Actembra

Artritis Reumatoide)

Actembra ®(tocilizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FAMEs).

Arteritis de Células Gigantes (ACG)

Actembra® (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de la arteritis de células gigantes (ACG) en pacientes adultos.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular (AIJP)

Actembra® (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes de 2 años de edad y mayores.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica (AIJS)

Actembra® (tocilizumab) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes de 2 años de edad y mayores.

Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS)

Actembra ®(tocilizumab) está indicado para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas grave o potencialmente mortal inducido por células T del receptor de antígeno químico (CAR) en adultos y pacientes pediátricos de 2 años de edad y mayores.

Actembra, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para

- el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.

- el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente o que eran intolerantes al tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

En estos pacientes, Actúa puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.

Actembra ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido por rayos X y mejorar la función física cuando se administra en combinación con metotrexato.

Actembra en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la poliartritis idiopática juvenil (AIJp, factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2 años de edad y mayores que hayan respondido inadecuadamente al tratamiento previo con MTX.

Actembra puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea apropiado.

Actembra está indicado para el tratamiento de la Arteritis de Células Gigantes (ACG) en pacientes adultos.

Artritis Reumatoide

Actembra puede utilizarse en monoterapia o concomitantemente con metotrexato u otros FAMEs no biológicos como perfusión intravenosa o como inyección subcutánea.

Régimen de dosificación Intravenoso (IV) Recomendado

La dosis recomendada de Actembra para pacientes adultos administrada en perfusión intravenosa única de 60 minutos es de 4 mg por kg cada 4 semanas seguido de un aumento a 8 mg por kg cada 4 semanas en función de la respuesta clínica.

• Se recomienda reducir la dosis de 8 mg por kg a 4 mg por kg para el tratamiento de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
• No se recomiendan dosis superiores a 800 mg por perfusión en pacientes con AR.

Régimen de dosificación Subcutáneo (SC) Recomendado

Al pasar del tratamiento intravenoso de Actembra a la administración subcutánea, administrar la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada.

Se recomienda la interrupción de la dosis o la reducción de la frecuencia de administración de la dosis subcutánea de cada semana a semanas alternas para el manejo de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.

Arteritis de Células Gigantes

La dosis recomendada de Actembra para pacientes adultos con ACG es de 162 mg administrados una vez a la semana en inyección subcutánea en combinación con un ciclo decreciente de glucocorticoides.

En base a consideraciones clínicas, se puede prescribir una dosis de 162 mg administrada una vez cada dos semanas como inyección subcutánea en combinación con un ciclo descreciente de glucocorticoides.

Actembra puede utilizarse solo tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides.

• Puede ser necesaria la interrupción de la administración para el tratamiento de las anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
• La administración intravenosa no está aprobada para la ACG.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

Actembra puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato. La dosis recomendada de Actembra para pacientes con AIJP administrada una vez cada 4 semanas en una perfusión intravenosa única de 60 minutos es:

Dosis Intravenosa Recomendada De AIJP Cada 4 Semanas

• No cambie la dosis basándose únicamente en la medición del peso corporal de una sola visita, ya que el peso puede fluctuar.
• Puede ser necesaria la interrupción de la administración para el tratamiento de las anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
• La administración subcutánea no está aprobada para la AIJP.

Artritis Idiopática Juvenil Sistémica

Actembra puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato. La dosis recomendada de Actembra para pacientes con AIJS administrada una vez cada 2 semanas en una perfusión intravenosa única de 60 minutos es:

Dosis Intravenosa Recomendada De AIJS Cada 2 Semanas

• No cambie una dosis basándose únicamente en la medición del peso corporal de una sola visita, ya que el peso puede fluctuar.
• Puede ser necesaria la interrupción de la administración para el tratamiento de las anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis, incluyendo enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
• La administración subcutánea no está aprobada para AIJS.

Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS)

Utilizar únicamente la vía intravenosa para el tratamiento del SLC. La dosis recomendada de Actembra para el tratamiento del SLC administrada en perfusión intravenosa de 60 minutos es:

Dosis Recomendada de SLR Intravenoso

• Si no se produce una mejora clínica de los signos y síntomas del SLC después de la primera dosis, se pueden administrar hasta 3 dosis adicionales de Actembra. El intervalo entre dosis consecutivas debe ser de al menos 8 horas.
• No se recomiendan dosis superiores a 800 mg por perfusión en pacientes con SLC.
• La administración subcutánea no está aprobada para el SLC.

Consideraciones Generales Para La Administración

• Actembra no se ha estudiado en combinación con FAMEs biológicos como antagonistas del TNF, antagonistas de la IL-1R, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y moduladores de coestimulación selectiva debido a la posibilidad de un aumento de la inmunosupresión y del riesgo de infección. Evita el uso de Actembra con FAMEs biológicos.
• Se recomienda no iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 2.000 por mm3, un recuento de placas inferior a 100.000 por mm3, o que tengan ALT o AST por encima de 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
  Los pacientes con CRS grave o potencialmente mortal con frecuencia tienen citopenias o ALT o AST elevados debido a la quimioterapía linfodeplantadora o al CRS. La decisión de administrar Actembra debe tener en cuenta el beneficio potencial del tratamiento del SLC frente a los riesgos del tratamiento a corto plazo con Actembra.

Instrucciones De Preparación Y Administración Para Perfusión Intravenosa

Actembra para perfusión intravenosa debe ser diluido por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:

• Paciente menos de 30 kg: use un 50 ml bolsa de infusión o botella de inyección de cloro de sodio al 0,9% o al 0,45%, USP, y luego siga los pasos 1 y 2 a continuación.
• Paciente peso igual o superior a 30 kg: use un 100 ml bolsa o frasco de perfusión y, a continuación, siga los pasos 1 y 2 a continuación.
  Paso 1. Extraer de la bolsa o frasco de perfusión un volumen de 0,9% o 0,45% de Cloruro sódico Inyectable, USP, igual al volumen de la inyección de Actembra necesaria para la dosis del paciente.

Vía intravenosa: Volumen de Actembra Inyectable por kg de Peso Corporal

• Paso 2. Extraer la cantidad de Acto para perfusión intravenosa del(de los) vial (es) y agregarla lentamente a la inyección de cloro Sódico al 0,9% o al 0,45%, a la bolsa o al frasco de perfusión de USP. Para mezclar la solución, invierte suavemente la bolsa para evitar la formación de espuma.
• Las soluciones para perfusión de Acto completamente diluidas utilizando Cloro Sódico Inyectable al 0,9%, USP se pueden almacenar a 2° a 8°C (36° a 46°F) o a temperatura ambiente durante un máximo de 24 horas y deben protegerse de la luz.
• Las soluciones para perfusión de Acto completamente diluidas utilizando Cloro Sódico Inyectable al 0,45%, USP se pueden almacenar entre 2° y 8°C (36° a 46°F) durante un máximo de 24 horas o a temperatura ambiente durante un máximo de 4 horas y deben protegerse de la luz.
• Las soluciones de Actembra no contienen conservantes, por lo tanto, el producto no utilizado que queda en los viales no debe utilizarse.
• Dejar que la solución completamente diluida de Actembra alcance la temperatura ambiente antes de la perfusión.
• La perfusión debe administrarse durante 60 minutos, y debe administrarse con un equipo de perfusión. No administrar como una inyección intravenosa o bolo.
• Actembra no se debe perfundir concomitantemente en la misma vía intravenosa con otros fármacos. No se han realizado estudios de compatibilidad física o bioquímica para evaluar la administración conjunta de Actembra con otros fármacos.
• Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se observan partículas y decoloraciones, el producto no debe utilizarse.
• Las soluciones completamente diluidas de Actembra son compatibles con bolsas de perfusión de polipropileno, polietileno y cloro de polivinilo y frascos de perfusión de polipropileno, polietileno y vidrio.

Instrucciones De Preparación Y Administración Para La Inyección Subcutánea

• Actembra para inyección subcutánea solo está aprobado para indicaciones adultas y no está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos con AIJP o AIJS. Actembra para inyección subcutánea no está indicado para perfusión intravenosa por goteo.
• Evaluar la idoneidad del paciente para el uso doméstico de SC e indicar a los pacientes que informan a un profesional sanitario antes de administrar la siguiente dosis si experimentan cualquier síntoma de reacción alérgica. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata si desarrollan síntomas de reacciones alérgicas graves. Actembra subcutáneo inyección está destinado para su uso bajo la dirección de un profesional de la salud. Después de un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede autoinyectarse Actembra o el cuidador del paciente puede administrar Actembra si un profesional de la salud determina que es apropiado. Se debe indicar a los pacientes, o cuidadores de pacientes, que sigan las instrucciones proporcionadas en las Instrucciones de uso (IFU) para obtener detalles adicionales sobre la administración de medicamentos
• Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración. No utilice jeringas precargadas Actembra (PFS) que presenten partículas, turbidez o decoloración. Actembra para la administración subcutánea debe ser transparente e incolora a amarillo pálido. No lo use si alguna parte del SSP parece estar dañada.
• Se debe indicar a los pacientes que utilizan Actembra para la administración subcutánea que inyecten la cantidad completa en la jeringa (0,9 mL), que proporciona 162 mg de Actembra, de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la IFU.
• Los puntos de inyección deben rotarse con cada inyección y nunca deben administrarse en lunares, cicatrices o áreas donde la piel esté sensible, magullada, enrojecida, dura o no intacta.

Modificaciones De Dosis Debidas A Infecciones Graves O Anomalías De Laboratorio

Mantenga el tratamiento con Actembra si un paciente desarrolla una infección grave hasta que la infección esté controlada.

Artritis Reumatoide Y Arteritis De Células Gigantes

Anomalías de Las Enzimas Hepáticas

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Y Sistémica

No se ha estudiado la reducción de la dosis de Actembra en las poblaciones de AIJP y AIJS. Se recomiendan interrupciones de la dosis de Actembra para anomalías de las enzimas hepáticas, recuentos bajos de neutrófilos y recuentos bajos de plaquetas en pacientes con AIJP y AIJS a niveles similares a los descritos anteriormente para pacientes con AR. Si procede, modificar la dosis o interrumpir la administración concomitante de metotrexato y / u otros medicamentos y mantener la administración de Actembra hasta que se haya evaluado la situación clínica. En AIJP y AIJS, la decisión de suspender Actembra por una anomalía de laboratorio debe basarse en la evaluación médica individual del paciente

La formulación SC de Tocilizumab se administra con una SSP NSD de un solo uso. El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de AR, AIJp y / o ACG. La primera inyección debe realizarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Un paciente puede autoinyectarse Actuar solo si el médico determina que es apropiado y el paciente está de acuerdo con el seguimiento médico según sea necesario y ha sido entrenado en la técnica de inyección adecuada.

Los pacientes que pasan del tratamiento con tocilizumab IV a la administración subcutánea deben administrar la primera dosis subcutánea en el momento de la siguiente dosis intravenosa programada bajo la supervisión de un profesional sanitario calificado.

Todos los pacientes tratados con Actembra deben recibir la Tarjeta de Alerta para el Paciente.

Se debe evaluar la idoneidad del paciente o de sus padres o tutores para el uso doméstico subcutáneo y se debe dar instrucciones a los pacientes o padres o tutores para que informen a un profesional sanitario antes de administrar la siguiente dosis si experimentan síntomas de una reacción alérgica. Los pacientes deben buscar atención médica inmediata si desarrollan síntomas de reacciones alérgicas graves.

Posología

La formulación de Actembra subcutáneo no está indicada para administración intravenosa.

AR

La posología recomendada es de 162 mg por vía subcutánea una vez a la semana.

Se dispone de información limitada sobre el cambio de los pacientes de la formulación intravenosa de Actembra a la formulación subcutánea de dosis fija de Actembra. Debe seguirse el intervalo de dosificación una vez a la semana.

Los pacientes que pasan de la formulación intravenosa a la subcutánea deben administrar su primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

GCA

La posología recomendada es de 162 mg por vía subcutánea una vez a la semana en combinación con un ciclo decreciente de glucocorticoides. Actembra puede utilizarse solo tras la interrupción del tratamiento con glucocorticoides.

Actembra en monoterapia no debe utilizarse para el tratamiento de las recaídas agudas (ver 4.4).

Basándose en la naturaleza crónica de la ACG, el tratamiento más allá de las 52 semanas debe guiarse por la actividad de la enfermedad, la discreción del médico y la elección del paciente.

AR y GCA

Ajustes de dosis debidos a anomalías de laboratorio.

- Alteraciones de las enzimas hepáticas

- Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

En pacientes no tratados previamente con Actembra, no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 2 x 10⁹/ L

- Bajo recuento de placas

Dosis olvidada

Si un paciente olvida una inyección subcutánea semanal de Actembra dentro de los 7 días siguientes a la dosis programada, se le debe indicar que tome la dosis olvidada el siguiente día programado. Si un paciente omite una inyección subcutánea de Actuar una vez cada dos semanas dentro de los 7 días siguientes a la dosis programada, se le debe indicar que tome la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o mayores.

Insuficiencia Renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Actembra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave. En estos pacientes se debe monitorear estrechamente la función renal.

Insuficiencia hepática:

Actembra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación de Actembra subcutáneo en niños desde el nacimiento hasta menores de 2 años. No hay datos.

Pacientes con AIJp:

Un cambio en la dosis sólo debe basarse en un cambio constante en el peso corporal del paciente a lo largo del tiempo.

La posología recomendada en pacientes mayores de 2 años es de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas en pacientes con un peso superior o igual a 30 kg o de 162 mg por vía subcutánea una vez cada 3 semanas en pacientes con un peso inferior a 30 kg.

Si procede, se debe modificar la dosis de MTX y/u otros medicamentos concomitantes o interrumpir la administración e interrumpir la administración de tocilizumab hasta que se haya evaluado la situación clínica. Dado que hay muchas enfermedades concomitantes que pueden afectar los valores de laboratorio en AIJp, la decisión de interrumpir el tratamiento con tocilizumab por una anomalía de laboratorio debe basarse en la evaluación médica individual del paciente.

- Alteraciones de las enzimas hepáticas

- Bajo recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

- Bajo recuento de placas

No se ha estudiado la reducción de la frecuencia de dosificación de tocilizumab debido a anomalías de laboratorio en pacientes con AIJP.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación de Actembra subcutáneo en niños con enfermedades distintas de AIJp.

Los datos disponibles con la formulación IV sugieren que la mejora clínica se observa en las 12 semanas siguientes al inicio del tratamiento con Actembra. Se debe reconsiderar cuidadosamente la continuación del tratamiento en un paciente que no presente mejoraría dentro de este periodo de tiempo.

Dosis olvidada

Si un paciente con AIJp olvida una inyección subcutánea de Actembra dentro de los 7 días posteriores a la dosis programada, debe tomar la dosis olvidada tan pronto como se acuerde y tomar la siguiente dosis a la hora programada. Si un paciente omite una inyección subcutánea de Actembra por más de 7 días de la dosis programada o no está seguro de cuándo inyectarse Actembra, llame al médico o farmacéutico.

Forma de administración

Actembra se administra por vía subcutánea.

Después de un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Actembra si su médico determina que es apropiado. El contenido total (0,9 ml) de la jeringa precargada debe administrarse en inyección subcutánea. Los lugares de inyección recomendados (abdomen, muslo y parte superior del brazo) deben rotarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices o zonas donde la piel esté sensible, magullada, enrojecida, dura o no intacta.

La jeringa precargada no debe agitarse.

Actembra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Actembra.

Infecciones activas y graves.

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Infecciones Graves

Se han notificado infecciones graves y a veces mortales debidas a bacterias, micobacterias, hongos invasivos, virus, protozoarios u otros patógenos oportunistas en pacientes que reciben agentes inmunosupresores incluyendo Actembra. Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Entre las infecciones oportunistas, se notificaron tuberculosis, criptococo, aspergilosis, candidiasis y neumocistosis con Actembra. También pueden producirse otras infecciones graves, no notificadas en los ensayos clínicos (e.g., histoplasmosis, coccidioidomicosis, listeriosis). Los pacientes han presentado enfermedad diseminada en lugar de localizada, y a menudo estaban tomando inmunosupresores concomitantes como metotrexato o corticosteroides que, además de la artritis reumatoide, pueden predisponerlos a infecciones

No administrar Actembra en pacientes con una infección activa, incluyendo infecciones localizadas. Se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes:

• con infección crónica o recurrente,
• que han estado expuestos a la tuberculosis,
• con antecedentes de infección grave o oportunista,
• que han residido o viajado en áreas de tuberculosis endémica o micosis endémicas, o
• con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a la infección.

Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar la aparición de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con Actembra, ya que los signos y síntomas de inflamación aguda pueden disminuir debido a la supresión de los reactantes de fase aguda.

Mantenga Actembra si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con Actuar debe someterse a un diagnóstico rápido y completo apropiado para un paciente inmunocomprometido, iniciar el tratamiento antimicrobiano apropiado y vigilar estrechamente al paciente.

Tuberculosis

Evaluar los factores de riesgo de tuberculosis en los pacientes y realizar pruebas de infección latente antes de iniciar Actembra.

Considerar el tratamiento antituberculoso antes del inicio de Actembra en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un curso adecuado de tratamiento, y en pacientes con un resultado negativo en la prueba de tuberculosis latente pero con factores de riesgo de infección por tuberculosis. Se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar en la decisión de si el inicio de la terapia antituberculosa es apropiado para un paciente individual.

Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes que dieron negativo en las pruebas de infección por tuberculosis latente antes de iniciar el tratamiento.

Se recomienda que los pacientes se sometan a pruebas de detección de infección tuberculosa latente antes de iniciar Actembra. La incidencia de tuberculosis en los programas mundiales de desarrollo clínico es del 0,1%. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano estándar antes de iniciar Actembra.

Recuperación Viral

Se ha notificado reactivación viral con tratamientos biológicos inmunosupresores y se han observado casos de exacerbación del herpes zóster en ensayos clínicos con Actembra. No se observaron casos de reactivación de la hepatitis B en los ensayos, sin embargo, se excluyeron los pacientes con hepatitis positiva.

Perforaciones Gastrointestinales

En los ensayos clínicos se han notificado acontecimientos de perforación gastrointestinal, principalmente como complicaciones de la diverticulitis en pacientes tratados con Actembra. Utilice Actembra con anticipación en pacientes que puedan tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal. Evaluar rápidamente a los pacientes que presentan síntomas abdominales de nueva aparición para la identificación temprana de la perforación gastrointestinal.

Parámetros de Laboratorio

Artritis Reumatoide y Arteritis de Células Gigantes

Neutropenia

El tratamiento con Actembra se asoció con una mayor incidencia de neutropenia. En los estudios de extensión a largo plazo y en la experiencia clínica postcomercialización, se han notificado poco frecuentemente infecciones asociadas con neutropenia relacionada con el tratamiento.

• No se recomienda iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos, es decir, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 2000 por mm3. En pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 por mm3, no se recomienda el tratamiento.
• Controlar los neutrófilos de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y posteriormente cada 3 meses. Para las modificaciones recomendadas basadas en los resultados de ANC, consulte POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Trombocitopenia

El tratamiento con Actembra se asoció con una reducción del recuento de plaquetas. La reducción de plaquetas relacionada con el tratamiento no se asoció con episodios hemorrágicos graves en los ensayos clínicos.

• No se recomienda iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con un recuento plaquetario inferior a 100.000 por mm3. En pacientes que desarrollan un recuento plaquetario inferior a 50.000 por mm3 no se recomienda el tratamiento.
• Controlar las placas de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y posteriormente cada 3 meses. Para las modificaciones recomendadas basadas en los recuentos plaquetarios ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN.

Enzimas Hepáticas Elevadas

El tratamiento con Actembra se asoció con una mayor incidencia de elevaciones de transaminasas. Estas elevaciones no dieron lugar a un daño hepático aparente permanente o clínicamente evidente en los ensayos clínicos. Se observó un aumento de la frecuencia y magnitud de estas elevaciones cuando se utilizaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) en combinación con Actembra.

En un caso, un paciente que había recibido Actembra 8 mg por kg en monoterapia sin elevación de las transaminasas experimentó una elevación de la AST por encima de 10x LSN y de la ALT por encima de 16x LSN cuando se inició el tratamiento con MTX en combinación con Actembra. Las transaminasas se normalizaron cuando se mantuvieron ambos tratamientos, pero las elevaciones reaparecieron cuando se reinició el tratamiento con MTX y Actembra a dosis más bajas. Las elevaciones se resolvieron cuando se interrumpió el tratamiento con MTX y Actembra.

• No se recomienda iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con transaminasas ALT o AST elevadas superiores a 1,5 veces el LSN. En pacientes que desarrollan ALT o AST elevados superiores a 5 veces el LSN, no se recomienda el tratamiento.
• Controlar los niveles de ALT y AST de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y, posteriormente, cada 3 meses. Cuando esté clínicamente indicado, se deben considerar otras pruebas de la función hepática, como la bilirrubina. Para las modificaciones recomendadas basadas en transaminasas.

Anomalías Lipídicas

El tratamiento con Actembra se asoció con aumentos de los parámetros lipídicos tales como colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y/o colesterol HDL.

• Evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con Actembra, luego a intervalos de aproximadamente 24 semanas.
• Manejar a los pacientes de acuerdo con las pautas clínicas [por ejemplo, el Programa Educativo Nacional de Colesterol (NCEP)] para el manejo de la hiperlipidemia.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Y Sistémica

Se observa un patrón similar de elevación de enzimas hepáticas, bajo recuento de neutrófilos, bajo recuento de plaquetas y elevaciones de lípidos con el tratamiento con Actembra en las poblaciones de AIJP y AIJS. Monitorear neutrófilos, plaquetas, ALT y AST en el momento de la segunda perfusión y posteriormente cada 4 a 8 semanas para AIJP y cada 2 a 4 semanas para AIJS. Controle los lípidos como se indica anteriormente para las indicaciones aprobadas para adultos.

Inmunosupresión

Se desconoce el impacto del tratamiento con Actembra en el desarrollo de neoplasias malignas, pero se observaron neoplasias malignas en ensayos clínicos. Actembra es un inmunosupresor, y el tratamiento con inmunosupresores puede dar lugar a un aumento del riesgo de neoplasias.

Reacciones De Hipersensibilidad, Incluyendo Anafilaxia

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en asociación con Actembra y se han notificado acontecimientos anafilácticos con desenlace mortal con la perfusión intravenosa de Actembra. Anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad que requirieron la interrupción del tratamiento se notificaron en 0.1% (3 de 2.644) de los pacientes en los ensayos controlados de 6 meses de duración de Actembra intravenoso, 0.2% (8 de 4.009) de los pacientes en la población con AR expuesta a todos por vía intravenosa, 0.7% (8 de 1.068) en los ensayos controlados subcutáneos de artritis reumatoide de 6 meses de duración, y en 0.7% (10 de 1465) de los pacientes en la población con exposición subcutánea a todos. En el ensayo controlado AIJS con Actembra intravenosa, 1 de cada 112 pacientes (0.9%) reacciones de hipersensibilidad experimentadas que requirieron la interrupción del tratamiento. En el ensayo controlado AIJP con Actembra intravenosa, 0 de 188 pacientes (0%) en la población con exposición total a Actembra experimentaron reacciones de hipersensibilidad que requirieron la interrupción del tratamiento. Las reacciones que requirieron la interrupción del tratamiento incluyeron eritema generalizado, erupción cutánea y urticaria. Las reacciones en el lugar de inyección se clasificaron por separado

En el contexto postcomercialización, se han producido acontecimientos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y muerte en pacientes tratados con un rango de dosis de Actembra intravenoso, con o sin tratamientos concomitantes. Se han producido acontecimientos en pacientes que recibieron premedicación. Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de anafilaxia, tanto con como sin reacciones de hipersensibilidad previas y ya en la primera perfusión de Actembra. Actembra para uso intravenoso solo debe ser perfundida por un profesional de la salud con el apoyo médico adecuado para controlar la anafilaxia. Para la inyección subcutánea de Actembra, aconseja a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquier síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si se produce anafilaxia u otra reacción de hipersensibilidad, suspender inmediatamente la administración de Actembra y suspender Actembra de forma permanente. No administrar Actembra a pacientes con hipersensibilidad conocida a Actembra

Trastornos Desmielinizantes

Se desconoce el impacto del tratamiento con Actembra sobre los trastornos desmielinizantes, pero en ensayos clínicos de artritis reumatoide se notificaron raramente esclerosis múltiple y polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes. Los prescriptores deben tener anticipación al considerar el uso de Actembra en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de reciente aparición.

Enfermedad Hepática Activa E Insuficiencia Hepática

No se recomienda el tratamiento con Actembra en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.

Vacunación

Evita el uso de vacunas vivas simultáneamente con Actembra ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de la infección de personas que reciben vacunas vivas a pacientes que reciben Actembra.

No se dispone de datos sobre la eficacia de la vacunación en pacientes tratados con Actembra. Debido a que la inhibición de la IL-6 puede interferir con la respuesta inmunitaria normal a nuevos antígenos, se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o de edad avanzada, si es posible, se pongan al día con todas las vacunas de acuerdo con las directrices de inmunización actuales antes de iniciar el tratamiento con Actembra. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio del tratamiento con Actembra debe ser de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes en relación con los agentes inmunosupresores

Información de Asesoramiento para Pacientes

Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del Medicamento).

Asesoramiento al Paciente

Informar a los pacientes y a los padres o tutores de menores con AIJP, AIJS o CRS de los posibles beneficios y riesgos de Actembra.

Infección

Informe a los pacientes de que Actúe puede reducir su resistencia a las infecciones. Indique al paciente la importancia de ponerse en contacto con su médico inmediatamente cuando aparezcan síntomas que sugieran infección para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Perforación Gastrointestinal

Informar a los pacientes de que algunos pacientes que han sido tratados con Actembra han tenido efectos adversos graves en el estómago y los intestinos. Indique al paciente la importancia de ponerse en contacto con su médico inmediatamente cuando aparezcan síntomas de dolor abdominal severo y persistente para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Hipersensibilidad Y Reacciones Alérgicas Graves

Evaluar la idoneidad del paciente para el uso en el hogar para la inyección SC. Informar a los pacientes de que algunos pacientes que han sido tratados con Actembra han desarrollado reacciones alérgicas graves, incluyendo anafilaxia. Aconseja a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquier síntoma de reacciones alérgicas graves.

Instrucciones Sobre La Técnica De Inyección

Realice la primera inyección bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Si un paciente o cuidador va a administrar Actembra subcutánea, instruyale en las técnicas de inyección y evalúa su capacidad para inyectar por vía subcutánea para garantizar la correcta administración de Actembra subcutánea y la idoneidad para su uso en el hogar.

Antes de su uso, retire la jeringa precargada de la nevera y deje reposar a temperatura ambiente fuera de la caja durante 30 minutos, fuera del alcance de los niños. No caliente Actembra de ninguna otra manera.

Aconseja a los pacientes que consulten a su profesional sanitario si no recibe la dosis completa.

Se debe utilizar un recipiente resistente a los pinchazos para desechar las agujas y jeringas, que debe mantenerse fuera del alcance de los niños. Instruir a los pacientes o cuidadores en la técnica, así como la eliminación adecuada de la jeringa y la aguja, y anticipación contra la reutilización de estos elementos.

Registro de Exposición Durante el Embarazo

Informar a las pacientes que existe un registro de embarazo para monitorear los resultados fetales de las mujeres embarazadas expuestas a Actembra.

Embarazo

Informar a las pacientes femeninas con potencial reproductivo de que Actúe puede causar daño fetal e informar a su médico de un embarazo conocido o sospechoso.

Toxicología No Clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración De La Fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de tocilizumab. La literatura indica que la vía de la IL-6 puede mediar las respuestas antitumorales al promover una mayor vigilancia de las células inmunitarias del microambiente tumoral. Sin embargo, las pruebas publicadas disponibles también apoyan que la señalización de IL-6 a través del receptor de IL-6 puede estar involucrada en las vías que conducen a la tumorigenesis. En la actualidad se desconoce el riesgo de malignidad en los seres humanos de un anticuerpo que interrumpe la señalización a través del receptor de IL-6, como tocilizumab.

La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en ratones machos y hembras que recibieron un análisis murino de tocilizumab administrado por vía intravenosa a una dosis de 50 mg/kg cada tres días.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

Registro de Exposición Durante el Embarazo

Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Actembra durante el embarazo. Se recomienda a los médicos que inscriban a los pacientes y a las mujeres embarazadas que se inscriban llamando al 1-877-311-8972.

Resumen de Riesgos

Los limitados datos disponibles con Actembra en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existe un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos graves y aborto espontáneo. Los anticuerpos monoclonales, como tocilizumab, se transportan activamente a través de la placenta durante el tercer trimestre del embarazo y pueden afectar la respuesta inmune en el bebé expuesto in utero. En estudios de reproducción en animales, la administración intravenosa de tocilizumab a monos Cynomolgus durante la organogénesis causó aborto / muerte embriofetal a dosis 1.25 veces y más que la dosis máxima recomendada en humanos por vía intravenosa de 8 mg por kg cada 2 a 4 semanas. La literatura en animales sugiere que la inhibición de la señalización de IL-6 puede interferir con la maduración y dilatación cervical y la actividad contráctil del miometrio, lo que conduce a posibles retroasos del parto. Según los datos de animales, puede haber un riesgo potencial para el feto

Se desconoce el riesgo de antecedentes estimados de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones Clínicas

Reacciones Adversas Fetales / Neonatales

Los anticuerpos monoclonales se transportan cada vez más a través de la placenta a medida que avanza el embarazo, con la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre. Se deben considerar los riesgos y beneficios antes de administrar vacunas vivas o vivas atenuadas a niños expuestos a Actembra in utero

Datos

Datos de Animales

Se realizó un estudio de toxicidad en el desarrollo embriofetal en el que se trató a monos Cynomolgus preñados por vía intravenosa con tocilizumab a dosis diarias de 2, 10 o 50 mg / kg durante la organogénesis a partir del día de gestación (GD) 20-50. Aunque no hubo evidencia de un efecto teratogénico/dismorfogénico a cualquier dosis, tocilizumab produjo un aumento en la incidencia de aborto/muerte embriofetal a las dosis 1.25 veces y más alta la MRHD por vía intravenosa a dosis intravenosas maternas de 10 y 50 mg / kg. Las pruebas de un análisis murino de tocilizumab en ratones no arrojaron ninguna evidencia de daño a la descendencia durante la fase de desarrollo pre y postnatal cuando se administró a dosis de 50 mg/kg por vía intravenosa con tratamiento cada tres días desde el implante (GD 6) hasta el día 21 posparto (destete). No hubo evidencia de ningún deterioro funcional del desarrollo y el comportamiento, la capacidad de aprendizaje, la competencia inmunológica y la fertilidad de la descendencia

El parto se asocia con aumentos significativos de IL-6 en el cuello uterino y el miometrio. La literatura sugiere que la inhibición de la señalización de IL-6 puede interferir con la maduración y dilatación cervical y la actividad contráctil del miometrio que conduce a posibles retroasos del parto. Para los ratones deficientes en IL-6 (Il6 - / - ratones nulos), el parto se retrasó en relación con los ratones de tipo salvaje (ll6/). La administración de IL-6 recombinante a ratones ll6-/-nulos restableció el tiempo normal de entrega.

Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay información disponible sobre la presencia de tocilizumab en la leche materna, los efectos del medicamento en el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche. La inmunoglobulina G materna (IgG) está presente en la leche materna. Si tocilizumab se transfiere a la leche materna, se desconocen los efectos de la exposición local en el tracto gastrointestinal y la posible exposición sistémica limitada en el lactante a tocilizumab. La falta de datos clínicos durante la lactancia impide una determinación clara del riesgo de Actembra para un bebé durante la lactancia, por lo tanto, se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia junto con la necesidad clínica de Actembra de la madre y los posibles efectos adversos sobre el niño amamantado por tocilizumab o por la condición materna subyacente

Uso Pediátrico

Actembra por vía intravenosa está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos con:

• Artritis idiopática juvenil sistémica activa en pacientes de 2 años de edad y mayores
• Artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes de 2 años de edad y mayores
• Síndrome de liberación de citoquinas inducido por células T CAR (CRS) grave o potencialmente mortal en pacientes de 2 años de edad y mayores.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Actuación en pacientes pediátricos con afectaciones distintas de AIJP, AIJS o SLC. No se han estudiado niños menores de dos años. No se ha estudiado la administración SC en pacientes pediátricos. Las pruebas de un análisis murino de tocilizumab no ejercieron toxicidad en ratones juveniles. En particular, no hubo alteración del crecimiento esquelético, la función inmunitaria y la maduración sexual.

En el análisis retrospectivo de los datos agrupados de los resultados de los pacientes tratados con Actembra para el CRS inducido por células T con CAR, 25 pacientes eran niños (de 2 a 12 años de edad) y 17 pacientes eran adolescentes (de 12 a 18 años de edad). No hubo diferencias entre los pacientes pediátricos y los adultos en cuanto a seguridad o eficacia.

Uso Geriátrico

De los 2.644 pacientes que recibieron Actembra en los ensayos I a V , un total de 435 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años o más, incluidos 50 pacientes de 75 años o más. De los 1.069 pacientes que recibieron Actembra-SC en los ensayos SC-I y SC-II, 295 pacientes de 65 años o más, incluidos 41 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infección grave entre los sujetos tratados con Actembra de 65 años de edad y mayores fue superior a la de los menores de 65 años. Dado que existe una mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada en general, se debe tener precaución cuando se trate a personas de edad avanzada.

Los ensayos clínicos que incluyeron Actuar para el SLC no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Actuación en pacientes con insuficiencia hepática, incluidos pacientes con serología positiva para VHB y VHC.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Actembra no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso Indebido Y Drogodependencia

No se han realizado estudios sobre la posibilidad de que Actúe cause dependencia. Sin embargo, los datos disponibles no demuestran que el tratamiento con Actembra produzca dependencia.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Infección

Se han notificado infecciones graves y a veces mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido Actembra. El tratamiento con Actembra no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas. La administración de Actembra debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios deben tener anticipación cuando consideren el uso de Actembra en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes (p. ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial que pueden predisponer a los pacientes a infecciones

Se recomienda la vigilancia para la detección oportuna de infecciones graves para los pacientes que reciben

los agentes inmunosupresores como Actembra para la AR moderada a grave, AIJp o ACG como signos y síntomas de inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de los reactantes de fase aguda. Se deben considerar los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), los neutrófilos y los signos y síntomas de infección cuando se evalúe a un paciente para detectar una posible infección. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su profesional sanitario inmediatamente cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera una infección, con el fin de asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis

Como se recomienda para otros tratamientos biológicos, todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de la infección latente por tuberculosis (TB) antes de iniciar el tratamiento con Actembra. Los pacientes con TB latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano estándar antes de iniciar Actembra. Se recuerda a los prescriptores el riesgo de falsos negativos en los resultados de los análisis de sangre de tuberculosis cutánea y tuberculosis interferón-gamma, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si aparecen signos / síntomas(p. ej., tos persistente, emaciación / pérdida de peso, bajo grado (fiebre) que sugieran una infección tuberculosa durante o después del tratamiento con Actembra.

Recuperación viral

Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) con tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. En los ensayos clínicos con Actembra , se excluyó a los pacientes con hepatitis en las pruebas de detección positivas.

Complicaciones de la diverticulitis

Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de la diverticulitis en pacientes tratados con Actembra. Actembra debe utilizarse con anticipación en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presentan síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, tales como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicable en los hábitos intestinales con fiebre, deben ser evaluados rápidamente para la identificación temprana de diverticulitis que puede estar asociada con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, asociadas con Actembra. Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento previo con tocilizumab, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Actembra, iniciar el tratamiento adecuado y suspender de forma permanente el tratamiento con tocilizumab.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con Actembra, especialmente cuando se administra concomitantemente con MTX, puede estar asociado con elevaciones de las transaminasas hepáticas, por lo tanto, se debe tener precaución cuando se considere el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.

Elevación de las transaminasas hepáticas

En ensayos clínicos, se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermedias de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con Actembra, sin progresión a daño hepático. Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se utilizaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, MTX) en combinación con Actembra. Cuando esté clínicamente indicado, se deben considerar otras pruebas de la función hepática incluyendo bilirrubina.

Se debe tener anticipación cuando se considere iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con ALT o AST elevada > 1,5 x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con niveles básicos de ALT o AST > 5 x LSN.

En pacientes con AR y ACG, los niveles de ALT y AST deben monitorizarse cada 4 a 8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento, seguidos posteriormente cada 12 semanas. Para elevaciones de ALT o AST > 3-5 x LSN, se debe interrumpir el tratamiento con Actembra.

En pacientes con AIJp, la ALT y la AST deben monitorizarse en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo con las buenas prácticas clínicas.

Anomalías hematológicas

Tras el tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg en combinación con MTX, se han producido descensos en el recuento de neutrófilos y plaquetas. Puede haber un aumento del riesgo de neutropenia en pacientes que han sido tratados previamente con un antagonista del TNF.

En pacientes no tratados previamente con Actembra, no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con un RAN inferior a 2 x 10⁹/ L. Se debe tener precaución cuando se considere iniciar el tratamiento con Actembra en pacientes con un recuento plaquetario bajo (es decir, recuento plaquetario por debajo de 100 x 10³/ μL). En pacientes que desarrollan un RAN < 0,5 x 10⁹/ L o recuento de plaquetas < 50 x 10³/ μL, no se recomienda continuar el tratamiento.

La neutropenia grave puede estar asociada con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque hasta la fecha no ha habido una asociación clara entre la disminución de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los ensayos clínicos con Actembra.

En pacientes con AR y ACG, los neutrófilos y las plaquetas deben monitorizarse de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y posteriormente de acuerdo con la práctica clínica estándar.

En los pacientes con AIJP, se deben monitorear los neutrófilos y las plaquetas en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo con las buenas prácticas clínicas.

Parámetros lipídicos

En pacientes tratados con tocilizumab se observaron elevaciones de los parámetros lipídicos incluyendo colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos. En la mayoría de los pacientes, no hubo aumento de los índices aterogénicos, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

En todos los pacientes, la evaluación de los parámetros lipídicos debe realizarse de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con Actembra. Los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las guías clínicas locales para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Trastornos neurológicos

Los médicos deben estar atentos a los síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente se desconoce el potencial de desmielinización central con Actembra.

Maligno

El riesgo de neoplasia maligna aumenta en pacientes con AR. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidad.

Vacunación

No se deben administrar vacunas vivas y vivas atenuadas simultáneamente con Actembra ya que no se ha establecido la seguridad clínica. En un ensayo aleatorio abierto, los pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Actembra y MTX fueron capaces de montar una respuesta eficaz a las vacunas antineumocócica polisacárida 23-valente y toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes con MTX solamente. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o de edad avanzada, se pongan al día con todas las inmunizaciones de acuerdo con las directrices de inmunización vigentes antes de iniciar el tratamiento con Actembra. El intervalo entre las vacunas vivas y el inicio del tratamiento con Actembra debe estar de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes en relación con los agentes inmunosupresores

Riesgo Cardiovascular

Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y se deben tratar los factores de riesgo (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia) como parte del tratamiento habitual.

Combinación con antagonistas del TNF

No hay experiencia con el uso de Actembra con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos en pacientes con AR. No se recomienda el uso de Actembra con otros agentes biológicos.

GCA

Actembra en monoterapia no debe utilizarse para el tratamiento de las recaídas agudas ya que no se ha establecido la eficacia en este contexto. Los glucocorticoides deben administrarse de acuerdo con el criterio médico y las guías de práctica.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen en otra parte del etiquetado:

• Infecciones Graves
• Perforaciones Gastrointestinales
• Parámetros de Laboratorio
• Inmunosupresión
• Reacciones De Hipersensibilidad, Incluyendo Anafilaxia
• Trastornos Desmielinizantes
• Enfermedad Hepática Activa e Insuficiencia Hepática

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no predigan las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Artritis Reumatoide Tratados Con Actembra Intravenosa (Actembra-IV)

Los datos de Actembra-IV en artritis reumatoide (AR) incluyen 5 estudios doble ciego, controlados, multicéntricos. En estos estudios, los pacientes recibieron dosis de Actembra-IV 8 mg por kg de monoterapia (288 pacientes), Actembra-IV 8 mg / kg en combinación con Dmard (incluyendo metotrexato) (1582 pacientes), o Actembra-IV 4 mg / kg en combinación con metotrexato (774 pacientes).

La exposición de la población incluye a todos los pacientes en el registro de estudios que recibieron al menos una dosis de Actembra-IV. De la 4009 los pacientes en esta población, 3577 recibido tratamiento durante al menos 6 meses, 3309 durante al menos un año, 2954 recibido tratamiento durante al menos 2 años y 2189 durante 3 años.

Todos los pacientes de estos estudios tenían artritis reumatoide activa de moderada a grave. La población del estudio tenía una edad media de 52 años, el 82% eran mujeres y el 74% eran caucásicos.

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en ensayos controlados de hasta 24 semanas (que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes tratados con Actembra-IV en monoterapia o en combinación con FAMEs) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y aumento de ALT.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a cualquier reacción adversa durante los ensayos doble ciego controlados con placebo fue del 5% para los pacientes que tomaron Actembra-IV y del 3% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que requirieron la interrupción del tratamiento con Actembra-IV fueron el aumento de los valores de transaminasas hepáticas (por requerimiento del protocolo) y las infecciones graves.

Problemas de Salud

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas, la tasa de infecciones en el grupo tratado con Actembra-IV en monoterapia fue de 119 acontecimientos por 100 pacientes-año y fue similar en el grupo tratado con metotrexato en monoterapia. La tasa de infecciones en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES fue de 133 y 127 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 112 acontecimientos por 100 pacientes-año en el grupo de placebo más FAMES. Las infecciones notificadas con mayor frecuencia (del 5% al 8% de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis.

La tasa global de infecciones con Actembra-IV en toda la población expuesta se mantuvo consistente con las tasas en los períodos controlados de los estudios.

Infecciones Graves

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo tratado con Actembra-IV en monoterapia fue de 3,6 por 100 pacientes-año en comparación con 1,5 por 100 pacientes-año en el grupo tratado con metotrexato. La tasa de infecciones graves en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES fue de 4,4 y 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-año en el grupo de placebo más FAMES.

En la población con exposición total, la tasa global de infecciones graves siguió siendo coherente con las tasas de los períodos controlados de los estudios. Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Perforaciones Gastrointestinales

Durante los ensayos clínicos controlados de 24 semanas, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-año con tratamiento con Actembra-IV.

En la población con exposición total, la tasa global de perforación gastrointestinal se mantuvo consistente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Los informes de perforación gastrointestinal se notificaron principalmente como complicaciones de la diverticulitis, incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístula y absceso. La mayoría de los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) concomitantes, corticosteroides o metotrexato. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes frente a Actembra-IV al desarrollo de perforaciones gastrointestinales

Las Reacciones a la Influencia

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración, se notificaron reacciones adversas asociadas a la perfusión (ocurridas durante o dentro de las 24 horas siguientes al inicio de la perfusión) en el 8% y el 7% de los pacientes del grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES, respectivamente, en comparación con el 5% de los pacientes del grupo de placebo más FAMES. El acontecimiento notificado con mayor frecuencia con la dosis de 4 mg por kg y 8 mg por kg durante la perfusión fue hipertensión (1% para ambas dosis), mientras que el acontecimiento notificado con mayor frecuencia que se produjo dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la perfusión fue dolor de cabeza (1% para ambas dosis) y reacciones cutáneas (1% para ambas dosis), incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria. Estos acontecimientos no limitaron el tratamiento

Anafilaxia

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad que requirieron la interrupción del tratamiento, incluyendo anafilaxia, asociadas con Actembra-IV en el 0,1% (3 de 2.644) en los ensayos controlados de 24 semanas y en el 0,2% (8 de 4.009) en la población con exposición total. Estas reacciones se observaron generalmente durante la segunda a cuarta perfusión de Actembra-IV. Debe disponerse de un tratamiento médico adecuado para su uso inmediato en caso de una reacción de hipersensibilidad grave.

Análisis de Laboratorio

Neutropenia

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas, se produjeron disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 1000 por mm3 en 1.8% y 3.4% de los pacientes en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES, respectivamente, en comparación con 0.1% de los pacientes en el grupo placebo más FAMES. Aproximadamente la mitad de los casos de RAN por debajo de 1000 por mm3 ocurrieron dentro de las 8 semanas siguientes al inicio del tratamiento. Se produjeron disminuciones en el recuento de neutrófilos por debajo de 500 por mm3 en 0.4% y 0.3% de los pacientes en los 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES, respectivamente, en comparación con 0.1% de los pacientes en el grupo placebo más FAMES. No hubo una relación clara entre la disminución de neutrófilos por debajo de 1000 por mm3 y la aparición de infecciones graves

En la población con todas las exposiciones, el patrón y la incidencia de disminuciones en el recuento de neutrófilos se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas.

Trombocitopenia

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas, se produjeron disminuciones en el recuento de plaquetas por debajo de 100.000 por mm3 en el 1,3% y el 1,7% de los pacientes tratados con 4 mg por kg y 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES, respectivamente, en comparación con el 0,5% de los pacientes tratados con placebo más FAMES, sin acontecimientos hemorrágicos asociados.

En la población con cualquier exposición, el patrón y la incidencia de disminuciones en el recuento de plaquetas se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración.

Enzimas Hepáticas Elevadas

Las anomalías de las enzimas hepáticas se resumen en la Tabla 1. En pacientes que experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de FAMES concomitantes, la interrupción de Actembra-IV o la reducción de la dosis de Actembra-IV, produjo una disminución o normalización de las enzimas hepáticas. Estas elevaciones no se asociaron con aumentos clínicamente relevantes de la bilirrubina directa, ni se asociaron con evidencia clínica de hepatitis o insuficiencia hepática.

Tabla 1: Incidencia de Alteraciones de las Enzimas Hepáticas en el Periodo Controlado de 24 Semanas de los Ensayos I a V*

En la población con exposición total, las elevaciones de ALT y AST se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas

Lípido

Las elevaciones de los parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) se evaluaron por primera vez a las 6 semanas después del inicio de Actembra-IV en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas. Se observaron aumentos en este momento y se mantuvieron estables a partir de entonces. En raras ocasiones se observaron aumentos de los triglicéridos a niveles superiores a 500 mg por dL. Se evaluaron los cambios en otros parámetros lipídicos desde el valor basal hasta la semana 24 y se resumen a continuación:

• La LDL media aumentó en 13 mg por dL en el grupo de Actembra 4 mg por kg de FAMES, 20 mg por dL en Actembra 8 mg por kg de FAMES y 25 mg por dL en Actembra 8 mg por kg de monoterapia.
• La media de HDL aumentó un 3 mg / dL en el Actembra 4 mg por kg de DMARD brazo, 5 mg / dL en el Actembra 8 mg por kg de DMARD, y de 4 mg por dL en Actembra 8 mg por kg de monoterapia.
• El cociente medio LDL / HDL aumentó en un medio de 0,14 en el brazo de Actembra 4 mg por kg de FAMES, 0,15 en el brazo de Actembra 8 mg por kg de FAMES y 0,26 en el brazo de Actembra 8 mg por kg de monoterapia.
• Las proporciones ApoB / ApoA1 se mantuvieron esencialmente inalteradas en los pacientes tratados con Actembra.

Los lípidos elevados respondieron a los agentes hipolipemiantes.

En la población con exposición total, las elevaciones de los parámetros lipídicos permanecieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración.

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos frente a tocilizumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede inducir a error

En los ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración, un total de 2.876 pacientes fueron sometidos a pruebas de anticuerpos anti-tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos, de los cuales 5 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada, clínicamente significativa, que condujo a la retirada. Treinta pacientes (1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Maligno

Durante el periodo controlado de 24 semanas de los estudios, se diagnosticaron 15 neoplasias malignas en pacientes que recibieron Actembra-IV, en comparación con 8 neoplasias malignas en pacientes de los grupos control. La incidencia ajustada por exposición fue similar en los grupos de Actembra-IV (1,32 acontecimientos por 100 pacientes-año) y en el grupo de placebo más FAMES (1,37 acontecimientos por 100 pacientes-año).

En la población con exposición total, la tasa de neoplasias malignas se mantuvo consistente con la tasa observada en el periodo controlado de 24 semanas.

Otras Reacciones Adversas

Las reacciones adversas que se producen en el 2% o más de los pacientes tratados con 4 u 8 mg por kg de Actembra-IV más FAMES y al menos un 1% mayores que las observadas en los pacientes tratados con placebo más FAMES se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Reacciones Adversas Que Se Producen en al Menos el 2% o Más de los Pacientes tratados con 4 u 8 mg por kg de Actembra más FAMES y al Menos un 1% Mayor que La Observada en los Pacientes Tratados con Placebo más FAMES

Otras reacciones adversas infrecuentes y médicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia menor del 2% en pacientes con artritis reumatoide tratados con Actembra-IV en ensayos controlados fueron::

Infecciones e Infestaciones: herpes simple oral

Trastornos gastrointestinales: estomatitis, úlcera gástrica

Investigaciones: aumento de peso, aumento de bilirrubina total

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema periférico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos

Trastornos oculares: conjuntivitis

Trastornos renales: la nefrolitiasis

Trastornos endocrinos: hipotiroidismo

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Artritis Reumatoide Tratados Con Actembra Subcutánea (Actembra-SC)

Los datos de Actembra-SC en artritis reumatoide (AR) incluyen 2 estudios doble ciego, controlados, multicéntricos. El estudio SC-I fue un estudio de no inferioridad que comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrado cada semana por vía subcutánea (SC) y 8 mg/kg por vía intravenosa (IV) cada cuatro semanas en 1262 sujetos adultos con artritis reumatoide. El estudio SC-II fue un estudio de superioridad controlado con placebo que evaluó la seguridad y eficacia de tocilizumab 162 mg administrado en semanas alternas SC o placebo en 656 pacientes. Todos los pacientes de ambos estudios recibieron FAMEs no biológicos de base.

La seguridad observada para Actembra administrado por vía subcutánea fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Actembra intravenoso, con la excepción de las reacciones en el lugar de inyección, que fueron más frecuentes con Actembra-SC en comparación con las inyecciones de placebo SC (brazo IV).

Reacciones En El Lugar De Inyección

En el periodo de control de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue del 10,1% (64/631) y del 2,4% (15/631) para los grupos semanales de Actembra-SC y placebo SC (brazo IV), respectivamente. En SC-II, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue del 7,1% (31/437) y del 4,1% (9/218) para los grupos de Actuación en semanas alternas y placebo, respectivamente. Estas reacciones en el lugar de inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría se resolvió sin ningún tratamiento y ninguno necesitó interrumpir el tratamiento.

Inmunogenicidad

En el periodo de control de 6 meses en SC-I, el 0,8% (5/625) en el brazo Actembra-SC y el 0,8% (5/627) en el brazo IV desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab, de estos, todos desarrollaron anticuerpos neutralizantes. En SC-II, el 1,6% (7/434) en el brazo Actembra-SC en comparación con el 1,4 % (3/217) en el brazo placebo desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab, de estos, el 1,4% (6/434) en el brazo Actembra-SC y el 0,5% (1/217) en el brazo placebo también desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Un total de 1.454 (>99%) pacientes que recibieron Actembra-SC en el grupo de exposición a todos se han sometido a pruebas de anticuerpos anti-tocilizumab. Trece pacientes (0,9%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab y, de estos, 12 pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

La velocidad es consistente con la experiencia intravenosa previa. No se observó correlación entre el desarrollo de anticuerpos y los acontecimientos adversos o la pérdida de respuesta clínica.

Análisis de Laboratorio

Neutropenia

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos controlados de 6 meses, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/ L se produjo en el 2,9% y el 3,7% de los pacientes que recibieron Actembra-SC semanalmente y en semanas alternas, respectivamente.

No hubo una relación clara entre las disminuciones de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/ L y la aparición de infecciones graves.

Trombocitopenia

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos controlados Actembra-SC de 6 meses, ninguno de los pacientes presentó una disminución del recuento plaquetario a ≤50.000/mm3.

Enzimas Hepáticas Elevadas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se produjo una elevación de ALT o AST ≥3 x LSN en el 6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente, que recibieron Actembra-SC semanalmente y en el 3,4% y el 0,7% que recibieron Actembra SC en semanas alternas.

Elevaciones de los Parámetros Lipídicos

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en los ensayos clínicos Actembra-SC de 6 meses, el 19% de los pacientes tratados semanalmente y el 19,6% de los pacientes tratados en semanas alternas y el 10,2% de los pacientes tratados con placebo experimentaron elevaciones sostenidas del colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dL), con un 9%, 10,4% y 5,1% que experimentaron un aumento sostenido de las LDL a 4,1 mmol/l (160 mg/dL) que recibieron Actembra-SC semanalmente, en semanas alternas y placebo, respectivamente.

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Arteritis De Células Gigantes Tratados Con Actembra Subcutánea (Actembra-SC)

La seguridad de Actembra subcutánea (tocilizumab) se ha estudiado en un estudio de fase III (WA28119) con 251 pacientes con ACG. La duración total de los pacientes-años en la población de exposición a Actembra GCA fue de 138.5 pacientes-año durante la fase doble ciego, controlada con placebo de 12 meses del estudio. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento con Actembra fue generalmente consistente con el perfil de seguridad conocido de Actembra. Hubo una mayor incidencia global de infecciones en los pacientes con ACG en comparación con los pacientes con AR. La tasa de infección/episodios de infección grave fue de 200.2/9.7 acontecimientos por 100 pacientes-año en el grupo semanal de Actembra y 160.2/4.4 acontecimientos por 100 pacientes-año en el grupo de Actembra en semanas alternas en comparación con 156.0/4.2 acontecimientos por 100 pacientes-año en el placebo 26 semanas de reducción progresiva de prednisona y 210.2/12.5 acontecimientos por 100 pacientes-año en los grupos con placebo de 52 semanas de reducción progresiva

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Tratados Con Actembra Intravenosa (Actembra-IV)

La seguridad de Actembra-IV se estudió en 188 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con AIJP que tenían una respuesta clínica inadecuada o eran intolerantes al metotrexato. La exposición total de los pacientes en la población con exposición total a ActembraIV (definida como pacientes que recibieron al menos una dosis de Actembraiv-IV) fue de 184,4 pacientes-año. Al inicio, aproximadamente la mitad de los pacientes estaban tomando corticosteroides orales y casi el 80% estaban tomando metotrexato. En general, los tipos de reacciones adversas en pacientes con AIJP fueron consistentes con los observados en pacientes con AR y AIJS.

Infección

La tasa de infecciones en la población con exposición total a Actembra-IV fue de 163.7 por cada 100 pacientes-año. Los acontecimientos más frecuentes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente mayor en pacientes que pesaban menos de 30 kg tratados con 10 mg / kg de tocilizumab (12.2 por 100 pacientes-año) en comparación con pacientes con un peso igual o superior a 30 kg, tratados con 8 mg / kg de tocilizumab (4.0 por cada 100 pacientes-año). La incidencia de infecciones que provocaron interrupciones de la dosis también fue numéricamente mayor en pacientes con un peso inferior a 30 kg tratados con 10 mg / kg de tocilizumab (21%) en comparación con pacientes con un peso igual o superior a 30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (8%)

Las Reacciones a la Influencia

En los pacientes con AIJP, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los acontecimientos que ocurren durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En la población con lla de Actembra-IV, 11 pacientes (6%) experimentaron un evento durante la perfusión y 38 pacientes (20,2%) experimentaron un evento dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión. Los acontecimientos más frecuentes que ocurrieron durante la perfusión fueron cefalea, nauseas e hipotensión, y que ocurrieron dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión fueron mareo e hipotensión. En general, las reacciones adversas observadas durante o en las 24 horas siguientes a una perfusión fueron de naturaleza similar a las observadas en pacientes con AR y AIJS

No se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que requirieron la interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad

Un paciente, en el grupo de 10 mg/kg menos de 30 kg, desarrolló anticuerpos anti-tocilizumab positivos sin desarrollar una reacción de hipersensibilidad y posteriormente se retiró del estudio.

Análisis de Laboratorio

Neutropenia

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la población con exposición a todos los neutrófilos de Actembra-IV, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹ por L ocurrió en el 3,7% de los pacientes.

No hubo una relación clara entre las disminuciones de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹ por L y la aparición de infecciones graves.

Trombocitopenia

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la población expuesta a lla de Actembra-IV, el 1% de los pacientes presentó una disminución del recuento plaquetario igual o inferior a 50.000 por mm3 sin acontecimientos hemorrágicos asociados.

Enzimas Hepáticas Elevadas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la población con exposición total a Actembra-IV, se produjo una elevación de ALT o AST igual o superior a 3 veces el LSN en el 4% y menos del 1% de los pacientes, respectivamente.

Lípido

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la población expuesta a todos los niveles de tocilizumab, se produjo una elevación del colesterol total superior a 1,5-2 x LSN en un paciente (0,5%) y una elevación de las LDL superior a 1,5-2 x LSN en un paciente (0,5%).

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Artritis Idiopática Juvenil Sistémica Tratados Con Actembra Intravenosa (Actembra-IV)

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Actembra-IV en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 112 pacientes pediátricos con AIJS de 2 a 17 años de edad que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides debido a toxicidad o falta de eficacia. Al inicio, aproximadamente la mitad de los pacientes estaban tomando 0.3 mg / kg / día de corticosteroides o más, y casi el 70% estaban tomando metotrexato. El ensayo incluyó una fase controlada de 12 semanas seguida de una extensión abierta. En la parte doble ciego y controlada de 12 semanas del estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con Actembra-IV (8 o 12 mg por kg en función del peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento de la fuga, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados con Actembra-IV en la fase de extensión abierta

Los acontecimientos adversos más frecuentes (al menos el 5%) observados en los pacientes tratados con Actembra-IV en la parte controlada de 12 semanas del estudio fueron: infección del tracto respiratorio superior, cefalea, nasofaringitis y diarrea.

Infección

En la fase controlada de 12 semanas, la tasa de todas las infecciones en el grupo de Actembra-IV fue de 345 por 100 pacientes-año y de 287 por 100 pacientes-año en el grupo placebo. En la extensión abierta durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, la tasa global de infecciones fue de 304 por 100 pacientes-año.

En la fase controlada de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo de Actembra-IV fue de 11,5 por 100 pacientes-año. En la extensión abierta durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, la tasa global de infecciones graves fue de 11,4 por 100 pacientes-año. Las infecciones graves notificadas con mayor frecuencia incluyeron neumonía, gastroenteritis, varicela y otitis media.

Síndrome de Activación de Macrófagos

En el ensayo controlado de 12 semanas, ningún paciente en ningún grupo de tratamiento experimentó síndrome de activación macrófaga (SAM) mientras estaba en tratamiento asignado, 3 de cada 112 (3%) desarrollaron MAS durante el tratamiento abierto con Actembra-IV. Un paciente en el grupo placebo escapó a Actembra-IV 12 mg por kg en la semana 2 debido a la actividad grave de la enfermedad, y finalmente desarrolló MAS en el día 70. Otros dos pacientes desarrollaron MAS durante la extensión a largo plazo. A los 3 pacientes se les interrumpió la dosis de Actembra-IV (2 pacientes) o se les interrumpió (1 paciente) por el evento de MAS, recibieron tratamiento y el MAS se resolvió sin secuelas. Basado en un número limitado de casos, la incidencia de MAS no parece ser elevada en la experiencia de desarrollo clínico de AIJS Actembra-IV, sin embargo no se pueden hacer conclusiones definitivas

Las Reacciones a la Influencia

Los pacientes no fueron premedicados, sin embargo la mayoría de los pacientes recibieron corticosteroides concomitantes como parte de su tratamiento de base para AIJS. Las reacciones relacionadas con la perfusión se definieron como todos los acontecimientos que ocurrieron durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión. En la fase controlada de 12 semanas, el 4% de los pacientes tratados con Actembra-IV y el 0% de los pacientes tratados con placebo experimentaron acontecimientos durante la perfusión. Un acontecimiento (angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, y el paciente abandonó el tratamiento del estudio.

En las 24 horas siguientes a la perfusión, el 16% de los pacientes del grupo de tratamiento con Actembra-IV y el 5% de los pacientes del grupo placebo experimentaron un acontecimiento. En el grupo de Actembra-IV los eventos incluyeron erupción, urticaria, diarrea, molestias epigástricas, artralgia y cefalea. Uno de estos eventos, la urticaria, se consideró grave.

Anafilaxia

Se notificó anafilaxia en 1 de cada 112 pacientes (menos del 1%) tratados con Actembra-IV durante el ensayo de extensión controlado y abierto.

Inmunogenicidad

Los 112 pacientes fueron sometidos a pruebas de anticuerpos anti-tocilizumab al inicio del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab positivos: uno de estos pacientes experimentó acontecimientos adversos graves de urticaria y angioedema consistentes con una reacción anafiláctica que llevó a la retirada, el otro paciente desarrolló síndrome de activación de macrófagos mientras estaba en tratamiento de escape y se suspendió del estudio.

Análisis de Laboratorio

Neutropenia

Durante la monitorización rutinaria en la fase controlada de 12 semanas, una disminución de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹ por L ocurrió en el 7% de los pacientes en el grupo de Actembra-IV, y en ningún paciente en el grupo placebo. En la extensión abierta durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos en el 17% del grupo tratado con Actembra-IV. No hubo una relación clara entre la disminución de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹ por L y la aparición de infecciones graves.

Trombocitopenia

Durante la monitorización rutinaria en la fase controlada de 12 semanas, el 1% de los pacientes en el grupo de Actembra-IV y el 3% en el grupo placebo presentaron una disminución del recuento plaquetario a no más de 100.000 por mm3.

En la extensión abierta durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, se produjo una disminución del recuento plaquetario en el 4% de los pacientes del grupo de Actembra-IV, sin hemorragia asociada.

Enzimas Hepáticas Elevadas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la fase controlada de 12 semanas, se produjo una elevación de ALT o AST igual o superior a 3 veces el LSN en el 5% y el 3% de los pacientes, respectivamente en el grupo de Actembra-IV y en el 0% de los pacientes con placebo.

En la extensión abierta durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, la elevación de ALT o AST en o por encima de 3x LSN se produjo en el 13% y el 5% de los pacientes tratados con Actembra-IV, respectivamente.

Lípido

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la fase controlada de 12 semanas, se produjo una elevación del colesterol total superior a 1,5 x LSN - 2x LSN en el 1,5% del grupo de Actembra-IV y en el 0% de los pacientes con placebo. Se produjo una elevación de la LDL superior a 1,5 x LSN - 2x LSN en el 1,9% de los pacientes del grupo de Actembra-IV y en el 0% del grupo placebo.

En el estudio de extensión abierto durante una duración media de 73 semanas de tratamiento, el patrón y la incidencia de elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con los datos del estudio controlado de 12 semanas.

Experiencia En Ensayos Clínicos En Pacientes Con Síndrome De Liberación De Citoquinas Tratados Con Actembra Intravenosa (Actembra-IV)

En un análisis retrospectivo de los datos agrupados de resultados de múltiples ensayos clínicos, 45 pacientes fueron tratados con tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg para pacientes menores de 30 kg) con o sin dosis altas adicionales de corticosteroides para el SLC inducido por células T con CAR grave o potencialmente mortal. Se administró una mediana de 1 dosis de tocilizumab (rango, 1-4 dosis). No se notificaron reacciones adversas relacionadas con tocilizumab.

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Actembra. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Anafilaxia mortal
• Síndrome de Stevens-Johnson
• Pancreatitis

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad proviene de 4.510 pacientes expuestos a Actuar en ensayos clínicos, la mayoría de estos pacientes participaron en estudios de artritis reumatoide (n=4.009), mientras que la experiencia restante proviene de estudios de ACG (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de Actembra en estas indicaciones sigue siendo similar e indiferenciado.

Las Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) notificadas con mayor frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y aumento de ALT.

Las rams más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se presentan por sistema de clasificación de órganos y categorías de frecuencia, definidas utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) raras, (>1/10. 000 a <1/1. 000) o muy raras (<1/10. 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Cuadro 1. Resumen de las RAMs ocurridas en pacientes tratados con Actembra.

* Incluye elevaciones recogidas como parte de la monitorización rutinaria de laboratorio (ver texto a continuación)

AR

Vía intravenosa

La seguridad de Actembra se ha estudiado en 5 ensayos controlados de fase III, doble ciego y sus períodos de extensión.

El todos los controles la población incluye a todos los pacientes de las fases doble ciego de cada estudio central desde la aleatorización hasta que se alcanza el primer cambio en el régimen de tratamiento o dos años. El período de control en 4 de los estudios fue de 6 meses y en 1 estudio de hasta 2 años. En la doble ciego controlado estudios 774 pacientes recibieron Actembra 4 mg/kg en combinación con MTX, 1870 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg en combinación con MTX/otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab 8 mg/kg monoterapia.

El toda la exposición la población incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de Actembra en el periodo de control doble ciego o en la fase de extensión abierta de los estudios. De la 4009 los pacientes en esta población, 3577 recibido tratamiento durante al menos 6 meses, 3296 durante al menos un año, 2806 recibido tratamiento durante al menos 2 años y 1222 de 3 años.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infección

En los ensayos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento con Actembra 8 mg/kg más FAMES fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-año en comparación con 112 acontecimientos por 100 pacientes-año en el grupo de placebo más FAMES. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con Actembra fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-año de exposición.

En 6 meses de estudios clínicos controlados, la tasa de infecciones graves con Actembra 8 mg/kg más Fame fue de 5.3 eventos por 100 paciente años de exposición en comparación con el 3,9 por 100 paciente años de exposición en el placebo más FAME grupo. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-año de exposición en el grupo tratado con Actembra y de 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-año de exposición en el grupo tratado con MTX.

En toda la población expuesta, la tasa global de infecciones graves fue de 4,7 acontecimientos por 100 tp años. Las infecciones graves notificadas, algunas con desenlace mortal, incluyeron neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis, artritis bacteriana. También se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones. Se han notificado casos postcomercialización de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales tuvieron desenlaces mortales.

Perforación Gastrointestinal

Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses de duración, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-año con tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de perforación gastrointestinal fue de 0,28 acontecimientos por 100 pacientes-año. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con Acto se notificaron principalmente como complicaciones de diverticulitis incluyendo peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Las reacciones a la influencia

En los ensayos controlados de 6 meses de duración, el 6,9% de los pacientes del grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMES y el 5,1% de los pacientes del grupo de placebo más FAMES notificaron acontecimientos adversos asociados con la perfusión (acontecimientos seleccionados que ocurrieron durante o dentro de las 24 horas de la perfusión). Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron principalmente episodios de hipertensión, los acontecimientos notificados en las 24 horas siguientes a la finalización de la perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción cutánea, urticaria). Estos acontecimientos no limitaron el tratamiento

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/3778 pacientes, 0,2%) fue varias veces mayor con la dosis de 4 mg/kg, en comparación con la dosis de 8 mg / kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con Acto que requirieron la interrupción del tratamiento en un total de 13 de los 3.778 pacientes (0,3%) tratados con Actembra durante los ensayos clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente durante la segunda a la quinta perfusiones de tocilizumab. Se han notificado casos de anafilaxia mortal tras la autorización de comercialización durante el tratamiento con Actembra intravenoso

Inmunogenicidad

Un total de 2.876 pacientes han sido evaluados para anticuerpos anti-Actembra en los ensayos clínicos controlados de 6 meses. De los 46 pacientes (1,6%) que desarrollaron anticuerpos anti-Actembra, 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa asociada, de los cuales 5 llevaron a la interrupción permanente del tratamiento. Treinta pacientes (1.1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Anomalías hematológicas:

Neutrófilos

En los ensayos controlados de 6 meses, el recuento de neutrófilos disminuye por debajo de 1 x 10⁹/ L se produjo en el 3,4% de los pacientes tratados con Actembra 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 0,1% de los pacientes tratados con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron un RAN < 1 x 10⁹/ L lo hizo dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Reducciones inferiores a 0,5 x 10⁹/ L se notificaron en el 0,3% de los pacientes que recibieron Actembra 8 mg / kg más FAMEs. Se han notificado infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y con la exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de disminuciones en el recuento de neutrófilos se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 6 meses de duración.

Placas

En los ensayos controlados de 6 meses de duración disminuye el recuento de plaquetas por debajo de 100 x 10³/ μL se produjo en el 1,7% de los pacientes tratados con Actembra 8 mg/kg más FAMEs en comparación con < 1% de los tratados con placebo más FAMEs. Estas disminuciones se produjeron sin acontecimientos hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y con exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de disminuciones en el recuento de plaquetas se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 6 meses de duración.

Se han notificado casos muy raros de pancitopenia en el periodo post-comercialización.

Elevación de las transaminasas hepáticas

Durante los ensayos controlados de 6 meses se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1% de los pacientes tratados con Actembra 8 mg/kg en comparación con el 4,9% de los pacientes tratados con MTX y en el 6,5% de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de Actembra más FAMEs en comparación con el 1,5% de los pacientes tratados con placebo más FAMEs.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (e.g. MTX) a tocilizumab en monoterapia dio lugar a un aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT / AST > 5 x LSN en 0.7% de los pacientes tratados con Actembra en monoterapia y 1.4% de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales interrumpieron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Estas elevaciones no se asociaron con un aumento clínicamente relevante de la bilirrubina directa, ni se asociaron con evidencia clínica de hepatitis o insuficiencia hepática. Durante el periodo controlado doble ciego, la incidencia de bilirrubina indirecta superior al límite superior de la normalidad, recogida como parámetro de rutina de laboratorio, es 6.2% en pacientes tratados con 8 mg / kg de FAMES Actembra. Un total de 5.el 8% de los pacientes experimentaron una elevación de la bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0.el 4% tuvo una elevación > 2 x LSN

Durante el periodo controlado doble ciego y con exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de elevación de ALT/AST se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos clínicos controlados de 6 meses.

Parámetros lipídicos

Durante los ensayos controlados de 6 meses, se han notificado con frecuencia aumentos de los parámetros lipídicos tales como colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y/o colesterol HDL. Con la monitorización rutinaria de laboratorio se observó que aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron Actos en los ensayos clínicos experimentaron elevaciones sostenidas del colesterol total > 6,2 mmol/ L, y el 15% experimentó un aumento sostenido de las LDL a > 4,1 mmol/ L. Las elevaciones de los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y con exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de elevaciones en los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con lo observado en los ensayos controlados de 6 meses.

Maligno

Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de neoplasias malignas tras la exposición a tocilizumab. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Las Reacciones Cutáneas

En muy raras ocasiones se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson en el periodo post-comercialización.

Vía subcutánea

AR

La seguridad de Actembra subcutáneo en AR incluye un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC - I fue un estudio de no inferioridad que comparó la eficacia y seguridad de Actembra 162 mg administrados semanalmente frente a 8 mg / kg intravenosos en 1262 pacientes con AM. Todos los pacientes recibieron FAMES no biológicos de base). La seguridad y la inmunogenicidad observadas para Actembra administrado por vía subcutánea fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de Actembra intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de inyección en los brazos subcutánicos en comparación con las inyecciones subcutánicas de placebo en los brazos intravenosos.

Reacciones en el lugar de inyección

Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue del 10,1% (64/631) y del 2,4% (15/631) para las inyecciones semanales de tocilizumab subcutáneo y placebo subcutáneo ( grupo intravenoso), respectivamente. Estas reacciones en el lugar de inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría se resolvió sin ningún tratamiento y ninguno requirió la interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad

En SC-I, un total de 625 pacientes tratados con 162 mg semanales de Actembra fueron sometidos a pruebas de anticuerpos anti-Actembra en el periodo controlado de 6 meses. Cinco pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos anti-Actembra positivos, de estos, todos desarrollaron anticuerpos anti-Actembra neutralizantes. Un paciente fue positivo para isotipo IgE (0,2%).

En el SC-II, un total de 434 pacientes tratados con tocilizumab 162 mg en semanas alternas fueron sometidos a pruebas de anticuerpos anti-Actembra en el periodo controlado de 6 meses. Siete pacientes (1,6%) desarrollaron anticuerpos antiActembra positivos, de estos, seis (1,4%) desarrollaron anticuerpos anti-Actembra neutralizantes. Cuatro pacientes dieron positivo para isotipo IgE (0,9%).

No se observó correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

Anomalías hematológicas:

Neutrófilos

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado de 6 meses de tocilizumab SC-I, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/ L se produjo en el 2,9% de los pacientes tratados con la dosis semanal subcutánea.

No hubo una relación clara entre las disminuciones de neutrófilos por debajo de 1 x 10⁹/ L y la aparición de infecciones graves.

Placas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico SC-I de 6 meses de tocilizumab, ninguno de los pacientes con la dosis semanal SC presentó una disminución en el recuento de plaquetas a ≤50 × 10³ / μL.

Elevación de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado de tocilizumab a 6 meses SC-I, se produjo una elevación de ALT o AST >3 x LSN en el 6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente, con la dosis semanal subcutánea.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado Actembra SC-I de 6 meses, el 19% de los pacientes experimentaron aumentos sostenidos del colesterol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), y el 9% experimentó un aumento sostenido de las LDL a > 4,1 mmol/L(160 mg/dL) con la dosis semanal subcutánea.

Vía subcutánea

GCA

La seguridad de Actembra subcutánea se ha estudiado en un estudio de fase III (WA28119) con 251 pacientes con ACG. La duración total de pacientes-año en la población con exposición a Actembra fue de 138,5 pacientes-año durante la fase doble ciego, controlada con placebo de 12 meses del estudio. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento con Actembra fue coherente con el perfil de seguridad conocido de Actembra (ver Tabla 1).

Infección

La tasa de infección/infección grave en los acontecimientos de forma equilibrada entre los Actos de grupo semanal (200.2/9.7 eventos por 100 pacientes años) frente a placebo más de 26 semanas taper prednisona (156.0/4.2 eventos por 100 pacientes años) y placebo más de 52 semanas cono (210.2/12.5 eventos por 100 pacientes años) grupos.

Reacciones en el lugar de inyección

En el grupo semanal de Actembra subcutáneo, un total de 6% (6/100) pacientes notificaron una reacción adversa en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificó ninguna reacción en el lugar de inyección como acontecimiento adverso grave ni se requirió la interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad

En el grupo semanal Actembra subcutáneo, un paciente (1,1%, 1/95) desarrolló anticuerpos anti-Actembra neutralizantes positivos, aunque no del isotipo IgE. Este paciente no desarrolló una reacción de hipersensibilidad o reacción en el lugar de inyección.

Anomalías hematológicas:

Neutrófilos

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado Actembra de 12 meses, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 10⁹/ L se produjo en el 4% de los pacientes del grupo semanal de Actembra subcutáneo. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo más prednisona.

Placas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado Actembra de 12 meses, un paciente (1%, 1/100) en el grupo de Actembra subcutáneo semanal tuvo una única aparición transitoria de disminución en el recuento de plaquetas a <100 × 10³ / μL sin episodios hemorrágicos asociados. Una disminución en el recuento de plaquetas por debajo de 100 × 10³ / μL no se observó en ninguno de los grupos de placebo más prednisona.

Elevación de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico controlado Actembra de 12 meses, se produjo una elevación de ALT >3 veces el límite superior del rango normal en el 3% de los pacientes en el grupo de Actembra subcutáneo semanal en comparación con el 2% en el grupo de placebo más 52 semanas de reducción progresiva de prednisona y ninguno en el grupo de placebo más 26 semanas de reducción el poder de la luz. Se produjo un aumento de AST > 3 LSN en el 1% de los pacientes en el grupo semanal de Actembra subcutáneo, en comparación con ningún paciente en ninguno de los grupos de placebo más reducción progresiva de prednisona

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en el ensayo clínico Actembra controlado a 12 meses, el 34% de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas del colesterol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), y el 15% experimentó un aumento sostenido de las LDL a > 4,1 mmol/L (160 mg/dL) en el grupo de Actembra subcutáneo semanal.

Actembra Subcutánea

AIJp

El perfil de seguridad de Actembra subcutáneo también se evaluó en 52 pacientes pediátricos con AIJp. La exposición total de los pacientes a Actembra en la población con exposición total a AIJp fue de 184,4 pacientes-año para IV y de 50,4 pacientes-año para SC tocilizumab. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Actembra con la excepción de las RSI (ver Tabla 1). Una mayor frecuencia de pacientes con AIJp experimentaron RSI después de las inyecciones de Actembra SC en comparación con la AR adulta.

Infección

En el estudio SC Actembra, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con SC Actembra fue comparable a la de los pacientes con AIJp tratados con Actembra IV.

Reacciones En El Lugar De Inyección

Un total de 28,8% (15/52) pacientes con AIJp experimentaron RSI a Actembra SC. Estas RSI se produjeron en un 44% de los pacientes >30 kg en comparación con el 14,8% de los pacientes por debajo de 30 kg. Las RSI más frecuentes fueron eritema en el lugar de la inyección, hinchazón, hematoma, dolor y prurito. Todas las RSI notificadas fueron acontecimientos no graves de Grado 1, y ninguna de las RSI requirió la retirada del paciente del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Inmunogenicidad

En el estudio SC, el 5,8% [3/52] desarrolló anticuerpos neutralizantes positivos anti-tocilizumab sin desarrollar una reacción de hipersensibilidad grave o clínicamente significativa. De estos 3 pacientes, 1 se retiró posteriormente del estudio. No se observó correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos

Análisis de Laboratorio

Durante la monitorización rutinaria de laboratorio en la población de exposición a Actembra, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 À— 10⁹/ L se produjo en el 15,4% de los pacientes tratados con SC Actembra. Se produjo un aumento de ALT o AST >3 x LSN en el 9,6% y el 3,8% de los pacientes tratados con Actembra SC, respectivamente. Ningún paciente tratado con SC Actembra experimentó una disminución del recuento plaquetario a ≤50 × 10³ / μL.

Parámetros lipídicos

En el estudio SC, el 14,3% y el 12,8% de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de su valor de colesterol LDL a > 130 mg/dL y el valor de colesterol total a > 200 mg/dL en cualquier momento durante el tratamiento del estudio, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas (ver detalles a continuación).

Irlanda

Farmacovigilancia de HPRA

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Tel: 353 1 6764971

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Malta

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Reino Unido

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