Sin embargo, las responsabilidades respectivas para estos tratamientos farmacológicos y el curso de la infección por VIH no se pudieron establecer formalmente. El tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina debe suspenderse inmediatamente en caso de signos clínicos, síntomas o anomalías de laboratorio que sugieran pancreatitis.

Daño hepático

Si la lamivudina se usa concomitantemente para el tratamiento de la infección por VIH y el virus de la hepatitis B, en el Resumen de características del producto (SPC) para la lamivudina se encuentra disponible información adicional sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis B.

La seguridad y eficacia de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina no se han establecido en pacientes con trastornos subyacentes significativos de la función hepática. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica que son tratados con antirretrovirales combinados tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios hepáticos graves y potencialmente fatales. Si se administra conjuntamente con terapia antiviral para la hepatitis B o C, consulte el Resumen de características del producto (SPC) para estos medicamentos.

Si el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se suspende en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda controlar regularmente la función hepática y los marcadores de replicación del VHB, interrupción de la lamivudina que puede causar exacerbación grave de la hepatitis (cf. SPC de lamivudina).

Los pacientes con trastornos de la función hepática preexistentes (incluida la hepatitis crónica activa) tienen una mayor frecuencia de función hepática anormal durante el tratamiento con antirretrovirales combinados y deben estar sujetos a '' un monitoreo adecuado. En estos pacientes, en caso de un empeoramiento confirmado del daño hepático, se debe considerar la interrupción o interrupción del tratamiento.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o C

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina y zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Como los datos disponibles son insuficientes, no se recomienda el uso de abacavir / lamivudina / zidovudina en niños y adolescentes. Además, en estos pacientes, las reacciones de hipersensibilidad son particularmente difíciles de evaluar.

Síndrome de restauración inmune

En pacientes con infección por VIH que tienen una inmunodeficiencia grave al comenzar el tratamiento con antirretrovirales combinados, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y provocar manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas . Dichas reacciones se han observado convencionalmente en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia combinada con antirretrovirales. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii . Se deben evaluar los síntomas inflamatorios y se debe iniciar el tratamiento si es necesario. Las condiciones autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) también se han informado en un contexto de restauración inmune; sin embargo, el tiempo de inicio informado varía más y puede ser varios meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

La etiología se considera multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión severa, un alto índice de masa corporal). Sin embargo, se han notificado casos de osteonecrosis, en particular en pacientes con enfermedad avanzada relacionada con el VIH y / o con terapia combinada a largo plazo. Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico si experimentan dolor y artralgia, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Se debe informar a los pacientes que Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, como cualquier otra terapia antirretroviral, no cura la infección por VIH y que el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones relacionadas con el curso de la infección por VIH sigue siendo posible. Además, los pacientes deben ser monitoreados de cerca por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes infectados por el VIH

Infarto de miocardio

Los estudios de observadores han demostrado una combinación de infarto de miocardio y toma de abacavir. Los sujetos estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de ensayos clínicos han mostrado un número limitado de infarto de miocardio y no excluyen un ligero aumento en este riesgo. En general, los datos disponibles de cohortes de observación y ensayos aleatorios muestran una falta de consistencia y, de hecho, no confirman ni refutan un vínculo causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto. miocardio. Hasta la fecha, no se ha identificado ningún mecanismo biológico que explique un posible aumento en este riesgo. La prescripción de abacavir / lamivudina / zidovudina debe ir acompañada de medidas para reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo: tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).

Transmisión

Aunque se ha demostrado que la eficacia virológica de la terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual del VIH, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones de acuerdo con las recomendaciones nacionales para evitar la transmisión.

Interacciones farmacológicas

Hasta la fecha, los datos sobre la eficacia y seguridad de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina coadministrados con INNTI, o con IP, son insuficientes (ver sección 5.1).

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimido recubierto con película no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o un medicamento que contenga emtricitabina.

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de lamivudina y cladribina (ver sección 4.5).

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, esencialmente "libre de sodio".

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan. Abacavir Lamivudine Zidovudine IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »

Hypersensibilité à l’abacavir Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : érythroblastopénie. Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.

Rare : érythroblastopénie.

Très rare : anémie aplasique. Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie. Affections psychiatriques Rare : anxiété, dépression Affections du système nerveux Fréquent : céphalées. Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie). Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal. Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux. Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : pancréatite. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Rare : hyperamylasémie, pancréatite. Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : flatulence.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite. Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell. Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse. Fréquent : myalgie.

Peu fréquent : myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue. Fréquent : fatigue, malaise, fièvre. Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises. Peau Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) Tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales Voies respiratoires Dyspnée, toux , maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire Effets divers Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie Effets neurologiques/psychiatriques Céphalées, paresthésie Effets hématologiques Lymphopénie Foie/pancréas Résultats élevés des tests de la fonction hépatique , hépatite, insuffisance hépatique Effets musculosquelettiques Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase Urologie Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Absorción

Después de la administración oral, abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben rápida y efectivamente en el tracto gastrointestinal. En adultos, la biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de abacavir, lamivudina y zidovudina es aproximadamente del 83%, del 80 al 85% y del 60 al 70%, respectivamente.

En un estudio farmacocinético en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina después de la administración conjunta de una tableta que combina lamivudina y zidovudina y una tableta de abacavir fueron comparables a los medidos después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina sola. Estos parámetros también fueron comparables a los obtenidos en el estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos que reciben Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Un estudio evaluó la bioequivalencia entre la tableta de abacavir / lamivudina / zidovudina y la administración conjunta de la tableta de abacavir 300 mg - tableta de lamivudina 150 mg - tableta de zidovudina 300 mg. También se ha estudiado la influencia de los alimentos en la tasa y tasa de absorción. Se ha demostrado la bioequivalencia basada en AUC0-∞ y Cmax entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración conjunta de tabletas de 300 mg de abacavir - tabletas de 150 mg de lamivudina - tabletas de 300 mg de zidovudina administrados por separado. Los alimentos disminuyen la tasa de absorción de abacavir / lamivudina / zidovudina con una ligera disminución de la Cmáx (promedio: 18 - 32%) y un aumento de la Tmáx (aproximadamente 1 hora) pero no en la tasa de absorción (AUC0 -∞). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan restricciones dietéticas al administrar Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Los valores plasmáticos en estado estacionario (CV) de Cmax de abacavir, lamivudina y zidovudina medidos en pacientes después de la administración de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina a la dosis recomendada (una tableta dos veces al día) son 3,49 μg / ml (45%), 1,33 μg / ml respectivamente. Los valores de Cmin correspondientes no se pudieron establecer para abacavir y son: 0.14 μg / ml (CV: 70%) para lamuvudina y 0.01 μg / ml (CV: 64%) para zidovudina. Los valores medios (CV) del área bajo la curva de Abacavir, lamivudina y zidovudina en un rango de administración de 12 horas son 6.39 μg.h / ml (31%), respectivamente 5.73 μg.h / ml (31%) y 1.50 μg.h / ml.

Se observó un aumento moderado en la Cmáx (28%) de zidovudina cuando se administró conjuntamente con lamivudina. Sin embargo, la exposición general (AUC) no cambió significativamente. La zidovudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de lamivudina. Se observó una disminución en la Cmáx de zidovudina (20%) y lamivudina (35%) con abacavir.

Distribución

Después de la inyección intravenosa de abacavir, lamivudina y zidovudina, el volumen promedio de distribución es de 0.8 l / kg, 1.3 l / kg y 1.6 l / kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, lamivudina tiene farmacocinética lineal. La unión de lamivudina a la albúmina, la principal proteína plasmática, es débil. (<36% de unión a la albúmina sérica, in vitro). La unión de zidovudina a proteínas plasmáticas es del 34 al 38%. Los estudios de unión a proteínas plasmáticas in vitro han demostrado una unión baja a moderada de abacavir a proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 49%) a concentraciones terapéuticas de abacavir. Esto indica un bajo riesgo de interacciones farmacológicas por el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Las interacciones que implican el desplazamiento de los sitios de unión son poco probables con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina cruzan el sistema nervioso central (SNC) la barrera hematoencefálica y se difunden en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Dos a cuatro horas después de la administración oral, la proporción promedio de LCR / concentraciones séricas de lamivudina y zidovudina es de aproximadamente 0.12 y 0.50, respectivamente. Se desconoce la relación entre la importancia real de la penetración de lamivudina en el SNC y cualquier beneficio clínico.

Los estudios con abacavir han mostrado una relación AUC de abacavir de "LCR / plasma" entre 30 y 44%. Los valores medidos para los picos de concentración son 9 veces más altos que los valores CI50 de abacavir (0.08 μg / ml o 0.26 μM) cuando se administró abacavir a una dosis de 600 mg dos veces al día.

Biotransformación

La lamivudina está poco metabolizada. Se elimina principalmente por excreción renal en forma inalterada. La posibilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al metabolismo hepático limitado (5-10%) y los bajos niveles de unión plasmática.

El compuesto de 5'-glucuronoconjugato de zidovudina es el principal metabolito que se encuentra en los niveles plasmático y urinario. Representa aproximadamente del 50 al 80% de la dosis administrada excretada a través de los riñones. Se ha identificado otro metabolito de zidovudina, 3'-amino 3'-desoxitimidina (AMT) después de la administración intravenosa.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Alrededor del 2% de la dosis administrada se excreta en el nivel renal sin cambios. En humanos, el abacavir se metaboliza principalmente por la alcohol deshidrogenasa y la glucuronil transferasa. Esto conduce a la formación de ácido 5'-carboxílico y 5'-glucuronoconjugate que representan aproximadamente el 66% de la dosis administrada que se encuentra en la orina.

Eliminación

La vida media de eliminación de lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal. La dosis debe reducirse en pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min (ver sección 4.2).

Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

La vida media promedio de abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. Después de la administración de dosis repetidas de abacavir (300 mg, dos veces al día), no se observó acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir es por metabolismo hepático seguido de la excreción de los metabolitos preferentemente en la orina. A nivel urinario, el abacavir en forma inalterada y los diversos metabolitos representan aproximadamente el 83% de la dosis administrada, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para abacavir, lamivudina y zidovudina utilizados por separado. En el paciente cirrótico, los datos limitados sugieren que puede producirse una acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución en la glucuronidación. Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por la insuficiencia hepática.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La farmacocinética de abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg; El valor medio (intervalo) del AUC fue de 24.1 (10.4 a 54.8) µg.h / ml. Los resultados mostraron que el AUC y la vida media de eliminación del abacavir aumentaron en promedio (IC 90%) en un factor de 1.89 [1.32; 2,70] y 1,58 [1,22; 2,04]. No es posible una recomendación definitiva para la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la amplia variabilidad en la exposición al abacavir en esta población de pacientes. Según los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal

La vida media de eliminación observada para lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (> 70%) por el sistema de transporte de cationes orgánicos. Los estudios en pacientes con insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina se ve afectada cuando se altera la función renal.

Según estudios de zidovudina intravenosa, la vida media terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l / h / kg. El aclaramiento renal de zidovudina es de alrededor de 0,34 l / h / kg, lo que indica filtración glomerular y un mecanismo de secreción tubular activa renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con aproximadamente el 2% de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes en etapa terminal con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min), se recomienda administrar abacavir, lamivudina y zidovudina por separado ya que las dosis de lamivudina y zidovudina deben adaptarse. La administración de abacavir / lamivudina / zidovudina está contraindicada en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver sección 4.3).

Sujetos de edad avanzada

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes mayores de 65 años.