Acipirin

Acipirin

Piperacilina, sal sódica de tazobactam

Acipirin es un producto combinado que consiste en un antibacteriano de clase penicilina, piperacilina, y un inhibidor de la β-lactamasa, tazobactam, indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por aislamientos susceptibles de las bacterias designadas en las condiciones enumeradas a continuación.

Infecciones intraabdominales

Apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis causada por β-lactamasa produciendo aislamientos de Escherichia coli o los siguientes miembros del grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, o B. vulgatus. Los miembros individuales de este grupo fueron estudiados en menos de 10 casos.

Infecciones de la piel y la estructura de la piel

Infecciones no complicadas y complicadas de la piel y de la estructura de la piel, incluyendo celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas/diabéticas del pie causadas por β-lactamasa produciendo aislamientos de Staphylococcus aureus.

Infecciones pélvicas femeninas

Endometritis posparto o enfermedad inflamatoria pélvica causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Escherichia coli.

Neumonía adquirida en la comunidad

Neumonía adquirida en la comunidad (solo de gravedad moderada) causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Haemophilus influenzae.

Neumonía Nosocomial

Neumonía nosocomial (de moderada a grave) causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Staphylococcus aureus y por piperacilina/tazobactam-susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa (Neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa debe tratarse en combinación con un aminoglucósido).

Uso

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Acipirin y otros medicamentos antibacterianos, Acipirin debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que están probadas o fuertemente sospechadas de ser causadas por bacterias. Cuando se disponga de información sobre el cultivo y la susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Acipirin debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

Pacientes Adultos

La dosis diaria total habitual de Acipirin para adultos es de 3,375 g cada seis horas por un total de 13,5 g (12,0 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam). La duración habitual del tratamiento con Acipirin es de 7 a 10 días.

Acipirin debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

Neumonía Nosocomial

El tratamiento presuntivo inicial de los pacientes con neumonía nosocomial debe comenzar con Acipirin a una dosis de 4,5 g cada seis horas más un aminoglucósido, por un total de 18,0 g (16,0 g de piperacilina/2,0 g de tazobactam). La duración recomendada del tratamiento con Acipirin para la neumonía nosocomial es de 7 a 14 días. El tratamiento con el aminoglucósido debe continuarse en pacientes de quienes P. aeruginosa está aislado.

Insuficiencia Renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml/min) y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Acipirin debe reducirse al grado de insuficiencia renal real. Las dosis diarias recomendadas de Acipirin para pacientes con insuficiencia renal son las siguientes:

Tabla 1: Dosificación recomendada de Acipirin en pacientes con función renal normal y deterioro renal (como gramos totales de piperacilina/tazobactam)

Para los pacientes en hemodiálisis, la dosis máxima es de 2,25 g cada doce horas para todas las indicaciones distintas de la neumonía nosocomial y 2,25 g cada ocho horas para la neumonía nosocomial. Dado que la hemodiálisis elimina del 30% al 40% de la dosis administrada, se debe administrar una dosis adicional de 0,75 g de Acipirin (0,67 g de piperacilina/0,08 g de tazobactam) después de cada período de diálisis en los días de hemodiálisis. No es necesaria ninguna dosis adicional de Acipirin para pacientes con CAPD.

Pacientes Pediátricos

Para niños con apendicitis y/o peritonitis de 9 meses de edad o más, con un peso de hasta 40 kg y con función renal normal, la dosis recomendada de Acipirin es de 100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses y 9 meses de edad, la dosis recomendada de Acipirin basada en modelos farmacocinéticos es de 80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Los pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg y con función renal normal deben recibir la dosis para adultos.

No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Acipirin en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Reconstitución y dilución de formulaciones de polvo

Frascos a granel de la farmacia

La solución de caldo reconstituida debe transferirse y diluirse adicionalmente para perfusión intravenosa.

El frasco a granel de la farmacia está para el uso en un servicio de la mezcla de la farmacia del hospital solamente bajo una capilla del flujo laminar. Después de la reconstitución, la entrada en el vial debe realizarse con un equipo de transferencia estéril u otro dispositivo dispensador estéril, y el contenido debe dispensarse como alícuotas en solución intravenosa mediante técnica aséptica. Utilice el contenido entero del frasco a granel de la farmacia puntualmente. Deseche la porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20°C a 25°C [68°F a 77°F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2°C a 8°C [36°F a 46°F]).

Reconstituya el vial a granel de farmacia con exactamente 152 ml de un diluyente de reconstitución compatible, que se enumeran a continuación, a una concentración de 200 mg / ml de piperacilina y 25 mg / ml de tazobactam. Agitar bien hasta que se disuelva. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes y durante la administración siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

Frascos de dosis única

Reconstituya los viales de Acipirin con un diluyente de reconstitución compatible de la lista que figura a continuación. 2,25 g, 3,375 g y 4,5 g Acipirin se debe reconstituir con 10 ml, 15 ml y 20 ml, respectivamente. Remolino hasta que se disuelva.

Diluyentes de reconstitución compatibles para farmacia y viales de dosis única

Cloruro de sodio del 0,9% para la inyección
Agua estéril para inyección
Dextrosa 5%
Solución salina/parabenos bacteriostáticos
Agua bacteriostática/parabenos
Solución salina bacteriostática/alcohol bencílico
Agua bacteriostática/alcohol bencílico

Las soluciones reconstituidas de Acipirin para viales de dosis única y a granel deben diluirse más (volumen recomendado por dosis de 50 ml a 150 ml) en una solución intravenosa compatible que se enumera a continuación. Administrar por perfusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión, es deseable interrumpir la solución de infusión primaria.

Soluciones intravenosas compatibles para farmacias y viales de dosis única

Cloruro de sodio del 0,9% para la inyección
agua estéril para inyección‡
Dextrano 6% en solución salina
Dextrosa 5%
Lactated Ringer's Solution (compatible solo con Acipirin reformulado que contiene EDTA y es compatible para la administración conjunta a través de un sitio Y)

‡ El volumen máximo recomendado por dosis de agua estéril para inyección es de 50 ml.

Acipirin no debe mezclarse con otros medicamentos en una jeringa o frasco de infusión, ya que no se ha establecido la compatibilidad.

Acipirin no es químicamente estable en soluciones que contienen solo bicarbonato de sodio y soluciones que alteran significativamente el pH.

Acipirin no debe agregarse a productos sanguíneos o hidrolizados de albúmina. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas o decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

Estabilidad de las formulaciones de polvo de Acipirin después de la reconstitución

Acipirin reconstituido a partir de viales a granel y individuales es estable en recipientes de vidrio y plástico (jeringas de plástico, bolsas de I.V. y tubos) cuando se utiliza con diluyentes compatibles. El vial a granel de farmacia NO debe congelarse después de la reconstitución. Deseche las porciones no utilizadas después del almacenamiento durante 24 horas a temperatura ambiente o después del almacenamiento durante 48 horas a temperatura refrigerada (2°C a 8°C [36°F a 46°F]).

Se debe utilizar una dosis única o viales de farmacia inmediatamente después de la reconstitución. Deseche cualquier porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20°C a 25°C [68°F a 77°F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2°C a 8°C [36°F a 46°F]). Los viales no deben congelarse después de la reconstitución.

Los estudios de estabilidad en las bolsas I.V. han demostrado estabilidad química (potencia, pH de la solución reconstituida y claridad de la solución) durante hasta 24 horas a temperatura ambiente y hasta una semana a temperatura refrigerada. Acipirin no contiene conservantes. Se debe utilizar una consideración adecuada de la técnica aséptica.

Acipirin reconstituido a partir de viales a granel y individuales se puede utilizar en bombas de perfusión intravenosa ambulatoria. Se ha demostrado la estabilidad de Acipirin en una bomba de perfusión intravenosa ambulatoria durante un período de 12 horas a temperatura ambiente. Cada dosis se reconstituyó y se diluyó a un volumen de 37.5 ml o 25 ml. Los suministros de un día de solución dosificadora se transfirieron asépticamente al depósito del medicamento (I.Vídeo. bolsas o cartucho). El depósito se instaló en una bomba de perfusión intravenosa ambulatoria preprogramada según las instrucciones del fabricante. La estabilidad de Acipirin no se ve afectada cuando se administra con una bomba de infusión intravenosa ambulatoria

Instrucciones de uso de Acipirin en contenedores GALAXY

Acipirin Injection debe administrarse utilizando un equipo estéril, después de descongelarse a temperatura ambiente.

Acipirin que contiene EDTA es compatible para la administración conjunta a través de un tubo intravenoso en el sitio Y con inyección de Lactated Ringer, USP.

No agregue medicamentos suplementarios.

Las porciones no utilizadas de Acipirin deben descartarse.

PRECAUCIÓN: No utilice recipientes de plástico en conexiones en serie. Tal uso podría resultar en una embolia aérea debido a que se extrae aire residual del contenedor primario antes de que se complete la administración del fluido del contenedor secundario.

Descongelación del envase de plástico

Descongele el recipiente congelado a temperatura ambiente de 20°C a 25°C [68°F a 77°F] o bajo refrigeración (2°C a 8°C [36°F a 46°F]). No fuerce el deshielo por inmersión en baños de agua o por irradiación de microondas.

Compruebe si hay fugas minuciosas apretando firmemente el recipiente. Si se detectan fugas, deseche la solución ya que la esterilidad puede verse afectada.

El contenedor debe ser inspeccionado visualmente. Los componentes de la solución pueden precipitarse en estado congelado y se disolverán al alcanzar la temperatura ambiente con poca o ninguna agitación. La potencia no se ve afectada. Agitar después de que la solución haya alcanzado la temperatura ambiente. Si después de la inspección visual, la solución permanece turbia o si se observa un precipitado insoluble o si los sellos o puertos de salida no están intactos, el contenedor debe desecharse.

Administrar por perfusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión, es deseable interrumpir la solución de infusión primaria.

Almacenamiento

Conservar en un congelador capaz de mantener una temperatura de -20°C (-4°F).

Para los envases de GALAXY, la solución descongelada es estable durante 14 días bajo refrigeración (2°C a 8°C [36°F a 46°F]) o 24 horas a temperatura ambiente 20°C a 25°C [68°F a 77°F]. No vuelva a congelar Acipirin descongelado.

Compatibilidad con aminoglucósidos

Debido a la Inicio inactivación de aminoglucósidos por piperacilina, Acipirin y aminoglucósidos se recomiendan para la administración por separado. La acipirina y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado cuando esté indicado el tratamiento concomitante con aminoglucósidos.

En circunstancias en las que sea necesaria la administración concomitante a través del sitio Y, las formulaciones de Acipirin que contienen EDTA son compatibles para la administración concomitante simultánea a través de la perfusión en el sitio Y solo con los siguientes aminoglucósidos en las siguientes condiciones:

Tabla 2: Compatibilidad con Aminoglycosides

Solo se ha establecido que la concentración y los diluyentes de amikacina o gentamicina con las dosis de Acipirin enumeradas anteriormente son compatibles para la administración conjunta mediante perfusión en el sitio Y. La administración simultánea concomitante a través de perfusión en el sitio Y en cualquier forma distinta de la mencionada anteriormente puede provocar la inactivación del aminoglucósido por Acipirin.

Acipirin no es compatible con tobramicina para la administración simultánea concomitante mediante perfusión en el sitio Y. No se ha establecido la compatibilidad de Acipirin con otros aminoglucósidos.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

Acipirin está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a cualquiera de las penicilinas, cefalosporinas o inhibidores de la β-lactamasa.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Reacciones adversas de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas/anafilactoides) graves y ocasionalmente mortales (incluido shock) en pacientes tratados con Acipirin. Es más probable que estas reacciones ocurran en individuos con antecedentes de penicilina, cefalosporina o hipersensibilidad al carbapenem o antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con Acipirin, se debe realizar una investigación cuidadosa con respecto a las reacciones de hipersensibilidad previas. Si se produce una reacción alérgica, se debe interrumpir Acipirin e instituir el tratamiento adecuado.

Reacciones adversas cutáneas graves

Acipirin puede causar reacciones adversas cutáneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantemática generalizada aguda. Si los pacientes desarrollan una erupción cutánea, se deben controlar estrechamente y suspender Acipirin si las lesiones progresan.

Reacciones adversas hematológicas

Se han producido manifestaciones de sangrado en algunos pacientes que reciben medicamentos β-lactámicos, incluida la piperacilina. Estas reacciones a veces se han asociado con anomalías de las pruebas de coagulación, como el tiempo de coagulación, la agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina, y es más probable que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si se presentan manifestaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento con Acipirin e instituir el tratamiento adecuado.

La leucopenia/neutropenia asociada a la administración de Acipirin parece ser reversible y más frecuentemente asociada a la administración prolongada.

Se debe realizar una evaluación periódica de la función hematopoyética, especialmente con terapia prolongada, es decir, ≥ 21 días.

Reacciones adversas del sistema nervioso central

Al igual que con otras penicilinas, los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si las dosis superiores a las recomendadas se administran por vía intravenosa (especialmente en presencia de insuficiencia renal).

Nefrotoxicidad en pacientes con enfermedades críticas

Se encontró que el uso de Acipirin era un factor de riesgo independiente para la insuficiencia renal y se asoció con la recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos beta-lactámicos en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en pacientes críticamente enfermos. Con base en este estudio, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas en la población crítica. Si las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas o no están disponibles, controle la función renal durante el tratamiento con Acipirin.

El uso combinado de piperacilina/tazobactam y vancomicina puede estar asociado con una mayor incidencia de lesión renal aguda.

Efectos de electrolito

Acipirin contiene un total de 2,84 mEq (65 mg) de Na (sodio) por gramo de piperacilina en el producto combinado. Esto debe tenerse en cuenta cuando se trata a pacientes que requieren una ingesta de sal restringida. Las determinaciones periódicas del electrólito se deben realizar en pacientes con reservas bajas del potasio, y la posibilidad de hypokalemia se debe tener en cuenta con pacientes que tienen reservas potencialmente bajas del potasio y que están recibiendo la terapia cytotoxic o diuréticos.

Clostridium Difficile Diarrea Asociada

Clostridium difficile Se ha notificado diarrea asociada (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluido Acipirin, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hiperoxina de C. difficile causan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de medicamentos antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de medicamentos antibacterianos no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Gestión apropiada del líquido y del electrólito, suplementación de la proteína, tratamiento antibacteriano de C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe ser instituida como clínicamente indicado.

Desarrollo de bacterias resistentes a las drogas

La prescripción de Acipirin en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales con piperacilina/tazobactam, piperacilina o tazobactam.

Piperacilina/Tazobactam

La piperacilina/tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana, el ensayo de síntesis de ADN no programado (UDS), un ensayo de mutación puntual de mamífero (HPRT de células ováricas de hámster chino) y un ensayo de transformación de células de mamífero (BALB/c-3T3). En vivo, piperacilina/tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas.

Piperacilina/tazobactam

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad cuando se administra piperacilina/tazobactam por vía intravenosa hasta una dosis de 1280/320 mg/kg de piperacilina/tazobactam, que es similar a la dosis diaria máxima recomendada en humanos en función del área de superficie corporal (mg/m²).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo

Piperacilina y tazobactam cruzan la placenta en humanos. Sin embargo, no hay datos suficientes sobre piperacilina y/o tazobactam en mujeres embarazadas para informar sobre un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo. No se observaron anomalías estructurales fetales en ratas o ratones cuando se administró piperacilina/tazobactam por vía intravenosa durante la organogénesis a dosis de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, en función del área de superficie corporal (mg/m²). Sin embargo, se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna en la toxicidad del desarrollo y en los estudios peri/postnatales realizados en ratas (administración intraperitoneal antes del apareamiento y durante toda la gestación o desde el día de gestación 17 hasta el día de lactancia 21) a dosis inferiores a la dosis diaria máxima recomendada en humanos en función del área)

Se desconoce el riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es 2-4% y 15-20%, respectivamente.

Datos

Datos de animales

En estudios de desarrollo embriofetal en ratones y ratas, las animales gestantes recibieron dosis intravenosas de piperacilina/tazobactam hasta 3000/750 mg/kg/día durante el período de organogénesis. No hubo evidencia de teratogenicidad hasta la dosis más alta evaluada, que es de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, en ratones y ratas respectivamente, en función del área de superficie corporal (mg/m²). Los pesos corporales fetales se redujeron en ratas a dosis tóxicas para la madre a 500/62,5 mg/kg/día o superiores, lo que representa mínimamente 0,4 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam en función del área de la superficie corporal (mg/m²).

Un estudio de fertilidad y reproducción general en ratas que utilizaron la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación de piperacilina/tazobactam antes del apareamiento y hasta el final de la gestación, notificó una disminución en el tamaño de la camada en presencia de toxicidad materna a 640 mg/kg/día de tazobactam (4 veces la dosis humana de tazobactam basada en el áreapiperacilina/tazobactam (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, según el área de la superficie corporal)

El desarrollo peri/postnatal en ratas se vio afectado con la reducción del peso de las crías, el aumento de los mortinatos y el aumento de la mortalidad de las crías concurrente con la toxicidad materna después de la administración intraperitoneal de tazobactam solo a dosis ≥ 320 mg/kg/día (2 veces la dosis humana basada en el área de superficie corporal) odía 21.

Lactancia

Resumen del riesgo

La piperacilina se excreta en la leche humana, las concentraciones de tazobactam en la leche humana no se han estudiado. No se dispone de información sobre los efectos de piperacilina y tazobactam en el niño amamantado o en la producción de leche. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de Acipirin por parte de la madre y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado de Acipirin o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico

El uso de Acipirin en pacientes pediátricos de 2 meses de edad o más con apendicitis y/o peritonitis está respaldado por pruebas de estudios bien controlados y estudios farmacocinéticos en adultos y en pacientes pediátricos. Esto incluye un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto con 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad con infecciones intraabdominales complicadas, en el que 273 pacientes pediátricos recibieron piperacilina/tazobactam. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses de edad.

No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Acipirin en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Uso geriátrico

Los pacientes mayores de 65 años no tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos únicamente debido a la edad. Sin embargo, la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal.

En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Acipirin contiene 65 mg (2,84 mEq) de sodio por gramo de piperacilina en el producto combinado. A las dosis habituales recomendadas, los pacientes recibirían entre 780 y 1040 mg/día (34,1 y 45,5 mEq) de sodio. La población geriátrica puede responder con una natriuresis embotada a la carga de sal. Esto puede ser clínicamente importante con respecto a enfermedades tales como insuficiencia cardíaca congestiva.

Se sabe que este medicamento es sustancialmente excretado por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una disminución de la función renal, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y puede ser útil para controlar la función renal.

Insuficiencia Renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml/min y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Acipirin debe reducirse al grado de deterioro de la función renal.

Deterioro hepático

El ajuste de la dosis de Acipirin no está justificado en pacientes con cirrosis hepática.

Pacientes con fibrosis quística

Al igual que con otras penicilinas semisintéticas, el tratamiento con piperacilina se ha asociado con una mayor incidencia de fiebre y erupción en pacientes con fibrosis quística.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Durante las investigaciones clínicas iniciales, 2621 pacientes en todo el mundo fueron tratados con Acipirin en ensayos de fase 3. En los ensayos clínicos clave en monoterapia norteamericanos (n=830 pacientes), el 90% de los acontecimientos adversos notificados fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza transitoria. Sin embargo, en el 3,2% de los pacientes tratados en todo el mundo, Acipirin se interrumpió debido a eventos adversos que involucraron principalmente a la piel (1,3%), incluyendo erupción cutánea y prurito, el sistema gastrointestinal (0,9%), incluyendo diarrea, náuseas y vómitos, y reacciones alérgicas (0,5%).

Tabla 3: Reacciones adversas de los ensayos clínicos en monoterapia con acipirina

Ensayos de neumonía nosocomial

Se realizaron dos ensayos de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior. En un estudio, 222 pacientes fueron tratados con Acipirin en un régimen de dosificación de 4.5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido y 215 pacientes fueron tratados con imipenem/cilastatina (500 mg/500 mg q6h) en combinación con un aminoglucósido. En este ensayo, 402 pacientes notificaron acontecimientos adversos emergentes al tratamiento, 204 (91.9%) en el grupo de piperacilina/tazobactam y 198 (92.1%) en el grupo de imipenem/cilastatina. Veinticinco (11.0%) pacientes en el grupo de piperacilina/tazobactam y 14 (6.5%) en el grupo de imipenem/cilastatina (p > 0.05) interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso

El segundo ensayo utilizó un régimen de dosificación de 3,375 g administrado cada 4 horas con un aminoglucósido.

Tabla 4: Reacciones adversas de los ensayos clínicos de Acipirin Plus Aminoglycoside^Naciones

Otros ensayos: Nefrotoxicidad

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en 1200 pacientes adultos críticamente enfermos, se encontró que piperacilina/tazobactam era un factor de riesgo de insuficiencia renal (odds ratio 1,7; IC del 95%: 1,18 a 2,43) y se asoció con una recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos de betalactam.1.

Pediatría

Los estudios de Acipirin en pacientes pediátricos sugieren un perfil de seguridad similar al observado en adultos. En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto de pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales graves (incluyendo apendicitis y/o peritonitis), 273 pacientes fueron tratados con Acipirin (112.5 mg/kg cada 8 horas) y 269 pacientes fueron tratados con cefotaxima (50 mg/kg) más metronidazol (7.5 mg/kg) cada 8 horas. En este ensayo, 146 pacientes notificaron acontecimientos adversos emergentes al tratamiento, 73 (26.7%) en el grupo de Acipirin y 73 (27.1%) en el grupo de cefotaxima/metronidazol. Seis pacientes (2.2%) en el grupo de Acipirin y 5 pacientes (1.9%) en el grupo de cefotaxima/metronidazol interrumpido debido a un acontecimiento adverso

Eventos adversos de laboratorio (vistos durante ensayos clínicos)

De los ensayos notificados, incluido el de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior en los que se usó una dosis más alta de Acipirin en combinación con un aminoglucósido, los cambios en los parámetros de laboratorio incluyen:

Hematológico - en la hemoglobina y el hematocrito, trombocitopenia, aumentos en el recuento de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estos pacientes fueron retirados del tratamiento, algunos tenían síntomas sistémicos acompañantes (por ejemplo, fiebre, rigores, escalofríos)

Coagulación - prueba positiva directa de Coombs, tiempo prolongado de protrombina, tiempo prolongado de tromboplastina parcial

Hepático - Elevaciones transitorias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubina

Renal - aumenta la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre

Los eventos de laboratorio adicionales incluyen anomalías en los electrolitos (es decir, aumentos y disminuciones en sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminuciones en la proteína total o albúmina, disminución de la glucosa en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, hipocalemia y tiempo de sangrado prolongado.

Experiencia post-comercialización

Además de las reacciones adversas al medicamento identificadas en los ensayos clínicos de la Tabla 3 y la Tabla 4, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Acipirin. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Hepatobiliar - hepatitis, ictericia

Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia

Inmune - reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas/anafilactoides (incluido shock)

Renal - nefritis intersticial

Respiratorio - neumonía eosinofílica

Piel y Apéndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, (DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa

Experiencia adicional con piperacilina

También se ha notificado la siguiente reacción adversa para la piperacilina inyectable:

Esquelético - relajación muscular prolongada.

La experiencia poscomercialización con Acipirin en pacientes pediátricos sugiere un perfil de seguridad similar al observado en adultos.

Se han notificado casos de sobredosis de piperacilina/tazobactam después de la comercialización. La mayoría de esos eventos experimentados, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea, también se han reportado con las dosis recomendadas habituales. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis superiores a las recomendadas por vía intravenosa (especialmente en presencia de insuficiencia renal).

El tratamiento debe ser de apoyo y sintomático según la presentación clínica del paciente. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam pueden reducirse mediante hemodiálisis. Tras una dosis única de 3,375 g de piperacilina/tazobactam, el porcentaje de la dosis de piperacilina y tazobactam eliminada por hemodiálisis fue de aproximadamente 31% y 39%, respectivamente.

El parámetro farmacodinámico para piperacilina/tazobactam que es más predictivo de la eficacia clínica y microbiológica es el tiempo por encima de la CIM.

La media y los coeficientes de variación (CV%) para los parámetros farmacocinéticos de piperacilina y tazobactam después de múltiples dosis intravenosas se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Media (CV%) Parámetros de PK de Piperacilina y Tazobactam

Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de completar una perfusión intravenosa de Acipirin. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una perfusión de 30 minutos de Acipirin, fueron similares a las alcanzadas cuando se administraron dosis equivalentes de piperacilina sola. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de piperacilina y tazobactam fueron similares a las alcanzadas después de la primera dosis debido a las cortas semividas de piperacilina y tazobactam.

Distribución

Tanto la piperacilina como el tazobactam están aproximadamente un 30% unidos a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de piperacilina o tazobactam no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a proteínas del metabolito tazobactam es insignificante.

La piperacilina y el tazobactam se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo la mucosa intestinal, la vesícula biliar, el pulmón, los tejidos reproductivos femeninos (útero, ovario y trompa de Falopio), el líquido intersticial y la bilis. Las concentraciones medias del tejido son generalmente 50% a 100% de ésas en plasma. La distribución de piperacilina y tazobactam al líquido cefalorraquídeo es baja en sujetos con meninges no inflamadas, como con otras penicilinas (ver Tabla 7).

Tabla 7: Concentraciones de Piperacilina/Tazobactam en tejidos y líquidos seleccionados después de una infusión única de 4 g/0,5 g 30-min IV de Acipirin

Metabolismo

La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil activo microbiológicamente menor. Tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas.

Excreción

Después de dosis únicas o múltiples de Acipirin a sujetos sanos, la semivida plasmática de piperacilina y de tazobactam varió de 0,7 a 1,2 horas y no se vio afectada por la dosis o la duración de la perfusión.

Tanto la piperacilina como el tazobactam se eliminan a través del riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como fármaco sin cambios con el 68% de la dosis administrada se excreta en la orina. Tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal con el 80% de la dosis administrada se excreta como fármaco sin cambios y el resto como el metabolito único. Piperacilina, tazobactam y desetil piperacilina también se secretan en la bilis.