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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Durante las investigaciones clínicas iniciales, 2621 pacientes en todo el mundo fueron tratados con tazocina en ensayos de fase 3. En los ensayos clínicos clave de monoterapia en América del Norte (n = 830 pacientes), el 90% de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza transitoria. Sin embargo, en el 3.2% de los pacientes tratados en todo el mundo, la tazocina se suspendió debido a eventos adversos que involucran principalmente la piel (1.3%), incluyendo erupción cutánea y prurito; el sistema gastrointestinal (0.9%), que incluye diarrea, náuseas y vómitos; y reacciones alérgicas (0.5%).
Tabla 3: Reacciones adversas de ensayos clínicos de monoterapia con tazocina
Sistema de clasificación de órganos / reacción adversa | |
Trastornos gastrointestinales | |
Diarrea | (11,3%) |
Estreñimiento | (7,7%) |
Náuseas | (6,9%) |
Vómitos | (3.3%) |
Dispepsia | (3.3%) |
Dolor abdominal | (1.3%) |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
Fiebre | (2,4%) |
Reacción en el sitio de inyección | (≤ 1%) |
Rigors | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema inmunitario | |
Anafilaxia | (≤ 1%) |
Infecciones e infestaciones | |
Candidiasis | (1,6%) |
Colitis pseudomembranosa | (≤ 1%) |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
Hipoglucemia | (≤ 1%) |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
Mialgia | (≤ 1%) |
Artralgia | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema nervioso | |
Dolor de cabeza | (7,7%) |
Trastornos psiquiátricos | |
Insomnio | (6,6%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
Sarpullido incluyendo maculopapular, ampolloso y urticarial | (4,2%) |
Prurito | (3.1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Trastornos vasculares | |
Flebitis | (1.3%) |
Tromboflebitis | (≤ 1%) |
Hipotensión | (≤ 1%) |
Enrojecido | (≤ 1%) |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
Epistaxis | (≤ 1%) |
Ensayos de neumonía nosocomial
Se realizaron dos ensayos de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior. En un estudio, 222 pacientes fueron tratados con tazocina en un régimen de dosificación de 4.5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido y 215 pacientes fueron tratados con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) en combinación con un aminoglucósido. En este ensayo, 402 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 204 (91.9%) en el grupo de piperacilina / tazobactam y 198 (92.1%) en el grupo de imipenem / cilastatina. Veinticinco (11.0%) pacientes en el grupo de piperacilina / tazobactam y 14 (6.5%) en el grupo de imipenem / cilastatina (p> 0.05) interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso.
La segunda prueba utilizó un régimen de dosificación de 3.375 g administrado cada 4 horas con un aminoglucósido.
Tabla 4: Reacciones adversas de ensayos clínicos de aminoglucósido de Tazocina Plusa
Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
Trombocitemia | (1,4%) |
Anemia | (≤ 1%) |
Trombocitopenia | (≤ 1%) |
Eosinofilia | (≤ 1%) |
Trastornos gastrointestinales | |
Diarrea | (20%) |
Estreñimiento | (8,4%) |
Náuseas | (5,8%) |
Vómitos | (2.7%) |
Dispepsia | (1,9%) |
Dolor abdominal | (1,8%) |
Estomatitis | (≤ 1%) |
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
Fiebre | (3,2%) |
Reacción en el sitio de inyección | (≤ 1%) |
Infecciones e infestaciones | |
Candidiasis oral | (3,9%) |
Candidiasis | (1,8%) |
Investigaciones | |
BUN aumentado | (1,8%) |
La creatinina en sangre aumentó | (1,8%) |
Prueba de función hepática anormal | (1,4%) |
La fosfatasa alcalina aumentó | (<1%) |
Aspartato aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
La alanina aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
Hipoglucemia | (≤ 1%) |
Hipocalemia | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema nervioso | |
Dolor de cabeza | (4.5%) |
Trastornos psiquiátricos | |
Insomnio | (4.5%) |
Trastornos renales y urinarios | |
Insuficiencia renal | (≤ 1%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
Sarpullido | (3,9%) |
Prurito | (3,2%) |
Trastornos vasculares | |
Tromboflebitis | (1.3%) |
Hipotensión | (1.3%) |
a Para las reacciones adversas a medicamentos que aparecieron en ambos estudios, se presenta la frecuencia más alta. |
Otros ensayos: nefrotoxicidad
En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en 1200 pacientes adultos con enfermedades críticas, se encontró que la piperacilina / tazobactam es un factor de riesgo de insuficiencia renal (proporción de probabilidades 1.7, IC del 95% 1.18 a 2.43) y se asocia con una recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos betalactámicos.
Pediatría
Los estudios de tazocina en pacientes pediátricos sugieren un perfil de seguridad similar al observado en adultos. En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto de pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales graves (incluyendo apendicitis y / o peritonitis), 273 pacientes fueron tratados con tazocina (112.5 mg / kg cada 8 horas) y 269 pacientes fueron tratados con cefotaxima (50 mg / kg) más metronidazol (7. En este ensayo, 146 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 73 (26,7%) en el grupo de tazocina y 73 (27,1%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2.2%) en el grupo de Tazocina y 5 pacientes (1.9%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol interrumpieron debido a un evento adverso.
Eventos adversos de laboratorio (visto durante ensayos clínicos)
De los ensayos informados, incluido el de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior en las que se usó una dosis más alta de tazocina en combinación con un aminoglucósido, los cambios en los parámetros de laboratorio incluyen:
Hematológico - disminuye en hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, aumenta en el recuento de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estos pacientes fueron retirados de la terapia; algunos tenían síntomas sistémicos que lo acompañaban (p. ej.fiebre, rigores, escalofríos)
Coagulación - prueba positiva directa de Coombs, tiempo prolongado de protrombina, tiempo prolongado de tromboplastina parcial
Hepático - elevaciones transitorias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubina
Renal - aumentos en la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre
Eventos de laboratorio adicionales incluyen anormalidades en electrolitos (p. Ej., aumenta y disminuye en sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminuye en la proteína total o albúmina, disminuye la glucosa en sangre, aumenta la gamma-glutamiltransferasa, se prolonga la hipocalemia y se prolonga el tiempo de sangrado.
Experiencia posterior a la comercialización
Además de las reacciones adversas a medicamentos identificadas en ensayos clínicos en la Tabla 3 y la Tabla 4, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de la tazocina. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Hepatobiliar - hepatitis, ictericia
Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia
Inmune - reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas / anafilactoides (incluido shock)
Renal - nefritis intersticial
Respiratorio - neumonía eosinofílica
Piel y apéndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa
Experiencia adicional con piperacilina
También se ha informado la siguiente reacción adversa para piperacilina inyectable:
Esquelético - relajación muscular prolongada.
La experiencia posterior a la comercialización con Tazocin en pacientes pediátricos sugiere un perfil de seguridad similar al observado en adultos.
La media y los coeficientes de variación (CV%) para los parámetros farmacocinéticos de piperacilina y tazobactam después de múltiples dosis intravenosas se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6: Parámetros medios (CV%) de piperacilina y Tazobactam PK
Piperacilina | ||||||
Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL ml / min | VL | T½h | CLR ml / min |
2,25 g | 134) | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4.5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL ml / min | VL | T½ | CLR% ml / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
4.5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
a La piperacilina y la tazobactam se administraron en combinación, infundidas durante 30 minutos. b Los números entre paréntesis son coeficientes de variación (CV%). |
Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de completar una infusión intravenosa de tazocina. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una infusión de 30 minutos de tazocina, fueron similares a las alcanzadas cuando se administraron dosis equivalentes de piperacilina sola. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam en estado estacionario fueron similares a las alcanzadas después de la primera dosis debido a la vida media corta de piperacilina y tazobactam.
Distribución
Tanto la piperacilina como la tazobactam se unen aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de piperacilina o tazobactam no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.
La piperacilina y la tazobactam se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, como la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, los tejidos reproductores femeninos (útero, ovario y tubo de Falopio), el líquido intersticial y la bilis. Las concentraciones medias de tejido son generalmente del 50% al 100% de las del plasma. La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en sujetos con meninges no inflamados, como con otras penicilinas (ver Tabla 7).
Tabla 7: Concentraciones de piperacilina / tazobactam en tejidos y fluidos seleccionados después de una infusión de tazocina de 4 g / 0.5 g de 30 min IV
Tejido o fluido | Na | Período de muestreob (h) | Rango medio de concentración de PIP (mg / L) | Tejido: rango de plasma | Rango de concentración de Tazo (mg / L) | Tejido Tazo: Rango de plasma |
Piel | 35 | 0.5 - 4.5 | 34,8 - 94,2 | 0.60 - 1.1 | 4.0 - 7.7 | 0.49 - 0.93 |
Tejido graso | 37 | 0.5 - 4.5 | 4.0 - 10.1 | 0.097 - 0.115 | 0.7 - 1.5 | 0.10 - 0.13 |
Músculo | 36 | 0.5 - 4.5 | 9.4 - 23.3 | 0.29 - 0.18 | 1.4 - 2.7 | 0.18 - 0.30 |
Mucosa intestinal proximal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31,4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Mucosa intestinal distal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31,2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
Apéndice | 22 | 0.5 - 2.5 | 26,5 - 64,1 | 0.43 - 0.53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Cada sujeto proporcionó una sola muestra. b Tiempo desde el inicio de la infusión |
Metabolismo
La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil microbiológicamente activo menor. La tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas.
Excreción
Después de dosis únicas o múltiples de Tazocina a sujetos sanos, la vida media plasmática de piperacilina y de tazobactam varió de 0.7 a 1.2 horas y no se vio afectada por la dosis o la duración de la infusión.
Tanto la piperacilina como la tazobactam se eliminan a través del riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como fármaco inalterado con el 68% de la dosis administrada excretada en la orina. La tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal con el 80% de la dosis administrada excretada como fármaco inalterado y el resto como metabolito único. La piperacilina, el tazobactam y la desetilpiperacilina también se secretan en la bilis.