Composición:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 12.04.2022
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Jeringa Vial y Pre-Llenada : Tocilizumab, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (RA) moderada a grave en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente o que fueron intolerantes a la terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ≥ 1 (DMARD) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).
En estos pacientes, Tocilizumab puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuo con MTX es inapropiado.
Se ha demostrado que el tocilizumab reduce la tasa de progresión del daño articular medido por rayos X y mejora la función física cuando se administra en combinación con metotrexato.
Vial: Tocilizumab, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX
Tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa (SJIA) en pacientes ≥ 2 años, que han respondido inadecuadamente a la terapia previa con AINE y corticosteroides sistémicos. Tocilizumab se puede administrar en monoterapia (en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento con MTX es inapropiado) o en combinación con MTX
Tocilizumab en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la poliartritis idiopática juvenil (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2 años de edad y mayores, quienes han respondido inadecuadamente a la terapia previa con MTX. Tocilizumab se puede administrar como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento continuo con MTX es inapropiado.
Tocilizumab reduce los efectos de una sustancia en el cuerpo que puede causar inflamación.
Tocilizumab se usa para tratar la artritis reumatoide moderada a grave en adultos. A veces se administra junto con otros medicamentos para la artritis.
Tocilizumab también se usa para tratar la artritis idiopática juvenil sistémica (o "enfermedad de pérdida") en niños que tienen al menos 2 años. A veces se administra junto con metotrexato (Rheumatrex, Trexall).
El tocilizumab generalmente se administra después de que se hayan probado otros medicamentos sin un tratamiento exitoso de los síntomas.
Tocilizumab también se puede usar para fines no enumerados en esta guía de medicamentos.
Artritis reumatoide
Tocilizumab puede usarse como monoterapia o concomitantemente con metotrexato u otros DMARD no biológicos como una infusión intravenosa o como una inyección subcutánea.
Recomendado
Régimen de dosificación intravenoso (IV)
La dosis recomendada de Tocilizumab para pacientes adultos administrados como una infusión de goteo intravenoso único de 60 minutos es de 4 mg por kg cada 4 semanas, seguido de un aumento de 8 mg por kg cada 4 semanas según la respuesta clínica.
- Se recomienda reducir la dosis de 8 mg por kg a 4 mg por kg para el tratamiento de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluidas enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
- No se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión en pacientes con AR.
Régimen de dosificación subcutánea (SC) recomendado
Pacientes de menos de 100 kg de peso | 162 mg administrados por vía subcutánea cada dos semanas, seguido de un aumento a cada semana basado en la respuesta clínica |
Pacientes con o más de 100 kg de peso | 162 mg administrados por vía subcutánea todas las semanas |
Cuando la transición de la terapia intravenosa de Tocilizumab a la administración subcutánea, administre la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada.
Se recomienda la interrupción de la dosis o la reducción en la frecuencia de administración de la dosis subcutánea de cada semana a cada dos semanas para el tratamiento de ciertos cambios de laboratorio relacionados con la dosis, incluidas enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
Artritis idiopática juvenil poliarticular
Tocilizumab puede usarse solo o en combinación con metotrexato. La dosis recomendada de Tocilizumab para pacientes con PJIA administrada una vez cada 4 semanas como una infusión de goteo intravenoso único de 60 minutos es:
Recomendado
Dosis intravenosa de PJIA cada 4 semanas
Pacientes de menos de 30 kg de peso | 10 mg por kg |
Pacientes de 30 kg de peso o más | 8 mg por kg |
- No cambie la dosis basándose únicamente en una sola visita de medición del peso corporal, ya que el peso puede fluctuar.
- La interrupción de la dosificación puede ser necesaria para el tratamiento de anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis, incluidas enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
- La administración subcutánea no está aprobada para PJIA
Artritis idiopática juvenil sistémica
Tocilizumab puede usarse solo o en combinación con metotrexato. La dosis recomendada de Tocilizumab para pacientes con SJIA administrada una vez cada 2 semanas como una infusión de goteo intravenoso único de 60 minutos es:
Recomendado
Dosis de SJIA intravenosa cada 2 semanas
Pacientes de menos de 30 kg de peso | 12 mg por kg |
Pacientes de 30 kg de peso o más | 8 mg por kg |
- No cambie una dosis basándose únicamente en una sola visita de medición del peso corporal, ya que el peso puede fluctuar.
- La interrupción de la dosificación puede ser necesaria para el tratamiento de anomalías de laboratorio relacionadas con la dosis, incluidas enzimas hepáticas elevadas, neutropenia y trombocitopenia.
- La administración subcutánea no está aprobada para SJIA
Consideraciones generales para la administración
- Tocilizumab no se ha estudiado en combinación con DMARD biológicos como antagonistas del TNF, antagonistas de IL-1R, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y moduladores de coestimulación selectivos debido a la posibilidad de una mayor inmunosupresión y un mayor riesgo de infección. Evite usar Tocilizumab con DMARD biológicos.
- Se recomienda que Tocilizumab no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 2000 por mm³, recuento de plaquetas inferior a 100,000 por mm³, o que tengan ALT o AST superior a 1.5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).
Preparación e instrucciones de administración para
Infusión intravenosa
Tocilizumab para perfusión intravenosa debe ser diluido por un profesional de la salud utilizando una técnica aséptica de la siguiente manera:
- Pacientes con PJIA y SJIA de menos de 30 kg: use una bolsa de infusión de 50 ml o una botella de cloruro de sodio al 0.9%, y luego siga los pasos 1 y 2 a continuación.
- Pacientes adultos con AR, PJIA y SJIA con un peso igual o superior a 30 kg: use una bolsa o botella de infusión de 100 ml y luego siga los pasos 1 y 2 a continuación.
- Paso 1. Retire un volumen de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, igual al volumen de la inyección de Tocilizumab requerida para la dosis del paciente de la bolsa o botella de infusión.
Por
Uso intravenoso: volumen de inyección de Tocilizumab por kg de peso corporal
Dosis | Indicación | Volumen de inyección de Tocilizumab por kg de peso corporal |
4 mg / kg | RA adulto | 0.2mL / kg |
8 mg / kg | RA SJIA para adultos y PJIA (≥ 30 kg de peso corporal) | 0.4 ml / kg |
10 mg / kg | PJIA (<30 kg de peso corporal) | 0.5 ml / kg |
12 mg / kg | SJIA (<30 kg de peso corporal) | 0.6mL / kg |
- Paso 2. Extraiga la cantidad de Tocilizumab para infusión intravenosa de los viales y agréguelo lentamente en la bolsa o botella de infusión de cloruro de sodio. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa para evitar la formación de espuma.
- Las soluciones de Tocilizumab totalmente diluidas para perfusión pueden almacenarse a una temperatura ambiente de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) o de temperatura ambiente hasta 24 horas y deben protegerse de la luz. Las soluciones de Tocilizumab no contienen conservantes; por lo tanto, no se debe usar el producto no utilizado que queda en los viales.
- Permita que la solución de Tocilizumab completamente diluida alcance la temperatura ambiente antes de la infusión.
- La infusión debe administrarse durante 60 minutos y debe administrarse con un equipo de infusión. No administrar como un empuje o bolo intravenoso.
- Tocilizumab no debe infundirse concomitantemente en la misma línea intravenosa con otras drogas. No se han realizado estudios de compatibilidad física o bioquímica para evaluar la administración conjunta de Tocilizumab con otros medicamentos.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se observan partículas y decoloraciones, el producto no debe usarse.
- Las soluciones de Tocilizumab totalmente diluidas son compatibles con bolsas de infusión de polipropileno, polietileno y cloruro de polivinilo y botellas de infusión de polipropileno, polietileno y vidrio.
Instrucciones de preparación y administración para inyección subcutánea para RA
- Tocilizumab para inyección subcutánea solo está indicado en el tratamiento en pacientes con AR adulta y no está indicado para el tratamiento de pacientes con PJIA o SJIA. Tocilizumab para inyección subcutánea no está destinado a infusión intravenosa por goteo.
- La inyección de Tocilizumab está diseñada para usarse bajo la guía de un profesional de la salud. Después de un entrenamiento adecuado en la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede autoinyectarse Tocilizumab o el cuidador del paciente puede administrar Tocilizumab si un profesional de la salud determina que es apropiado. Se debe indicar a los pacientes, o cuidadores de pacientes, que sigan las instrucciones proporcionadas en las Instrucciones de uso (IFU) para obtener detalles adicionales sobre la administración de medicamentos.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. No use jeringas precargadas de Tocilizumab (SLP) que exhiban partículas, turbidez o decoloración. El tocilizumab para la administración subcutánea debe ser transparente e incoloro a amarillo pálido. No lo use si alguna parte de la SLP parece estar dañada.
- Se debe indicar a los pacientes que usan Tocilizumab para la administración subcutánea que inyecten la cantidad total en la jeringa (0.9 ml), que proporciona 162 mg de Tocilizumab, de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en el IFU
- Los sitios de inyección deben rotarse con cada inyección y nunca deben administrarse en lunares, cicatrices o áreas donde la piel está tierna, magullada, roja, dura o no intacta.
Modificaciones de dosis debido a infecciones graves o anomalías de laboratorio
Mantenga el tratamiento con Tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave hasta que se controle la infección.
Artritis reumatoide
Anomalías en las enzimas hepáticas:
Valor de laboratorio | Recomendación |
Mayor de 1 a 3x ULN | Modifique la dosis de DMARD concomitantes si corresponde Para aumentos persistentes en este rango:
|
Mayor de 3 a 5x ULN (confirmado por pruebas repetidas) | Mantenga la dosificación de Tocilizumab hasta menos de 3x ULN y siga las recomendaciones anteriores para más de 1 a 3x ULN Para aumentos persistentes mayores de 3x ULN, suspenda Tocilizumab |
Mayor de 5x ULN | Discontinuar Tocilizumab |
Recuento bajo absoluto de neutrófilos (ANC): | |
Valor de laboratorio (células por mm³) | Recomendación |
ANC mayor que 1000 | Mantener la dosis |
ANC 500 a 1000 | Mantenga la dosificación de Tocilizumab cuando el ANC supere las 1000 células por mm³ :
|
ANC menos de 500 | Discontinuar Tocilizumab |
Recuento bajo de plaquetas: | |
Valor de laboratorio 3 (células por mm³) | Recomendación |
50,000 a 100,000 | Mantenga la dosificación de Tocilizumab Cuando el recuento de plaquetas sea mayor a 100,000 células por mm³ :
|
Menos de 50,000 | Discontinuar Tocilizumab |
Artritis idiopática juvenil poliarticular y sistémica :
La reducción de la dosis de Tocilizumab no se ha estudiado en las poblaciones de PJIA y SJIA. Se recomiendan interrupciones de dosis de Tocilizumab para anomalías de la enzima hepática, bajos recuentos de neutrófilos, y recuentos bajos de plaquetas en pacientes con PJIA y SJIA a niveles similares a los descritos anteriormente para pacientes con AR. Si es apropiado, modifique o suspenda la dosis de metotrexato concomitante y / u otros medicamentos y mantenga la dosis de Tocilizumab hasta que se haya evaluado la situación clínica. En PJIA y SJIA, la decisión de suspender Tocilizumab por una anormalidad de laboratorio debe basarse en la evaluación médica del paciente individual.
Cómo se suministra
Formas de dosificación y fortalezas
Viales de un solo uso de Tocilizumab (20 mg por ml) para administración IV
- 80 mg por 4 ml
- 200 mg por 10 ml
- 400 mg por 20 ml
Jeringa precargada (SLP) para la administración SC
- Una jeringa de vidrio precargada de un solo uso que proporciona 162 mg de Tocilizumab en 0.9 ml
Almacenamiento y manejo
Por
Infusión intravenosa
Tocilizumab (Tocilizumab) se suministra en viales de un solo uso como una solución de concentrado estéril libre de conservantes (20 mg por ml) para perfusión intravenosa. Las siguientes configuraciones de empaque están disponibles:
Viales de un solo uso empaquetados individualmente:
NDC 50242-135-01 proporcionando 80 mg por 4 ml
NDC 50242-136-01 proporcionando 200 mg por 10 ml
NDC 50242-137-01 proporcionando 400 mg por 20 ml
Para inyección subcutánea
Tocilizumab (Tocilizumab) para administración subcutánea se suministra como una solución líquida estéril libre de conservantes en una jeringa precargada de un solo uso. Las siguientes configuraciones de empaque están disponibles:
NDC Jeringa precargada 50242-138-01 que proporciona 162 mg por 0.9 ml
Almacenamiento y estabilidad: No lo use más allá de la fecha de vencimiento en el recipiente, paquete o jeringa precargada. Tocilizumab debe refrigerarse a una temperatura de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). No congelar. Proteja los viales y las jeringas de la luz almacenándolos en el paquete original hasta el momento de su uso, y mantenga las jeringas secas.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Si se observan partículas visiblemente opacas, decoloración u otras partículas extrañas, no se debe usar la solución.
Genentech, Inc., Miembro del Roche Group 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080-4990. Revisado: septiembre de 2016
Ver también:
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Tocilizumab??
Pueden ocurrir infecciones graves y a veces fatales durante el tratamiento con Tocilizumab. Comuníquese con su médico de inmediato si tiene signos de infección, tales como: fiebre, escalofríos, dolores corporales, síntomas de gripe, tos, sudoración, falta de aliento, diarrea, pérdida de peso, llagas en la piel, micción dolorosa o sensación de cansancio.
Antes de comenzar el tratamiento con Tocilizumab, su médico puede realizar pruebas para asegurarse de que no tenga tuberculosis u otras infecciones.
Informe a su médico si tiene una infección activa o reciente, enfermedad hepática o hepatitis B, diabetes, diverticulitis, úlcera o sangrado estomacal, colesterol alto, esclerosis múltiple, VIH / SIDA, un sistema inmunitario débil o antecedentes de cáncer.
El tocilizumab puede disminuir las células sanguíneas que ayudan a su cuerpo a combatir infecciones. Evite estar cerca de personas enfermas o con infecciones.
No reciba una vacuna "en vivo" mientras esté siendo tratado con Tocilizumab.
El tratamiento con Tocilizumab puede aumentar su riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Hable con su médico sobre su riesgo específico.
Use Tocilizumab según las indicaciones de su médico. Verifique la etiqueta en el medicamento para obtener instrucciones exactas de dosificación.
- Tocilizumab viene con una hoja de información adicional para el paciente llamada Guía de medicamentos. Léelo cuidadosamente. Léalo nuevamente cada vez que recupere Tocilizumab.
- Tocilizumab generalmente se administra como inyección en el consultorio de su médico, hospital o clínica. Si va a usar Tocilizumab en casa, un proveedor de atención médica le enseñará cómo usarlo. Asegúrese de comprender cómo usar Tocilizumab. Siga los procedimientos que le enseñan cuando usa una dosis. Póngase en contacto con su proveedor de atención médica si tiene alguna pregunta.
- Use la técnica adecuada que le enseñó su médico. Inyecte profundamente debajo de la piel, NO en una vena o músculo.
- No use Tocilizumab si contiene partículas, está turbia o descolorida, o si la jeringa está agrietada o dañada.
- Mantenga este producto, así como jeringas y agujas, fuera del alcance de los niños y lejos de las mascotas. No reutilice agujas, jeringas u otros materiales. Pregúntele a su proveedor de atención médica cómo deshacerse de estos materiales después de su uso. Siga todas las reglas locales para su eliminación.
- Si omite una dosis de Tocilizumab, comuníquese con su médico.
Hágale a su proveedor de atención médica cualquier pregunta que pueda tener sobre cómo usar Tocilizumab.
Existen usos específicos y generales de un medicamento o medicamento. Se puede usar un medicamento para prevenir una enfermedad, tratar una enfermedad durante un período o curar una enfermedad. También se puede usar para tratar el síntoma particular de la enfermedad. El consumo de drogas depende de la forma en que el paciente lo tome. Puede ser más útil en forma de inyección o, a veces, en forma de tableta. El medicamento se puede usar para un solo síntoma problemático o una afección potencialmente mortal. Si bien algunos medicamentos pueden suspenderse después de unos días, algunos medicamentos deben continuarse durante un período prolongado para obtener el beneficio de los mismos.Este medicamento se usa solo o con otros medicamentos para tratar la artritis reumatoide moderada a grave en adultos. Ayuda a reducir el dolor y la hinchazón debido a la artritis reumatoide. Tocilizumab pertenece a una clase de medicamentos conocidos como bloqueadores de Interleucina-6 (IL-6). Funciona bloqueando IL-6, una sustancia producida por el cuerpo que causa hinchazón (inflamación).
Cómo usar Tocilizumab
Lea la Guía de medicamentos y las Instrucciones de uso proporcionadas por su farmacéutico antes de comenzar a usar Tocilizumab y cada vez que obtenga una recarga. Si tiene alguna pregunta, consulte a su médico o farmacéutico.
Si está usando este medicamento en casa, aprenda todas las instrucciones de preparación y uso de su profesional de la salud y el paquete del producto.
Retire una jeringa del refrigerador 30 minutos antes de usarla para permitir que alcance la temperatura ambiente. No acelere el proceso de calentamiento de ninguna manera; por ejemplo, no use el microondas ni coloque la jeringa en agua tibia. Verifique este producto visualmente en busca de partículas o decoloración. Si alguno está presente, no use el líquido.
Inyecte este medicamento debajo de la piel según las indicaciones de su médico, generalmente comenzando con una vez cada 2 semanas, y luego aumentando a una vez por semana. Los sitios de inyección recomendados incluyen el abdomen o la parte frontal del muslo. El área externa de la parte superior de los brazos también se puede usar si otra persona le está inyectando. Antes de inyectar cada dosis, limpie el sitio de inyección con alcohol. Cambie el sitio de inyección cada vez para disminuir la lesión debajo de la piel. No inyecte en lunares, cicatrices, contusiones o áreas donde la piel está tierna, roja, dura o rota.
Aprenda a almacenar y descartar suministros médicos de manera segura.
La dosis se basa en su peso, pruebas de laboratorio y respuesta al tratamiento.
Use este medicamento regularmente para obtener el mayor beneficio. Para ayudarlo a recordar, marque los días que necesita inyectar el medicamento en un calendario.
Informe a su médico si su condición no mejora o si empeora.
Ver también:
Qué otras drogas afectarán a Tocilizumab?
Otros medicamentos para el tratamiento de la artritis reumatoide
Los análisis farmacocinéticos de la población no detectaron ningún efecto de metotrexato (MTX), fármacos antiinflamatorios no esteroideos o corticosteroides sobre el aclaramiento de Tocilizumab.
La administración concomitante de una dosis intravenosa única de 10 mg por kg de Tocilizumab con 10-25 mg de MTX una vez por semana no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a MTX.
Tocilizumab no se ha estudiado en combinación con DMARD biológicos como los antagonistas del TNF.
Interacciones con sustratos CYP450
Los citocromo P450 en el hígado están regulados por la infección y los estímulos de inflamación, incluidas las citocinas como la IL-6. La inhibición de la señalización de IL-6 en pacientes con AR tratados con Tocilizumab puede restaurar las actividades de CYP450 a niveles más altos que aquellos en ausencia de Tocilizumab, lo que lleva a un mayor metabolismo de los medicamentos que son sustratos de CYP450. In vitro Los estudios mostraron que Tocilizumab tiene el potencial de afectar la expresión de múltiples enzimas CYP, incluidos CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Se desconocen sus efectos sobre CYP2C8 o transportadores. In vivo Los estudios con omeprazol, metabolizados por CYP2C19 y CYP3A4, y simvastatina, metabolizados por CYP3A4, mostraron una disminución de la exposición del 28% y 57% una semana después de una dosis única de Tocilizumab, respectivamente. El efecto de Tocilizumab sobre las enzimas CYP puede ser clínicamente relevante para los sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho, donde la dosis se ajusta individualmente. Tras el inicio o la interrupción de Tocilizumab, en pacientes tratados con este tipo de medicamentos, realizar un control terapéutico del efecto (p. Ej., warfarina) o concentración de drogas (p. ej., ciclosporina o teofilina) y la dosis individual del medicamento ajustada según sea necesario. Tenga precaución al administrar conjuntamente Tocilizumab con medicamentos sustrato CYP3A4 donde la disminución de la efectividad es indeseable, p., anticonceptivos orales, lovastatina, atorvastatina, etc. El efecto de Tocilizumab sobre la actividad enzimática CYP450 puede persistir durante varias semanas después de suspender la terapia.
Vacunas vivas
Evite el uso de vacunas vivas simultáneamente con Tocilizumab.
Abuso de drogas y dependencia
No se han realizado estudios sobre el potencial de Tocilizumab para causar dependencia. Sin embargo, no hay evidencia de los datos disponibles de que el tratamiento con Tocilizumab resulte en dependencia.
Ver también:
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Tocilizumab??
Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no predecir las tasas observadas en una población de pacientes más amplia en la práctica clínica.
Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide tratados
Tocilizumab intravenoso (Tocilizumab-IV)
Los datos de Tocilizumab-IV en la artritis reumatoide (AR) incluyen 5 estudios doble ciego, controlados y multicéntricos. En estos estudios, los pacientes recibieron dosis de Tocilizumab-IV 8 mg por kg de monoterapia (288 pacientes), Tocilizumab-IV 8 mg por kg en combinación con DMARD (incluido metotrexato) (1582 pacientes) o Tocilizumab-IV 4 mg por kg en combinación con metotrexato (774 pacientes).
La población de exposición total incluye a todos los pacientes en estudios de registro que recibieron al menos una dosis de Tocilizumab-IV. De los 4009 pacientes en esta población, 3577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3309 por al menos un año; 2954 recibió tratamiento durante al menos 2 años y 2189 durante 3 años.
Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoide moderada a severamente activa. La población de estudio tenía una edad media de 52 años, el 82% eran mujeres y el 74% eran caucásicos.
Las reacciones adversas graves más comunes fueron infecciones graves. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en estudios controlados de hasta 24 semanas (que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes tratados con monoterapia con Tocilizumab-IV o en combinación con DMARD) fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, dolor de cabeza, hipertensión y aumento de ALT
La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los estudios doble ciego controlados con placebo fue del 5% para los pacientes que tomaron Tocilizumab-IV y del 3% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que requirieron la interrupción de Tocilizumab-IV fueron el aumento de los valores de transaminasas hepáticas (según el requisito del protocolo) y las infecciones graves.
Infecciones generales
En las 24 semanas, estudios clínicos controlados, la tasa de infecciones en el grupo de monoterapia con Tocilizumab-IV fue de 119 eventos por 100 pacientes-años y fue similar en el grupo de monoterapia con metotrexato. La tasa de infecciones en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD fue de 133 y 127 eventos por 100 pacientes-años, respectivamente, en comparación con 112 eventos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más DMARD. Las infecciones más comúnmente reportadas (5% a 8% de los pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis.
La tasa general de infecciones con Tocilizumab-IV en la población con todas las exposiciones se mantuvo consistente con las tasas en los períodos controlados de los estudios.
Infecciones graves
En las 24 semanas, estudios clínicos controlados, la tasa de infecciones graves en el grupo de monoterapia con Tocilizumab-IV fue de 3.6 por 100 pacientes-años en comparación con 1.5 por 100 pacientes-años en el grupo de metotrexato. La tasa de infecciones graves en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD fue de 4,4 y 5,3 eventos por 100 pacientes-años, respectivamente, en comparación con 3,9 eventos por 100 pacientes-años en el grupo placebo más DMARD.
En la población con todas las exposiciones, la tasa general de infecciones graves se mantuvo consistente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Las infecciones graves más comunes incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han reportado casos de infecciones oportunistas.
Perforaciones gastrointestinales
Durante las 24 semanas, ensayos clínicos controlados, la tasa general de perforación gastrointestinal fue de 0.26 eventos por 100 pacientes-años con terapia con Tocilizumab-IV.
En la población con todas las exposiciones, la tasa general de perforación gastrointestinal se mantuvo consistente con las tasas en los períodos controlados de los estudios. Los informes de perforación gastrointestinal se informaron principalmente como complicaciones de la diverticulitis, incluida la peritonitis purulenta generalizada, menor perforación gastrointestinal, fístula y absceso. La mayoría de los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroideos concomitantes (AINE), corticosteroides o metotrexato. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes versus Tocilizumab-IV al desarrollo de perforaciones gastrointestinales.
Reacciones de infusión
En las 24 semanas, estudios clínicos controlados, eventos adversos asociados con la infusión (ocurriendo durante o dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión) se informaron en 8% y 7% de pacientes en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD, respectivamente, en comparación con el 5% de los pacientes en el grupo placebo más DMARD. El evento más frecuentemente reportado en la dosis de 4 mg por kg y 8 mg por kg durante la infusión fue la hipertensión (1% para ambas dosis) mientras que el evento más frecuentemente reportado que ocurrió dentro de las 24 horas posteriores al acabado de una infusión fue dolor de cabeza (1% para ambas dosis) y reacciones cutáneas (1% para ambas dosis) incluyendo erupción cutánea, prurito y urticaria. Estos eventos no fueron limitantes del tratamiento.
Anafilaxia
Las reacciones de hipersensibilidad que requieren la interrupción del tratamiento, incluida la anafilaxia, asociada con Tocilizumab-IV se informaron en 0.1% (3 de 2644) en las 24 semanas, ensayos controlados y en 0.2% (8 de 4009) en la población con todas las exposiciones. Estas reacciones se observaron generalmente durante la segunda a la cuarta infusión de Tocilizumab-IV. El tratamiento médico apropiado debe estar disponible para su uso inmediato en caso de una reacción de hipersensibilidad grave.
Anomalías de laboratorio
Neutropenia
En las 24 semanas, se produjeron estudios clínicos controlados, disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1000 por mm³ en 1.8% y 3.4% de los pacientes en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD, respectivamente, en comparación con 0.1% de pacientes en el grupo placebo más DMARD. Aproximadamente la mitad de las instancias de ANC por debajo de 1000 por mm³ ocurrieron dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la terapia. Se produjeron disminuciones en los recuentos de neutrófilos por debajo de 500 por mm³ en 0.4% y 0.3% de los pacientes en el grupo de 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD, respectivamente, en comparación con 0.1% de los pacientes en el grupo de placebo más DMARD. No hubo una relación clara entre las disminuciones en los neutrófilos por debajo de 1000 por mm³ y la aparición de infecciones graves.
En la población con todas las exposiciones, el patrón y la incidencia de disminuciones en los recuentos de neutrófilos se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los estudios clínicos controlados de 24 semanas.
Trombocitopenia
En las 24 semanas, se produjeron estudios clínicos controlados, disminuciones en los recuentos de plaquetas por debajo de 100,000 por mm³ en 1.3% y 1.7% de los pacientes con 4 mg por kg y 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD, respectivamente, en comparación con 0.5% de pacientes con placebo más DMARD, sin eventos hemorrágicos asociados.
En la población con todas las exposiciones, el patrón y la incidencia de disminuciones en los recuentos de plaquetas se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los estudios clínicos controlados de 24 semanas.
Enzimas hepáticas elevadas
Las anomalías de la enzima hepática se resumen en la Tabla 1. En pacientes que experimentaron elevación de la enzima hepática, la modificación del régimen de tratamiento, como la reducción de la dosis de DMARD concomitante, la interrupción de Tocilizumab-IV o la reducción de la dosis de Tocilizumab-IV, resultó en una disminución o normalización de las enzimas hepáticas. Estas elevaciones no se asociaron con aumentos clínicamente relevantes en la bilirrubina directa, ni se asociaron con evidencia clínica de hepatitis o insuficiencia hepática.
Tabla 1: Incidencia de anomalías en las enzimas hepáticas en el período controlado de 24 semanas de estudios I a V *
Tocilizumab 8 mg por kg MONOTHERAPY N = 288 (%) | Metotrexato N = 284 (%) | Tocilizumab 4 mg por kg + DMARD N = 774 (%) | Tocilizumab 8 mg por kg + DMARD N = 1582 (%) | Placebo + DMARDs N = 1170 (%) | |
AST (U / L) | |||||
> ULN a 3x ULN | 22 | 26 | 34 | 41 | 17 |
> 3x ULN a 5x ULN | 0.3 | 2 | 1 | 2 | 0.3 |
> 5x ULN | 0.7 | 0.4 | 0.1 | 0.2 | <0.1 |
ALT (U / L) | |||||
> ULN a 3x ULN | 36 | 33 | 45 | 48 | 23 |
> 3x ULN a 5x ULN | 1 | 4 | 5 | 5 | 1 |
> 5x ULN | 0.7 | 1 | 1.3 | 1.5 | 0.3 |
ULN = límite superior de lo normal * Para una descripción de estos estudios, ver Estudios clínicos. |
En la población con todas las exposiciones, las elevaciones en ALT y AST se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas
Lípidos
Las elevaciones en los parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) se evaluaron por primera vez a las 6 semanas después del inicio de Tocilizumab-IV en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas. Se observaron aumentos en este punto de tiempo y se mantuvieron estables a partir de entonces. Raramente se observaron aumentos en los triglicéridos a niveles superiores a 500 mg por dL. Los cambios en otros parámetros lipídicos desde el inicio hasta la semana 24 se evaluaron y se resumen a continuación:
- LDL medio aumentó en 13 mg por dL en el brazo Tocilizumab 4 mg por kg + DMARD, 20 mg por dL en el brazo Tocilizumab 8 mg por kg + DMARD y 25 mg por dL en Tocilizumab 8 mg por kg de monoterapia.
- HDL medio aumentó en 3 mg por dL en el brazo Tocilizumab 4 mg por kg + DMARD, 5 mg por dL en el Tocilizumab 8 mg por kg + DMARD y 4 mg por dL en Tocilizumab 8 mg por kg de monoterapia.
- La relación media de LDL / HDL aumentó en un promedio de 0.14 en el brazo de Tocilizumab 4 mg por kg + DMARD, 0.15 en el brazo de Tocilizumab 8 mg por kg + DMARD y 0.26 en Tocilizumab 8 mg por kg de monoterapia.
- Las relaciones ApoB / ApoA1 se mantuvieron esencialmente sin cambios en los pacientes tratados con Tocilizumab.
Los lípidos elevados respondieron a los agentes hipolipemiantes.
En la población de todas las exposiciones, las elevaciones en los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con lo que se observó en los ensayos clínicos controlados de 24 semanas.
Inmunogenicidad
En las 24 semanas, estudios clínicos controlados, un total de 2876 pacientes han sido evaluados para detectar anticuerpos anti-Tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos positivos contra el Tocilizumab, de los cuales 5 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada, médicamente significativa, que condujo a la abstinencia. Treinta pacientes (1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.
Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de prueba fueron positivos para anticuerpos contra Tocilizumab en ensayos específicos. La incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo depende en gran medida de varios factores, incluida la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra Tocilizumab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
Malignidades
Durante las 24 semanas, período controlado de los estudios, se diagnosticaron 15 neoplasias malignas en pacientes que recibieron Tocilizumab-IV, en comparación con 8 neoplasias malignas en pacientes en los grupos de control. La incidencia ajustada por exposición fue similar en los grupos Tocilizumab-IV (1.32 eventos por 100 pacientes-años) y en el grupo placebo más DMARD (1.37 eventos por 100 pacientes-años).
En la población con todas las exposiciones, la tasa de neoplasias malignas se mantuvo consistente con la tasa observada en el período controlado de 24 semanas.
Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas que ocurren en 2% o más de pacientes con 4 u 8 mg por kg de Tocilizumab-IV más DMARD y al menos 1% mayor que la observada en pacientes con placebo más DMARD se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren al menos en un 2% o más de pacientes con 4 u 8 mg por kg de Tocilizumab más DMARD y al menos un 1% mayor que el observado en pacientes con placebo más DMARD
24 Semana Fase 3 Estudio controlado Población | |||||
Término preferido | ACTEMRA8 mg por kg MONOTHERAPY N = 288 (%) | Metotrexato N = 284 (%) | Tocilizumab 4 mg por kg + DMARD N = 774 (%) | Tocilizumab 8 mg por kg + DMARD N = 1582 (%) | Placebo + DMARDs N = 1170 (%) |
Infección del tracto respiratorio superior | 7 | 5 | 6 | 8 | 6 |
Nasofaringitis | 7 | 6 | 4 | 6 | 4 |
Dolor de cabeza | 7 | 2 | 6 | 5 | 3 |
Hipertensión | 6 | 2 | 4 | 4 | 3 |
ALT aumentó | 6 | 4 | 3 | 3 | 1 |
Mareo | 3 | 1 | 2 | 3 | 2 |
Bronquitis | 3 | 2 | 4 | 3 | 3 |
Sarpullido | 2 | 1 | 4 | 3 | 1 |
Ulceración bucal | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 |
Dolor abdominal superior | 2 | 2 | 3 | 3 | 2 |
Gastritis | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
Transaminasa aumentó | 1 | 5 | 2 | 2 | 1 |
Otras reacciones adversas infrecuentes y médicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia inferior al 2% en pacientes con artritis reumatoide tratados con Tocilizumab-IV en ensayos controlados fueron:
Infecciones e infestaciones : herpes simple oral
Trastornos gastrointestinales : estomatitis, úlcera gástrica
Investigaciones : aumento de peso, aumento total de bilirrubina
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: edema periférico
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos
Trastornos oculares: conjuntivitis
Trastornos renales : nefrolitiasis
Trastornos endocrinos: hipotiroidismo
Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide tratados con Tocilizumab subcutáneo (Tocilizumab-SC)
Los datos de Tocilizumab-SC en la artritis reumatoide (AR) incluyen 2 estudios doble ciego, controlados y multicéntricos. El estudio SC-I fue un estudio de no inferioridad que comparó la eficacia y seguridad de Tocilizumab 162 mg administrados cada semana por vía subcutánea (SC) y 8 mg / kg por vía intravenosa (IV) cada cuatro semanas en 1262 sujetos adultos con artritis reumatoide. El estudio SC-II fue un estudio de superioridad controlado con placebo que evaluó la seguridad y la eficacia de Tocilizumab 162 mg administrados cada dos semanas SC o placebo en 656 pacientes. Todos los pacientes en ambos estudios recibieron DMARD no biológicos de fondo.
La seguridad observada para Tocilizumab administrado por vía subcutánea fue consistente con el perfil de seguridad conocido de Tocilizumab intravenoso, con la excepción de las reacciones en el lugar de la inyección, que fueron más comunes con Tocilizumab-SC en comparación con las inyecciones de placebo SC (brazo IV).
Reacciones en el sitio de inyección
En el período de control de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de las reacciones en el lugar de la inyección fue del 10,1% (64/631) y del 2,4% (15/631) para los grupos semanales Tocilizumab-SC y placebo SC (IV-arm), respectivamente. En SC-II, la frecuencia de las reacciones en el lugar de la inyección fue del 7,1% (31/437) y del 4,1% (9/218) para los grupos SC Tocilizumab y placebo cada dos semanas, respectivamente. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de gravedad leve a moderada. La mayoría se resolvió sin ningún tratamiento y ninguno requirió la interrupción del fármaco.
Inmunogenicidad
En el período de control de 6 meses en SC-I, 0.8% (5/625) en el brazo Tocilizumab-SC y 0.8% (5/627) en el brazo IV desarrollaron anticuerpos anti-Tocilizumab; de estos, todos los anticuerpos neutralizantes desarrollados. En SC-II, 1.6% (7/434) en el brazo Tocilizumab-SC en comparación con 1.4% (3/217) en el brazo placebo desarrollaron anticuerpos anti-Tocilizumab; de estos, 1.4% (6/434) en el brazo Tocilizumab-SC y 0.5% (1/21 placebo neutral.
Un total de 1454 (> 99%) pacientes que recibieron Tocilizumab-SC en el grupo de exposición total han sido evaluados para detectar anticuerpos anti-Tocilizumab. Trece pacientes (0.9%) desarrollaron anticuerpos anti-Tocilizumab y, de estos, 12 pacientes (0.8%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.
La tasa es consistente con la experiencia intravenosa previa. No se observó correlación del desarrollo de anticuerpos con eventos adversos o pérdida de respuesta clínica.
Anomalías de laboratorio
Neutropenia
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en los ensayos clínicos controlados de 6 meses, una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 10 / L y la aparición de infecciones graves.
Trombocitopenia
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en los ensayos clínicos controlados de 6 meses de Tocilizumab-SC, ninguno de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a ≤ 50 x 103 / mcL
Enzimas hepáticas elevadas
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se produjo una elevación en ALT o AST ≥ 3 x ULN en 6.5% y 1.4% de los pacientes, respectivamente, que recibieron Tocilizumab-SC semanalmente y 3.4% y 0.7% recibieron Tocilizumab SC cada dos semanas.
Lípidos
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en los ensayos clínicos de 6 meses de Tocilizumab-SC, El 19% de los pacientes dosificados semanalmente y el 19,6% de los pacientes dosificados cada dos semanas y el 10,2% de los pacientes con placebo experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total> 6,2 mmol / l (240 mg / dL) con 9%, 10.4% y 5.1% experimentando un aumento sostenido en LDL a 4.1 mmol / l (160 mg / dL) recibiendo Tocilizumab-SC semanalmente, cada dos semanas y placebo, respectivamente.
Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular tratados con
Tocilizumab intravenoso (Tocilizumab-IV)
La seguridad de Tocilizumab-IV se estudió en 188 pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con PJIA que tuvieron una respuesta clínica inadecuada o fueron intolerantes al metotrexato. La exposición total del paciente en ACTEMRAIV a toda la población de exposición (definida como pacientes que recibieron al menos una dosis de Tocilizumab-IV) fue de 184,4 años de pacientes. Al inicio del estudio, aproximadamente la mitad de los pacientes tomaban corticosteroides orales y casi el 80% tomaban metotrexato. En general, los tipos de reacciones adversas a medicamentos en pacientes con PJIA fueron consistentes con los observados en pacientes con AR y SJIA.
Infecciones
La tasa de infecciones en la población de exposición total de Tocilizumab-IV fue de 163.7 por 100 años de paciente. Los eventos más comunes observados fueron nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior. La tasa de infecciones graves fue numéricamente mayor en pacientes que pesaban menos de 30 kg tratados con 10 mg / kg de Tocilizumab (12.2 por 100 años de pacientes) en comparación con pacientes que pesaban 30 kg o más, tratados con 8 mg / kg de Tocilizumab (4.0 por 100 pacientes años). La incidencia de infecciones que conducen a interrupciones de la dosis también fue numéricamente mayor en pacientes que pesan menos de 30 kg tratados con 10 mg / kg de Tocilizumab (21%) en comparación con pacientes que pesan a 30 kg o más, tratados con 8 mg / kg de Tocilizumab (8%) .
Reacciones de infusión
En pacientes con PJIA, las reacciones relacionadas con la perfusión se definen como todos los eventos que ocurren durante o dentro de las 24 horas posteriores a una infusión. En el Tocilizumab-IV, toda la población de exposición, 11 pacientes (6%) experimentaron un evento durante la infusión y 38 pacientes (20.2%) experimentaron un evento dentro de las 24 horas posteriores a una infusión. Los eventos más comunes que ocurrieron durante la infusión fueron dolor de cabeza, náuseas e hipotensión, y que ocurrieron dentro de las 24 horas posteriores a la infusión fueron mareos e hipotensión. En general, las reacciones adversas a medicamentos observadas durante o dentro de las 24 horas posteriores a una infusión fueron de naturaleza similar a las observadas en pacientes con AR y SJIA.
No se informaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con Tocilizumab y que requirieron la interrupción del tratamiento.
Inmunogenicidad
Un paciente, en el grupo de 10 mg / kg menos de 30 kg, desarrolló anticuerpos positivos contra el Tocilizumab sin desarrollar una reacción de hipersensibilidad y posteriormente se retiró del estudio.
Anomalías de laboratorio
Neutropenia
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en la población de exposición de Tocilizumab-IV, se produjo una disminución en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109 por L en el 3.7% de los pacientes.
No hubo una relación clara entre las disminuciones en los neutrófilos por debajo de 1 x 109 por L y la aparición de infecciones graves.
Trombocitopenia
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en la población de exposición de Tocilizumab-IV, el 1% de los pacientes tuvo una disminución en el recuento de plaquetas a 50 x 103 por mcL o menos de 50 x 103 sin eventos hemorrágicos asociados.
Enzimas hepáticas elevadas
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en el Tocilizumab-IV, toda la población de exposición, la elevación en ALT o AST a 3 x ULN o mayor en 4% y menos del 1% de los pacientes, respectivamente.
Lípidos
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en el Tocilizumab, se produjo una elevación en el colesterol total mayor de 1.5-2 x ULN en un paciente (0.5%) y una elevación en LDL mayor que 1.5-2 x ULN en un paciente (0.5%).
Experiencia en ensayos clínicos en pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica tratados con
Tocilizumab intravenoso (Tocilizumab-IV)
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Tocilizumab-IV en un ensayo aleatorizado, doble ciego, placebocontrolado de 112 pacientes pediátricos con SJIA de 2 a 17 años de edad que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides debido a toxicidad o falta de eficacia. Al inicio del estudio, aproximadamente la mitad de los pacientes tomaban 0.3 mg / kg / día de corticosteroides o más, y casi el 70% tomaban metotrexato. La prueba incluyó una fase controlada de 12 semanas seguida de una extensión abierta. En la porción doble ciego y controlada de 12 semanas del estudio clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con Tocilizumab-IV (8 o 12 mg por kg según el peso corporal). Después de 12 semanas o en el momento del escape, debido al empeoramiento de la enfermedad, los pacientes fueron tratados con Tocilizumab-IV en la fase de extensión abierta.
Los eventos adversos más comunes (al menos 5%) observados en pacientes tratados con Tocilizumab-IV en la parte controlada de 12 semanas del estudio fueron: infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, nasofaringitis y diarrea.
Infecciones
En la fase controlada de 12 semanas, la tasa de todas las infecciones en el grupo Tocilizumab-IV fue de 345 por 100 años de paciente y 287 por 100 años-paciente en el grupo placebo. En la extensión abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, la tasa general de infecciones fue de 304 por 100 pacientes-años.
En la fase controlada de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo Tocilizumab-IV fue de 11.5 por 100 años de pacientes. En la extensión abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, la tasa general de infecciones graves fue de 11.4 por 100 años de paciente. Las infecciones graves más comúnmente reportadas incluyeron neumonía, gastroenteritis, varicela y otitis media.
Síndrome de activación de macrófagos
En el estudio controlado de 12 semanas, ningún paciente en ningún grupo de tratamiento experimentó el síndrome de activación de macrófagos (MAS) mientras está en tratamiento asignado; 3 por 112 (3%) desarrolló MAS durante el tratamiento abierto con Tocilizumab-IV. Un paciente en el grupo placebo escapó a Tocilizumab-IV 12 mg por kg en la semana 2 debido a la actividad de la enfermedad grave, y finalmente desarrolló MAS en el día 70. Dos pacientes adicionales desarrollaron MAS durante la extensión a largo plazo. Los 3 pacientes tuvieron una dosis de Tocilizumab-IV interrumpida (2 pacientes) o descontinuada (1 paciente) para el evento MAS, recibieron tratamiento y el MAS se resolvió sin secuelas. Según un número limitado de casos, la incidencia de MAS no parece ser elevada en la experiencia de desarrollo clínico Tocilizumab-IV SJIA; sin embargo, no se pueden hacer conclusiones definitivas.
Reacciones de infusión
Los pacientes no fueron premedicados, sin embargo, la mayoría de los pacientes tomaron corticosteroides concomitantes como parte de su tratamiento de fondo para SJIA. Las reacciones relacionadas con la perfusión se definieron como todos los eventos que ocurrieron durante o dentro de las 24 horas posteriores a una infusión. En la fase controlada de 12 semanas, el 4% de Tocilizumab-IV y el 0% de los pacientes tratados con placebo experimentaron eventos durante la perfusión. Un evento (angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, y el paciente fue descontinuado del tratamiento del estudio.
Dentro de las 24 horas posteriores a la perfusión, el 16% de los pacientes en el grupo de tratamiento con Tocilizumab-IV y el 5% de los pacientes en el grupo placebo experimentaron un evento. En el grupo Tocilizumab-IV, los eventos incluyeron erupción cutánea, urticaria, diarrea, molestias epigástricas, artralgia y dolor de cabeza. Uno de estos eventos, la urticaria, se consideró grave.
Anafilaxia
Se informó anafilaxia en 1 de cada 112 pacientes (menos del 1%) tratados con Tocilizumab-IV durante el estudio de extensión controlado y abierto.
Inmunogenicidad
Los 112 pacientes fueron evaluados para detectar anticuerpos anti-Tocilizumab al inicio del estudio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos antitocilizumab positivos: uno de estos pacientes experimentó eventos adversos graves de urticaria y angioedema consistentes con una reacción anafiláctica que condujo a la abstinencia; el otro paciente desarrolló el síndrome de activación de macrófagos durante la terapia de escape y fue descontinuado del estudio.
Anomalías de laboratorio
Neutropenia
Durante el monitoreo de rutina en la fase controlada de 12 semanas, se produjo una disminución en el neutrófilo por debajo de 1 x 109 por L en el 7% de los pacientes en el grupo Tocilizumab-IV, y en ningún paciente en el grupo placebo. En la extensión de etiqueta abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, se produjo una disminución en el recuento de neutrófilos en el 17% del grupo Tocilizumab-IV. No hubo una relación clara entre la disminución de los neutrófilos por debajo de 1 x 109 por L y la aparición de infecciones graves.
Trombocitopenia
Durante el monitoreo de rutina en la fase controlada de 12 semanas, el 1% de los pacientes en el grupo Tocilizumab-IV y el 3% en el grupo placebo tuvieron una disminución en el recuento de plaquetas a no más de 100 x 103 por mcL
En la extensión de etiqueta abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, se produjo una disminución del recuento de plaquetas en el 4% de los pacientes en el grupo Tocilizumab-IV, sin hemorragia asociada.
Enzimas hepáticas elevadas
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en la fase controlada de 12 semanas, se produjo una elevación en ALT o AST a 3x ULN o más en 5% y 3% de los pacientes, respectivamente en el grupo Tocilizumab-IV y en 0% de los pacientes con placebo.
En la extensión de etiqueta abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, la elevación en ALT o AST a 3 veces ULN o más ocurrió en el 13% y el 5% de los pacientes tratados con Tocilizumab-IV, respectivamente.
Lípidos
Durante el monitoreo de laboratorio de rutina en la fase controlada de 12 semanas, se produjo una elevación en el colesterol total mayor de 1.5x ULN - 2x ULN en el 1.5% del grupo Tocilizumab-IV y en el 0% de los pacientes con placebo. La elevación en LDL mayor que 1.5x ULN - 2x ULN ocurrió en 1.9% de los pacientes en el grupo Tocilizumab-IV y 0% del grupo placebo.
En el estudio de extensión de etiqueta abierta durante una duración promedio de 73 semanas de tratamiento, el patrón y la incidencia de elevaciones en los parámetros lipídicos se mantuvieron consistentes con los datos del estudio controlados de 12 semanas.
Experiencia de postmarketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Tocilizumab intravenoso. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
- Anafilaxia fatal
- Síndrome de Stevens-Johnson
Vial: Tocilizumab se suministra en viales de 10 ml y 20 ml que contienen 4 ml, 10 ml o 20 ml de Tocilizumab (20 mg / ml).
Jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene 162 mg de Tocilizumab en 0,9 ml
Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y antihumano recombinante de la inmunoglobulina G1 (IgG1) subclase dirigida contra receptores de interleucina-6 (IL-6) solubles y unidos a la membrana.
Excipientes / Ingredientes inactivos : Vial: Polisorbato 80, sacarosa, dodecahidrato de fosfato disódico, dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato y agua para preparaciones inyectables.
Jeringa precargada: L-histidina, monoclorhidrato de L-histidina monohidrato, L-arginina, clorhidrato de L-arginina, L-metionina, polisorbato 80, agua para preparaciones inyectables.