Azidothymidin

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina por separado durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver Sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en los posibles criterios de adherencia al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos

La evidencia del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con enfermedad no avanzada que nunca o raramente han recibido antirretrovirales. En pacientes con carga viral elevada (> 100.000 copias/ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

En base a los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la combinación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias , incluidos los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, por lo que el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina sólo debe considerarse en determinadas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe analizar el alelo HLA-B*5701 en cualquier paciente infectado por VIH, independientemente de su origen étnico (ver Sección 4.4). Abacavir no debe utilizarse en pacientes con el alelo HLA-B*5701.

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (ver sección 4.4 y 5.1). Esta combinación fija reemplaza los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a las mismas dosis. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina por separado durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento (ver Sección 4.4). La elección de esta combinación fija debe basarse no solo en los posibles criterios de adherencia al tratamiento, sino también y sobre todo en la eficacia esperada y el riesgo asociado con la toma de estos tres análogos de nucleósidos

La evidencia del beneficio de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con enfermedad no avanzada que nunca o raramente han recibido antirretrovirales. En pacientes con carga viral elevada (> 100.000 copias/ml), se debe prestar especial atención a la elección de este tratamiento (ver sección 5.1).

En base a los datos disponibles, parece que la supresión virológica obtenida con la combinación fija de estos tres nucleósidos puede ser menor que la obtenida con otras multiterapias , incluidos los inhibidores de la proteasa potenciados o los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, por lo que el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina sólo debe considerarse en determinadas circunstancias (por ejemplo, en caso de coinfección con tuberculosis).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe analizar el alelo HLA-B*5701 en cualquier paciente infectado por VIH, independientemente de su origen étnico (ver Sección 4.4). Abacavir no debe utilizarse en pacientes con el alelo HLA-B*5701.

Pacientes con insuficiencia renal terminal.

Debido a la presencia de zidovudina, ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg/150 mg / 300 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado en pacientes con niveles anormalmente bajos de neutrófilos (

A continuación se describen las advertencias y precauciones especiales de uso con abacavir, lamivudina y zidovudina. No hay advertencias o precauciones adicionales específicas para la combinación fija de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina. Reacciones de hipersensibilidad (ver también sección 4.8) :

Abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (ver Sección 4.8) caracterizadas por fiebre y/o erupción y otros síntomas que reflejan afectación multiorgánica. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con abacavir , algunas de las cuales son potencialmente mortales y en raras ocasiones mortales cuando no se manejan adecuadamente.

El riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a abacavir es alto en pacientes con el alelo HLA-B*5701. Sin embargo, se han notificado reacciones de hipersensibilidad a abacavir en pacientes que no portan este alelo pero con una frecuencia baja.

Por lo tanto, se deben cumplir las siguientes recomendaciones :

*El estado HLA-B * 5701 del paciente debe buscarse siempre antes de iniciar el tratamiento.

* Nunca se debe iniciar el tratamiento con Abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con estado positivo HLAB*5701, o en pacientes con estado negativo HLA-B * 5701 que hayan experimentado una sospecha de reacción de hipersensibilidad a abacavir durante un tratamiento previo que contenga abacavir.

* Abacavir / lamivudina / zidovudina debe interrumpirse inmediatamente si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701. Retrasar la interrupción de abacavir/lamivudina/zidovudina después de una reacción de hipersensibilidad puede producir una reacción potencialmente mortal.

* Tras la interrupción de abacavir/lamivudina/zidovudina debido a la sospecha de reacciones de hipersensibilidad, abacavir/lamivudina/zidovudina o cualquier otro medicamento que contenga abacavir nunca debe ser reintroducido .

* La reanudación del tratamiento con abacavir tras la sospecha de una reacción de hipersensibilidad puede dar lugar a una rápida reaparición de los síntomas en unas pocas horas. Esta recurrencia suele ser más grave que el episodio inicial y puede provocar hipotensión potencialmente mortal y la muerte.

* Para evitar la reanudación del tratamiento con abacavir, se debe pedir a los pacientes con sospecha de reacciones de hipersensibilidad que devuelvan los comprimidos restantes de abacavir/lamivudina/zidovudina.

Descripción clínica de la reacción de hipersensibilidad a abacavir

Las reacciones de hipersensibilidad a abacavir se han caracterizado bien en los ensayos clínicos y en el seguimiento postcomercialización. Los síntomas suelen aparecer en las primeras seis semanas de tratamiento con abacavir (la mediana del tiempo hasta su aparición es de 11 días), aunque estas reacciones pueden producirse en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las reacciones de hipersensibilidad a abacavir implican fiebre y / o erupción. En la sección 4.8 se detallan otros signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad a abacavir, incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. Atención, tales síntomas pueden conducir a un error diagnóstico entre la reacción de hipersensibilidad y la condición respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento continuado y pueden ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen desaparecer cuando se interrumpe el tratamiento con abacavir.

En casos raros, los pacientes que habían interrumpido el tratamiento con abacavir por razones distintas a los síntomas de reacción de hipersensibilidad también experimentaron reacciones potencialmente mortales en las pocas horas posteriores al reinicio de abacavir (ver Sección 4.8. La reanudación de abacavir en este tipo de pacientes debe llevarse a cabo en un ambiente donde la asistencia médica es fácilmente disponible.

Acidosis láctica

Tras la administración de zidovudina, se ha notificado acidosis láctica, normalmente asociada a hepatomegalia y enfermedad del hígado graso. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen trastornos digestivos leves (náuseas, vómitos y dolor abdominal), sensación de malestar general, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo deficiencia motora).

La acidosis láctica conduce a una alta mortalidad y puede estar asociada con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o incluso varios meses de tratamiento.

El tratamiento con zidovudina debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica / láctica, hepatomegalia progresiva o elevación rápida de las transaminasas.

Zidovudina debe administrarse con especial precaución a todos los pacientes (incluyendo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo conocido de daño hepático y enfermedad del hígado graso (incluyendo ciertos medicamentos o alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón-alfa y ribavirina tienen particularmente riesgo.

Los pacientes de alto riesgo deben ser estrechamente monitorizados.

Disfunción mitocondrial como resultado de la exposición in utero

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden tener un impacto más o menos grave en la función mitocondrial, observándose el efecto más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes no infectados por el VIH expuestos in utero y / o postnatal a análogos de nucleósidos, principalmente en combinación con zidovudina. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos adversos a menudo han sido transitorios. En raras ocasiones se han notificado trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, trastornos del comportamiento). La naturaleza transitoria o permanente de estos trastornos neurológicos no está establecida hasta la fecha. Estos datos deben tenerse en cuenta en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos o nucleótidos que presente manifestaciones clínicas graves de etiología desconocida, en particular manifestaciones neurológicas. Estos datos no alteran las recomendaciones nacionales actuales para el uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas en la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea asociada con toxicidad mitocondrial. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulada. Esta pérdida de grasa, que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas, puede ser irreversible a pesar de cambiar a un tratamiento sin zidovudina. Los pacientes deben ser monitorizados regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina o medicamentos que contengan zidovudina. El tratamiento debe ser reemplazado por otro tratamiento si hay una sospecha de desarrollo de lipoatrofia

Peso corporal y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Tales cambios pueden estar en parte relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. Si bien está bien establecido en algunos casos que hay un efecto del tratamiento para el aumento de los niveles de lípidos, no hay una relación clara entre el aumento de peso y cualquier terapia antirretroviral. La monitorización de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe tener en cuenta las recomendaciones actuales para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben tratarse de acuerdo con el cuadro clínico

Reacciones adversas hematológicas

En pacientes tratados con zidovudina puede producirse anemia, neutropenia o leucopenia (normalmente secundaria a neutropenia) . Estos efectos adversos son más frecuentes con dosis más altas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con insuficiencia de la médula ósea antes del tratamiento, especialmente en una fase avanzada de la infección por VIH. Por lo tanto, los parámetros hematológicos deben monitorizarse cuidadosamente en pacientes tratados con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina (ver sección 4.3). Estos trastornos hematológicos generalmente no se observan hasta 4-6 semanas de tratamiento. En pacientes sintomáticos en una etapa avanzada de la enfermedad, generalmente es aconsejable realizar un control hematológico al menos cada 15 días durante el primer trimestre del tratamiento, y luego al menos cada mes

En los pacientes tratados en una etapa temprana de la enfermedad, los efectos secundarios hematológicos son poco frecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, la monitorización hematológica puede ser menos frecuente, por ejemplo mensual o trimestral. Además, si se produce anemia grave o mielosupresión durante el tratamiento con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, o si existe insuficiencia medular preexistente (nivel de hemoglobina

Pancreatitis

Se han observado casos raros de pancreatitis en pacientes tratados con abacavir, lamivudina o zidovudina. Sin embargo, las responsabilidades respectivas de estos tratamientos farmacológicos y la evolución de la infección por el VIH no pudieron establecerse formalmente. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina debe interrumpirse inmediatamente en caso de signos clínicos, síntomas o anomalías biológicas que sugieran pancreatitis.

Daño hepático

Si lamivudina se utiliza concomitantemente para el tratamiento de la infección por VIH y hepatitis B, se dispone de información adicional sobre el uso de lamivudina en el tratamiento de la hepatitis B en la Ficha Técnica de lamivudina.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en pacientes con trastornos significativos subyacentes de la función hepática. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administración conjunta de un tratamiento antiviral para la hepatitis B o C, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) de estos medicamentos.

Si se interrumpe el tratamiento con Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B, se recomienda una monitorización regular de la función hepática y de los marcadores de replicación del VHB, ya que la interrupción del tratamiento con lamivudina puede conducir a una exacerbación grave de la hepatitis (ver la ficha técnica de lamivudina).

Los pacientes con trastornos de la función hepática preexistentes (incluyendo hepatitis crónica activa) tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados adecuadamente. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o la interrupción del tratamiento en caso de empeoramiento confirmado de la enfermedad hepática.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B o C

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina y zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda el uso de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en niños y adolescentes. Además, en estos pacientes, las reacciones de hipersensibilidad son particularmente difíciles de evaluar.

Síndrome de Restauración Inmunitaria

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede desarrollarse una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas y dar lugar a manifestaciones clínicas graves o a un empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones se observaron normalmente en las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y / o localizadas y neumopatías por Pneumocystis jirovecii . Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e iniciar el tratamiento si es necesario. También se han notificado casos de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) en un contexto de restauración inmunitaria, sin embargo, el tiempo de inicio notificado varía más y puede ser varios meses después del inicio del tratamiento

Osteonecrosis

La etiología se considera multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado). Sin embargo, se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada relacionada con el VIH y/o tratamiento antirretroviral combinado a largo plazo. Se aconseja a los pacientes que consulten al médico si experimentan dolor y artralgia, rigidez articular o dificultad para moverse.

Infecciones oportunistas

Se debe informar a los pacientes de que Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan, al igual que cualquier otro tratamiento antirretroviral, no cura la infección por VIH, y que sigue siendo posible el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones relacionadas con el curso de la infección por VIH. Además, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados por VIH.

Infarto de miocardio

Los estudios observacionales han demostrado una asociación entre el infarto de miocardio y la ingesta de abacavir. Los sujetos estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de los ensayos clínicos han mostrado un número limitado de infarto de miocardio y no permiten excluir un ligero aumento de este riesgo. En general, hay una falta de consistencia en los datos disponibles de cohortes observacionales y ensayos aleatorizados, y de hecho ni confirma ni refuta una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no se ha identificado ningún mecanismo biológico que explique un posible aumento de este riesgo. La prescripción de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina debe ir acompañada de medidas para reducir todos los factores de riesgo modificables (p. ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia)

Transmisión

Aunque se ha demostrado que la eficacia virológica del tratamiento antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual del VIH, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones de acuerdo con las recomendaciones nacionales para prevenir la transmisión.

Interacciones medicamentosas

Hasta la fecha, los datos sobre la eficacia y seguridad de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina coadministrados con INNTIs, o con IP, son insuficientes (ver sección 5.1).

ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg/150 mg / 300 mg comprimidos recubiertos con película no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamento que contenga emtricitabina.

Debe evitarse el uso concomitante de estavudina y zidovudina (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de lamivudina y cladribina (ver sección 4.5).

Abacavir / Lamivudina / Zidovudina Mylan contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente " exento de sodio ".

Resumen del perfil de seguridad Se han notificado reacciones adversas al tratar la infección por VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. ABACAVIR / LAMIVUDINA / ZIDOVUDINA MYLAN 300 mg/150 mg / 300 mg comprimidos recubiertos con película que contienen abacavir, lamivudina y zidovudina, por lo que se esperan reacciones adversas asociadas con estas moléculas.

Tabla resumen de las reacciones adversas notificadas con cada principio activo

Las reacciones adversas notificadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se muestran en la Tabla 1. Se clasifican por sistemas y órganos y frecuencia absoluta.. Las frecuencias se definen de acuerdo a las siguientes categorías : muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, 1/1, 000 a 1/10, 000 a

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con los tres componentes de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina Mylan. Abacavir Lamivudina Zidovudina IMPORTANTE: para información sobre hipersensibilidad a abacavir, ver la información a continuación y en la sección " Descripción de ciertos efectos adversos »

Hipersensibilidad a abacavir Trastornos hematológicos y del sistema linfático Poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas a veces graves), trombocitopenia.

Muy raras : eritroblastopenia. Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia.

Poco frecuentes: trombocitopenia y pancitopenia con hipoplasia de la médula ósea.

Raras: eritroblastopenia.

Muy raras: anemia aplásica. Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: anorexia

Muy raras : acidosis láctica Muy raras: acidosis láctica Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia. Trastornos psiquiátricos Raras: ansiedad, depresión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza. Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio.

Muy raras: neuropatía periférica (parestesia). Muy frecuentes : dolor de cabeza.

Frecuentes: mareos.

Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, disminución de la agudeza intelectual, convulsiones. Trastornos cardíacos Raras: miocardiopatía. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: tos, síntomas nasales. Poco frecuentes: disnea.

Raras: tos. Trastornos gastrointestinales frecuentes : náuseas, vómitos, diarrea.

Raras: pancreatitis. Frecuentes : náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.

Raras: hiperamilasemia, pancreatitis. Muy frecuentes : náuseas.

Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Poco frecuentes: flatulencia.

Raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto, dispepsia, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: elevación transitoria de las enzimas hepáticas (AST, ALT).

Raras: hepatitis. Frecuentes: niveles elevados de enzimas hepáticas y bilirrubina en la sangre.

Raras: anomalías hepáticas como hepatomegalia significativa con esteatosis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos).

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell. Frecuentes: erupción, alopecia. Poco frecuentes : erupción y prurito.

Raras: pigmentación de uñas y piel, urticaria y sudores. Trastornos musculoesqueléticos y sistémicos Frecuentes: artralgia, trastornos musculares.

Raras: rabdomiolisis. Frecuentes: mialgia.

Poco frecuentes: miopatía. Trastornos renales y del tracto urinario Raras : polaquiuria. Trastornos reproductivos y de la mama Raras : ginecomastia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes : fiebre, letargo, fatiga. Frecuentes: fatiga, malestar, fiebre. Frecuentes: malestar.

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia.

Raros: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome pseudogripal.

La mayoría de los efectos enumerados en la tabla se producen con frecuencia (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción cutánea) en pacientes con una reacción de hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en pacientes con uno de estos síntomas, debe investigarse cuidadosamente la presencia de una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Muy raramente se han notificado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson o síndrome de Lyell, para los cuales no se puede descartar la hipótesis de una reacción de hipersensibilidad a abacavir. En estos casos, los medicamentos que contienen abacavir deben suspenderse de forma permanente

Descripción de algunos efectos secundarios :

Hipersensibilidad a abacavir

A continuación se enumeran los signos y síntomas asociados con una reacción de hipersensibilidad a abacavir. Estos se han identificado durante los ensayos clínicos o el seguimiento post-comercialización. Las reacciones adversas notificadas en al menos el 10% de los pacientes con reacciones de hipersensibilidad se muestran en negrita.

En casi todos los pacientes con una reacción de hipersensibilidad, el síndrome incluye fiebre y / o erupción (generalmente maculopapular o urticaria). Sin embargo, algunos pacientes experimentaron una reacción sin fiebre o erupción. Otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales como letargo y malestar.

Los síntomas asociados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con el tratamiento posterior y pueden ser potencialmente mortales , en casos raros han sido mortales.

La reanudación del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad produce una rápida recurrencia de los síntomas en unas pocas horas. Esta recurrencia es generalmente más grave que el episodio inicial y puede conducir a hipotensión potencialmente mortal, lo que lleva a la muerte. En raras ocasiones, también se han producido reacciones similares en pacientes que habían experimentado sólo uno de los síntomas sugestivos de una reacción de hipersensibilidad (ver más arriba) antes de la interrupción de abacavir, también se han observado reacciones muy raras en pacientes en los que se ha reintroducido abacavir pero que previamente no presentaban síntomas de hipersensibilidad (es decir, pacientes que previamente se consideraban tolerantes a abacavir). abacavir)

Efectos hematológicos notificados con zidovudina :

Anemia, neutropenia y leucopenia, más frecuentes a dosis más altas (1 200 – 1 500 mg / día) y en pacientes infectados por el VIH en estadios avanzados de su enfermedad (especialmente en pacientes con insuficiencia de la médula ósea antes del tratamiento) y especialmente en sujetos con linfocitos CD4 por debajo de 100/mm3. Puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver Sección 4.4). La anemia puede requerir transfusiones.

La incidencia de neutropenia también es mayor en pacientes con niveles bajos de neutrófilos, hemoglobina y vitamina B12 al inicio del tratamiento con zidovudina.

Acidosis láctica :

Tras la administración de zidovudina se han observado casos de acidosis láctica, a veces mortal, normalmente asociados con hepatomegalia grave y enfermedad del hígado graso (ver sección 4.4).

Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea, que es más visible en la cara, las extremidades y las nalgas. Los pacientes tratados con abacavir / lamivudina / zidovudina deben ser examinados frecuentemente y preguntados por signos de lipoatrofia. En caso de desarrollo comprobado de lipoatrofia, no se debe continuar el tratamiento con abacavir / lamivudina / zidovudina (ver Sección 4.4).

Parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección 4.4).

Síndrome de Restauración Inmunitaria :

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado casos de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Basedow) en un contexto de restauración inmunitaria , sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición varía más, y estos acontecimientos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver Sección 4.4).

Osteonecrosis :

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada relacionada con el VIH o tratamiento antirretroviral combinado a largo plazo. Se desconoce su frecuencia de aparición (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud notifican las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Agencia Nacional para la seguridad de los medicamentos y productos sanitarios (ANSM) y red de Centros Regionales de Farmacovigilancia-Sitio web : www.ansm.sante.fr.

Absorción

Tras la administración oral, abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben rápida y eficazmente en el tracto gastrointestinal. En adultos, la biodisponibilidad absoluta tras la administración oral de abacavir, lamivudina y zidovudina es aproximadamente del 83 %, 80-85% y 60-70%, respectivamente.

En un estudio farmacocinético en pacientes infectados por VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina tras la administración conjunta de un comprimido combinado de lamivudina-zidovudina y un comprimido de abacavir fueron comparables a los medidos tras la administración de Abacavir/Lamivudina/Zidovudina en monoterapia. Estos parámetros también fueron comparables a los obtenidos en el estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos que recibieron Abacavir/Lamivudina/Zidovudina.

Un estudio evaluó la bioequivalencia entre los comprimidos de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración conjunta de los comprimidos de abacavir 300 mg-lamivudina 150 mg-zidovudina 300 mg. También se ha estudiado la influencia de los alimentos en la velocidad y la velocidad de absorción. Se ha demostrado bioequivalencia basada en el AUC0 - ∞ y la Cmax entre Abacavir / Lamivudina / Zidovudina y la administración concomitante de abacavir 300 mg comprimidos-lamivudina 150 mg comprimidos-zidovudina 300 mg comprimidos administrados por separado. Los alimentos disminuyen la velocidad de absorción de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina con un ligero descenso de la Cmax (media: 18-32%) y el alargamiento de la Tmax (aproximadamente 1 hora) pero no la velocidad de absorción (AUC0 - ∞). Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes y no se recomiendan restricciones dietéticas cuando se administra Abacavir / Lamivudina / Zidovudina

Los valores medios de Cmax plasmáticos en estado estacionario (CV) de abacavir, lamivudina y zidovudina medidos en pacientes después de Abacavir / Lamivudina / Zidovudina a la dosis recomendada (un comprimido dos veces al día) son 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) y 1,56 µg/ml (83%), respectivamente %). No se pudieron establecer los valores de Cmin correspondientes para abacavir y son: 0,14 µg/ml (CV : 70 %) para lamuvudina y 0,01 µg/ml (CV : 64 %) para zidovudina. Los valores medios (CV) del Área bajo la Curva de abacavir, lamivudina y zidovudina durante un intervalo de dosificación de 12 horas son 6,39 µg, respectivamente.h / ml (31%), 5,73 µg.h / ml (31%) y 1,50 µg.h / ml (47 %)

Se observó un aumento moderado de la Cmax (28 %) de zidovudina cuando se administró conjuntamente con lamivudina. Sin embargo, la exposición global (AUC) no se alteró significativamente. Zidovudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de lamivudina. Se observó una disminución de la Cmax de zidovudina (20 %) y lamivudina (35 %) con abacavir.

Distribución

Tras la inyección intravenosa de abacavir, lamivudina y zidovudina, el volumen medio de distribución es de 0,8 l/kg, 1,3 l/kg y 1,6 l/kg, respectivamente. A dosis terapéuticas, lamivudina presenta una farmacocinética lineal. La unión de lamivudina a la albúmina, la principal proteína plasmática, es débil. (

Son improbables las interacciones con Abacavir / Lamivudina / Zidovudina que impliquen desplazamiento de los lugares de unión.

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina atraviesan la barrera meníngea del sistema nervioso central (SNC)y se difunden en el líquido cefalorraquídeo (LCR). De dos a cuatro horas después de la administración oral, el cociente medio de lamivudina y zidovudina LCR/concentraciones séricas es aproximadamente 0,12 y 0,50, respectivamente. Se desconoce la relación entre la importancia real de la penetración de lamivudina en el SNC y cualquier beneficio clínico.

Los estudios con abacavir mostraron una relación del AUC de abacavir en LCR / plasma entre el 30 y el 44 %. Los valores medidos para los picos de concentración son 9 veces más altos que los valores de CI50 de abacavir (0,08 µg/ml o 0,26 µM) cuando abacavir se administró a una dosis de 600 mg dos veces al día.

Biotransformación

Lamivudina se metaboliza mal. Se elimina esencialmente por excreción renal en forma inalterada. La posibilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja debido al metabolismo hepático limitado (5-10 %) y a la baja tasa de unión plasmática.

El compuesto 5 ' - glucuronoconjugado de zidovudina es el principal metabolito encontrado en plasma y orina. Representa alrededor del 50-80% de la dosis administrada excretada renal. Se ha identificado otro metabolito de zidovudina, la 3'-amino 3'-deoxitimidina (AMT), tras la administración intravenosa.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Aproximadamente el 2% de la dosis administrada se excreta inalterada por los riñones. En humanos, abacavir se metaboliza principalmente por alcohol deshidrogenasa y glucuronil transferasa. Esto conduce a la formación de ácido 5'-carboxílico y 5 ' - glucuronoconjugado que representan aproximadamente el 66% de la dosis administrada encontrada en la orina.

Erradicación

La semivida de eliminación de lamivudina está entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (>70%) por el sistema de transporte catiónico orgánico. Los estudios en insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina está alterada en caso de alteración de la función renal. La dosis debe reducirse en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml / min (ver Sección 4.2).

En base a los estudios con zidovudina intravenosa, la semivida terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l/h/kg. El aclaramiento renal de zidovudina está en el rango de 0,34 l / h / kg, indicando filtración glomerular y mecanismo de secreción tubular activo a nivel renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

La semivida media de abacavir es de aproximadamente 1,5 h. Después de dosis repetidas de abacavir (300 mg, 2 veces / día), no se observó acumulación significativa de abacavir. Abacavir se elimina por metabolismo hepático seguido de la excreción de metabolitos preferentemente en orina. A nivel urinario, abacavir inalterado y los diversos metabolitos representan aproximadamente el 83% de la dosis administrada, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se obtuvieron datos farmacocinéticos para abacavir, lamivudina y zidovudina utilizados por separado. En pacientes cirróticos, los datos limitados sugieren que puede producirse una acumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución de la glucuronoconjugación. Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave muestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada significativamente por la insuficiencia hepática.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se estudió la farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5-6) que recibieron una dosis única de 600 mg, la mediana (intervalo) del valor de AUC fue de 24,1 (10,4-54,8) µg.h / ml. Los resultados mostraron que el AUC y la semivida de eliminación de abacavir aumentaron en promedio (IC del 90%) en un factor de 1,89 [1,32 , 2,70] y 1,58 [1,22 , 2,04, respectivamente]. No es posible una recomendación definitiva de reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a la alta variabilidad de la exposición a abacavir en esta población de pacientes. En base a los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda abacavir / lamivudina / zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

Insuficiencia Renal

La semivida de eliminación observada para lamivudina es de entre 5 y 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l / h / kg, con eliminación esencialmente renal (>70%) por el sistema de transporte catiónico orgánico. Los estudios en insuficiencia renal han demostrado que la eliminación de lamivudina está alterada en caso de alteración de la función renal.

En base a los estudios de zidovudina intravenosa, la semivida terminal media es de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio es de 1,6 l/h/kg. El aclaramiento renal de zidovudina está en el rango de 0,34 l / h / kg, indicando filtración glomerular y mecanismo de secreción tubular activo a nivel renal. Las concentraciones de zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal avanzada.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 2% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con insuficiencia renal terminal es similar a la de los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min), se recomienda administrar abacavir, lamivudina y zidovudina por separado, ya que se deben ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina. Abacavir / Lamivudina / Zidovudina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal terminal (ver sección 4.3).

Anciano

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.