Xigduoxr

Xigduoxr (Dapagliflozin und Metformin-HCl-Verlängerung) ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit Dapagliflozin und Metformin angemessen ist.

Nutzungsbeschränkungen

Xigduoxr wird bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose nicht empfohlen.

Empfohlene Dosierung

• Gesundheitsdienstleister sollten die Anfangsdosis von Xigduoxr basierend auf der aktuellen Behandlung des Patienten individualisieren.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Xigduoxr-Therapie und danach in regelmäßigen Abständen.

Xigduoxr ist bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml / min / 1,73 m² kontraindiziert.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR von 60 ml / min / 1,73 m² oder mehr) ist keine Dosisanpassung für Xigduoxr erforderlich.

Auslauf für jodierte Kontrastbildverfahren

Unterbrechen Sie Xigduoxr zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit Lebererkrankungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu bewerten; Starten Sie Xigduoxr neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Xigduoxr ist bei Patienten mit: kontraindiziert

• Mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialysepatienten.
• Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion gegen Dapagliflozin oder Überempfindlichkeit gegen Metforminhydrochlorid.
• Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Laktatazidose

Nach dem Inverkehrbringen gab es Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose, einschließlich tödlicher Fälle. Diese Fälle traten subtil auf und gingen mit unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Bauchschmerzen, Atemnot oder erhöhter Schläfrigkeit einher. Unterkühlung, Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien traten jedoch bei schwerer Azidose auf.

Die Metformin-assoziierte Laktatazidose war durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen gekennzeichnet ( > 5 mmol / Liter) Anionenlücken-Azidose (ohne Anzeichen von Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Lactat: Pyruvat-Verhältnis; Metformin-Plasmaspiegel im Allgemeinen> 5 µg / ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Laktat und erhöht den Laktatblutspiegel, was das Risiko einer Laktatazidose erhöhen kann, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei Verdacht auf Metformin-assoziierte Laktatazidose sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen unverzüglich in einem Krankenhaus eingeführt werden, zusammen mit dem sofortigen Absetzen von Xigduoxr.

Bei mit Xigduoxr behandelten Patienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht auf Laktatazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und akkumuliertes Metformin zu entfernen (Metforminhydrochlorid ist dialyzierbar, mit einer Clearance von bis zu 170 ml / Minute unter guten hämodynamischen Bedingungen). Hämodialyse hat oft zu einer Umkehrung der Symptome und einer Erholung geführt.

Informieren Sie Patienten und ihre Familien über die Symptome einer Laktatazidose und weisen Sie sie an, XIGDUO XR abzusetzen und diese Symptome ihrem Arzt zu melden.

Für jeden der bekannten und möglichen Risikofaktoren für eine Metformin-assoziierte Laktatazidose sind nachstehend Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung von Metformin-assoziierter Laktatazidose enthalten:

Nierenfunktionsstörung

Die Metformin-assoziierten Laktatazidose-Fälle nach dem Inverkehrbringen traten hauptsächlich bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung, da Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird. Klinische Empfehlungen basierend auf der Nierenfunktion des Patienten umfassen:

Erhalten Sie vor dem Einleiten von Xigduoxr eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR).

Xigduoxr ist bei Patienten mit einem eGFR von weniger als 60 ml / Minute / 1,73 m² kontraindiziert.

Erhalten Sie mindestens einmal jährlich einen eGFR bei allen Patienten, die Xigduoxr einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung (z., ältere Menschen) sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Xigduoxr mit bestimmten Arzneimitteln kann das Risiko einer metforminassoziierten Laktatazidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen, das Säure-Base-Gleichgewicht beeinträchtigen oder die Metformin-Akkumulation erhöhen (z. Kationika). Erwägen Sie daher eine häufigere Überwachung der Patienten.

Alter 65 oder größer

Das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigt mit dem Alter des Patienten, da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Leber-, Nieren- oder Herzfunktionsstörung haben als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.

Radiologische Studien mit Kontrast: Die Verabreichung von intravaskulär jodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten einer Laktatazidose geführt. Stoppen Sie Xigduoxr zum Zeitpunkt oder vor einem jodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, Alkoholismus oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. oder bei Patienten, denen intraarterieller jodierter Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie eGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie Xigduoxr neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Chirurgie und andere Verfahren

Das Zurückhalten von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Eingriffe kann das Risiko für Volumenverarmung, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung erhöhen. Xigduoxr sollte vorübergehend abgesetzt werden, während die Nahrungsaufnahme und die Flüssigkeitsaufnahme eingeschränkt sind.

Hypoxische Zustände

Einige der Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose nach dem Inverkehrbringen traten bei akuter Herzinsuffizienz auf (insbesondere bei Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock), akuter Myokardinfarkt, Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine vorrenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, setzen Sie Xigduoxr ab.

Übermäßige Alkoholaufnahme

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel und dies kann das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen. Warnen Sie Patienten vor übermäßigem Alkoholkonsum, während Sie XIGDUO XR erhalten

Leberfunktionsstörung

Patienten mit Leberfunktionsstörung haben sich mit Fällen von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktatclearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Anwendung von Xigduoxr bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf eine Lebererkrankung.

Hypotonie

Dapagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion. Eine symptomatische Hypotonie kann nach Beginn des Dapagliflozin auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 60 ml / min / 1,73 m²), älteren Patienten oder Patienten mit Schleifendiuretika.

Vor dem Einsetzen von Xigduoxr bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale sollte der Volumenstatus bewertet und korrigiert werden. Nach Beginn der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie überwachen.

Ketoazidose

Berichte über Ketoazidose, eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung, die einen dringenden Krankenhausaufenthalt erfordert, wurden bei der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus identifiziert, die Natrium-Glucose-Coporter-2-Hemmer (SGLT2), einschließlich Dapagliflozin, einnehmen. Bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, wurde über tödliche Fälle von Ketoazidose berichtet. Xigduoxr ist nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus indiziert.

Mit Xigduoxr behandelte Patienten, die Anzeichen und Symptome einer schweren metabolischen Azidose aufweisen, sollten unabhängig vom Blutzuckerspiegel auf Ketoazidose untersucht werden, da eine mit Xigduoxr verbundene Ketoazidose auch dann vorhanden sein kann, wenn der Blutzuckerspiegel unter 250 mg / dl liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose, Xigduoxr sollte abgesetzt werden, Der Patient sollte untersucht und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung von Ketoazidose kann einen Ersatz von Insulin, Flüssigkeit und Kohlenhydraten erfordern.

In vielen Postmarketing-Berichten und insbesondere bei Patienten mit Typ-1-Diabetes wurde das Vorhandensein von Ketoazidose nicht sofort erkannt und die Einrichtung der Behandlung verzögert, da die Blutzuckerspiegel unter denen lagen, die typischerweise für diabetische Ketoazidose erwartet wurden (oft weniger als 250 mg / dL). Anzeichen und Symptome bei der Präsentation stimmten mit Dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und umfassten Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, generalisiertes Unwohlsein und Atemnot. In einigen, aber nicht allen Fällen prädisponierte Faktoren wie Insulindosisreduktion, akute fieberhafte Erkrankung, verringerte Kalorienaufnahme aufgrund von Krankheit oder Operation, Pankreasstörungen, die auf Insulinmangel hinweisen (z.Typ-1-Diabetes, Pankreatitis in der Vorgeschichte oder Pankreasoperation) und Alkoholmissbrauch wurden identifiziert.

Berücksichtigen Sie vor dem Einsetzen von Xigduoxr Faktoren in der Patientenanamnese, die für Ketoazidose prädisponieren können, einschließlich Pankreasinsulinmangel aus irgendeinem Grund, Kalorieneinschränkung und Alkoholmissbrauch. Bei mit Xigduoxr behandelten Patienten sollten Sie eine Überwachung auf Ketoazidose und ein vorübergehendes Absetzen von Xigduoxr in klinischen Situationen in Betracht ziehen, von denen bekannt ist, dass sie für Ketoazidose prädisponieren (z.verlängertes Fasten aufgrund einer akuten Krankheit oder Operation).

Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Dapagliflozin verursacht eine intravaskuläre Volumenkontraktion und kann eine Nierenfunktionsstörung verursachen. Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über akute Nierenverletzungen, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt und eine Dialyse erfordern, bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten: Einige Berichte betrafen Patienten unter 65 Jahren.

Berücksichtigen Sie vor dem Einsetzen von Xigduoxr Faktoren, die Patienten für akute Nierenverletzungen prädisponieren können, einschließlich Hypovolämie, chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz und Begleitmedikamenten (Diuretika, ACE-Hemmer, ARBs, NSAIDs). Erwägen Sie, Xigduoxr vorübergehend abzubrechen, wenn Sie eine verringerte orale Aufnahme (z. B. akute Erkrankung oder Fasten) oder Flüssigkeitsverluste (gastrointestinale Erkrankung oder übermäßige Hitzeeinwirkung) vornehmen. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer akuten Nierenverletzung. Wenn eine akute Nierenverletzung auftritt, brechen Sie Xigduoxr sofort ab und leiten Sie die Behandlung ein.

Dapagliflozin erhöht das Serumkreatinin und verringert die eGFR. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind möglicherweise anfälliger für diese Veränderungen. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Nierenfunktion können nach Beginn von Xigduoxr auftreten. Die Nierenfunktion sollte vor Beginn von Xigduoxr bewertet und danach regelmäßig überwacht werden. Xigduoxr ist bei Patienten mit einem eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m² kontraindiziert.

Urosepsis und Pyelonephritis

Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Harnwegsinfektionen wie Urosepsis und Pyelonephritis veröffentlicht, die bei Patienten, die SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Dapagliflozin, erhielten, einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie sie unverzüglich, falls angezeigt.

Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen

Dapagliflozin

Es ist bekannt, dass Insulin- und Insulinsekretagogen eine Hypoglykämie verursachen. Dapagliflozin kann das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder einem Insulinsekretagogen erhöhen. Daher kann eine niedrigere Dosis Insulin oder Insulinsekretagogen erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, wenn diese Mittel in Kombination mit Xigduoxr angewendet werden.

Metforminhydrochlorid

Hypoglykämie tritt bei Patienten, die Metformin allein erhalten, unter üblichen Verwendungsbedingungen nicht auf, sondern kann auftreten, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengende Bewegung nicht durch Kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn sie gleichzeitig mit anderen glukoseabsenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffen und Insulin) oder Ethanol. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und bei Menschen, die Betaadrenergik-Blockierungsmedikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.

Vitamin B12-Konzentrationen

In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin von 29 Wochen Dauer wurde bei ungefähr 7% der Patienten eine Abnahme der zuvor normalen Serumvitamin-B12-Spiegel ohne klinische Manifestationen auf subnormale Spiegel beobachtet. Diese Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus dem B12-intrinsischen Faktorkomplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie verbunden und scheint mit Absetzen der Metformin- oder Vitamin B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Bei Patienten unter Xigduoxr wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.

Bestimmte Personen (solche mit unzureichender Vitamin B12- oder Kalziumaufnahme oder -aufnahme) scheinen für die Entwicklung subnormaler Vitamin B12-Spiegel prädisponiert zu sein. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serumvitamin-B12-Messungen in Intervallen von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.

Genital Mykotische Infektionen

Dapagliflozin erhöht das Risiko für genitale mykotische Infektionen. Patienten mit genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit genitale mykotische Infektionen. Überwachen und angemessen behandeln.

Erhöht das niedrigdichte Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)

Bei Dapagliflozin treten Erhöhungen des LDL-C auf. Überwachen Sie LDL-C und behandeln Sie nach dem Einleiten von Xigduoxr pro Pflegestandard.

Blasenkrebs

In 22 klinischen Studien wurden neu diagnostizierte Fälle von Blasenkrebs bei 10/6045 Patienten (0,17%) berichtet, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, und bei 1/3512 Patienten (0,03%), die mit Placebo / Komparator behandelt wurden. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 4 Fälle mit Dapagliflozin und keine Fälle mit Placebo / Vergleicher. Blasenkrebsrisikofaktoren und Hämaturie (ein potenzieller Indikator für bereits vorhandene Tumoren) wurden zu Studienbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Es gab zu wenige Fälle, um festzustellen, ob die Entstehung dieser Ereignisse mit Dapagliflozin zusammenhängt.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um festzustellen, ob Dapagliflozin einen Einfluss auf bereits vorhandene Blasentumoren hat. Folglich sollte XIGDUO XR bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs nicht angewendet werden. Bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte sollten die Vorteile der Blutzuckerkontrolle gegenüber unbekannten Risiken für das Wiederauftreten von Krebs mit Xigduoxr berücksichtigt werden.

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Xigduoxr ergaben.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide).

Anleitung

Weisen Sie die Patienten an, das zu lesen Medikamentenhandbuch bevor Sie mit der Behandlung mit Xigduoxr beginnen und es jedes Mal erneut lesen, wenn das Rezept erneuert wird.

Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Xigduoxr und über alternative Therapiemodi. Informieren Sie die Patienten auch über die Bedeutung der Einhaltung von Ernährungsanweisungen, regelmäßiger körperlicher Aktivität, regelmäßiger Blutzuckerüberwachung und HbA1c-Tests, Erkennung und Behandlung von Hypoglykämie und Hyperglykämie sowie Bewertung von Diabetes-Komplikationen. Weisen Sie die Patienten an, sich in Stressphasen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation unverzüglich ärztlich beraten zu lassen, da sich die Medikamentenanforderungen ändern können.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Inzidenz von Hypoglykämie erhöht sein kann, wenn Xigduoxr einem Insulinsekretagogen zugesetzt wird (z.Sulfonylharnstoff) oder Insulin.

Weisen Sie die Patientin an, ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn sie schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant. Basierend auf Tierdaten kann Xigduoxr im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester fetale Schäden verursachen.

Weisen Sie die Patientin an, ihren Arzt unverzüglich zu informieren, wenn sie stillt oder stillen möchte. Es ist nicht bekannt, ob Xigduoxr in die Muttermilch übergeht. Basierend auf Tierdaten kann Xigduoxr jedoch stillenden Säuglingen Schaden zufügen.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Xigduoxr weibliche mykotische Genitalinfektionen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sind.

Weisen Sie die Patienten an, dass XIGDUO XR ganz geschluckt und nicht zerkleinert oder gekaut werden muss und dass die inaktiven Inhaltsstoffe gelegentlich als weiche Masse, die der ursprünglichen Tablette ähneln kann, im Kot eliminiert werden können.

Weisen Sie die Patienten an, Xigduoxr nur wie vorgeschrieben einzunehmen. Wenn eine Dosis versäumt wird, empfehlen Sie den Patienten, sie einzunehmen, sobald sie in Erinnerung bleibt, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. In diesem Fall sollten die Patienten die vergessene Dosis überspringen und das Arzneimittel zum nächsten regulären Zeitpunkt einnehmen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, nicht 2 Tabletten XIGDUO XR gleichzeitig einzunehmen, sofern der Gesundheitsdienstleister nichts anderes anweist.

Laktatazidose

Informieren Sie die Patienten über die Risiken einer Laktatazidose aufgrund der Metforminkomponente und ihrer Symptome und Zustände, die für ihre Entwicklung prädisponieren. Weisen Sie die Patienten an, Xigduoxr sofort abzusetzen und ihren Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn unerklärliche Hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit, Schwindel, langsamer oder unregelmäßiger Herzschlag, Kältegefühl (insbesondere in den Extremitäten) oder andere unspezifische Symptome auftreten. Gastrointestinale Symptome sind zu Beginn der Metformin-Behandlung häufig und können zu Beginn der Xigduoxr-Therapie auftreten. Informieren Sie die Patienten jedoch, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie ungeklärte Symptome entwickeln. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass gastrointestinale Symptome, die nach der Stabilisierung auftreten, arzneimittelbedingt sind, sollte ein solches Auftreten von Symptomen bewertet werden, um festzustellen, ob es an einer Laktatazidose oder einer anderen schweren Krankheit liegen kann.

Beraten Sie Patienten während der Einnahme von Xigduoxr gegen übermäßigen Alkoholkonsum.

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung regelmäßiger Tests der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter bei der Behandlung mit Xigduoxr.

Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie Xigduoxr vor einem chirurgischen oder radiologischen Eingriff einnehmen, da ein vorübergehender Absetzen von Xigduoxr erforderlich sein kann, bis sich die Nierenfunktion als normal bestätigt hat.

Hypotonie

Informieren Sie Patienten, dass bei Xigduoxr eine symptomatische Hypotonie auftreten kann, und raten Sie ihnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn solche Symptome auftreten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Dehydration das Risiko für Hypotonie und eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erhöhen kann.

Ketoazidose

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ketoazidose eine schwerwiegende lebensbedrohliche Erkrankung ist. Fälle von Ketoazidose wurden während der Anwendung von Dapagliflozin berichtet. Weisen Sie die Patienten an, Ketone (wenn möglich) zu überprüfen, wenn Symptome im Zusammenhang mit Ketoazidose auftreten, auch wenn der Blutzucker nicht erhöht ist. Wenn Symptome einer Ketoazidose (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Atemnot) auftreten, weisen Sie die Patienten an, Xigduoxr abzusetzen und sofort einen Arzt aufzusuchen.

Akute Nierenverletzung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Anwendung von Dapagliflozin über akute Nierenverletzungen berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie eine verringerte orale Aufnahme (aufgrund einer akuten Erkrankung oder eines Fastens) oder erhöhte Flüssigkeitsverluste (aufgrund von Erbrechen, Durchfall oder übermäßiger Hitzeeinwirkung) haben, da dies möglicherweise angebracht ist, die Verwendung von Xigduoxr vorübergehend abzubrechen diese Einstellungen.

Schwere Harnwegsinfektionen

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Geben Sie ihnen Informationen zu den Symptomen von Harnwegsinfektionen. Weisen Sie sie an, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn solche Symptome auftreten.

Genitalmykotische Infektionen bei Frauen (z., Vulvovaginitis)

Informieren Sie Patientinnen, dass vaginale Hefeinfektionen auftreten können, und informieren Sie sie über die Anzeichen und Symptome von vaginalen Hefeinfektionen. Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.

Genitalmykotische Infektionen bei Männern (z., Balanitis)

Informieren Sie männliche Patienten über Hefeinfektionen des Penis (z.Balanitis oder Balanoposthitis) können auftreten, insbesondere bei Patienten mit Vorgeschichte. Geben Sie ihnen Informationen zu den Anzeichen und Symptomen von Balanitis und Balanoposthitis (Hautausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des Penis). Informieren Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinischen Rat einholen müssen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie Patienten über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Mit den Komponenten von XIGDUO XR wurde über Urtikaria und Angioödem berichtet. Weisen Sie die Patienten an, sofort Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf eine allergische Reaktion oder ein Angioödem hinweisen, und das Medikament erst dann einzunehmen, wenn sie verschreibende Ärzte konsultiert haben.

Blasenkrebs

Informieren Sie die Patienten, umgehend Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome im Zusammenhang mit Blasenkrebs zu melden.

Labortests

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Dapagliflozin testen Patienten, die Xigduoxr einnehmen, positiv auf Glukose im Urin.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Xigduoxr

Mit Xigduoxr wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen der Studien mit Dapagliflozin und Metformin einzeln.

Dapagliflozin

Dapagliflozin induzierte weder bei Mäusen noch bei Ratten Tumore bei einer der in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien bewerteten Dosen. Orale Dosen bei Mäusen bestanden aus 5, 15 und 40 mg / kg / Tag bei Männern und 2, 10 und 20 mg / kg / Tag bei Frauen, und orale Dosen bei Ratten betrugen 0,5, 2 und 10 mg / kg / Tag für Männer und Frauen. Die höchsten bei Mäusen bewerteten Dosen betrugen ungefähr das 72-fache (Männer) und das 105-fache (Frauen) der klinischen Dosis von 10 mg / Tag, basierend auf der AUC-Exposition. Bei Ratten betrug die höchste Dosis ungefähr das 131-fache (Männer) und das 186-fache (Frauen) der klinischen Dosis von 10 mg / Tag, basierend auf der AUC-Exposition.

Dapagliflozin war im Ames-Mutagenitätstest negativ und in einer Reihe von positiv in vitro Klastogenitätstests in Gegenwart von S9-Aktivierung und bei Konzentrationen ≥ 100 μg / ml. Dapagliflozin war in einer Reihe von negativ für die Klastogenität in vivo Studien zur Bewertung der Mikronuklei- oder DNA-Reparatur bei Ratten bei Expositionsmultiplikatoren> 2100-fache der klinischen Dosis.

In Tierversuchen gab es kein Signal für Karzinogenität oder Mutagenität, was darauf hindeutet, dass Dapagliflozin kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Dapagliflozin hatte bei behandelten männlichen oder weiblichen Ratten bei Expositionsmultiplikatoren ≤ 1708 und 998-mal so viel wie die empfohlenen Höchstdosen beim Menschen bei Männern bzw. Frauen keine Auswirkungen auf die Paarung, Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung.

Metforminhydrochlorid

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (Dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen von bis einschließlich 900 bzw. 1500 mg / kg / Tag durchgeführt. Diese Dosen betragen beide ungefähr das 4-fache der MRHD von 2000 mg, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumorigenes Potential mit Metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen stromalen Uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg / kg / Tag behandelt wurden.

Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Metforminpotential im Folgenden in vitro Tests: Ames-Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Ergebnisse in der in vivo Maus-Mikronukleus-Test waren ebenfalls negativ.

Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht beeinflusst, was ungefähr dem Dreifachen der MRHD entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Xigduoxr oder seinen individuellen Komponenten bei schwangeren Frauen. Basierend auf Ergebnissen von Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität bei Tieren kann Dapagliflozin, ein Bestandteil von Xigduoxr, die Nierenentwicklung und -reifung beeinflussen. In einer jugendlichen Rattenstudie war eine erhöhte Inzidenz und / oder Schwere von Nierenbecken- und tubulären Dilatationen bei der niedrigsten getesteten Dosis offensichtlich, die ungefähr das 15-fache der klinischen Exposition aus einer 10-mg-Dosis betrug.

Diese Ergebnisse traten bei Arzneimittelexpositionen während der Tierentwicklung auf, die mit dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft korrelieren. Erwägen Sie während der Schwangerschaft geeignete alternative Therapien, insbesondere im zweiten und dritten Trimester. Xigduoxr sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Dapagliflozin

In einer Studie zur juvenilen Toxizität wurden bei direkter Gabe von Dapagliflozin an junge Ratten vom postnatalen Tag (PND) 21 bis zur PND 90 in Dosen von 1, 15 oder 75 mg / kg / Tag erhöhte Nierengewichte sowie Nierenbecken- und tubuläre Dilatationen berichtet auf allen Ebenen. Die Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis betrug das 15-fache der maximalen klinischen Dosis, basierend auf der AUC. Die bei Jungtieren beobachteten Nierenbecken- und tubulären Dilatationen kehrten sich innerhalb der ungefähren 1-monatigen Erholungsphase nicht vollständig um.

In einer pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie wurden mütterliche Ratten vom 6. Schwangerschaftstag bis zum 21. Stillzeittag in Dosen von 1, 15 oder 75 mg / kg / Tag verabreicht, und Welpen wurden indirekt in der Gebärmutter und während der gesamten Stillzeit exponiert. Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere der Nierenbeckenverdünnung wurde bei erwachsenen Nachkommen behandelter Muttertiere mit 75 mg / kg / Tag beobachtet (die Exposition gegenüber Mutter und Welpe Dapagliflozin betrug das 1415-fache bzw. das 137-fache der menschlichen Werte bei der klinischen Dosis). Bei Dosen ≥ 1 mg / kg / Tag (ungefähr ≥ 19-fache klinische Dosis) wurde eine dosisabhängige Verringerung des Körpergewichts der Welpen beobachtet. Bei 1 mg / kg / Tag oder ungefähr dem 19-fachen der klinischen Dosis wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklungsendpunkte festgestellt.

In embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen verabreicht, die mit der ersten Trimesterperiode der Organogenese beim Menschen zusammenfielen. Bei Kaninchen wurden bei keiner getesteten Dosis Entwicklungstoxizitäten beobachtet. Bei Ratten war Dapagliflozin in Dosen von bis zu 75 mg / kg / Tag oder 1441-mal der maximalen klinischen Dosis von 10 mg weder embryolethal noch teratogen. Bei höheren Dosen bei Ratten wurden Missbildungen von Blutgefäßen, Rippen, Wirbeln, Manubria und Skelettvariationen bei Feten mit ≥ 150 mg / kg oder 2344-facher klinischer Dosis von 10 mg beobachtet.

Metforminhydrochlorid

Metformin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2- und 6-fachen der MRHD von 2000 mg, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten bzw. Kaninchen. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Xigduoxr in die Muttermilch übergeht. In Studien, die mit den einzelnen Komponenten durchgeführt wurden, werden sowohl Dapagliflozin (das 0,49-fache des im mütterlichen Plasma gefundenen Niveaus) als auch Metformin in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.

Daten bei jugendlichen Ratten, die direkt Dapagliflozin ausgesetzt waren, zeigten ein Risiko für die sich entwickelnde Niere (renale Becken- und tubuläre Dilatationen) während der Reifung. Da die Reifung der menschlichen Niere in der Gebärmutter und in den ersten 2 Lebensjahren auftritt, wenn eine Exposition gegenüber der Stillzeit auftreten kann, kann ein Risiko für die sich entwickelnde menschliche Niere bestehen. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Säuglingen aus Dapagliflozin schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Xigduoxr abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduoxr bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Xigduoxr

Je nach Alter wird keine Änderung der Xigduoxr-Dosis empfohlen. Bei älteren Patienten wird eine häufigere Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen.

Dapagliflozin

Insgesamt 1424 (24%) der 5936 mit Dapagliflozin behandelten Patienten waren 65 Jahre und älter, und 207 (3,5%) Patienten waren 75 Jahre und älter in einem Pool von 21 doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien von Dapagliflozin. Nach der Kontrolle des Niveaus der Nierenfunktion (eGFR) war die Wirksamkeit bei Patienten unter 65 Jahren und Patienten ab 65 Jahren ähnlich. Bei Patienten ab 65 Jahren hatte ein höherer Anteil der mit Dapagliflozin behandelten Patienten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenmangel und Nierenfunktionsstörung oder -versagen im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Metforminhydrochlorid

Kontrollierte klinische Studien zu Metformin umfassten nicht genügend ältere Patienten, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten, obwohl andere gemeldete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Patienten festgestellt haben. Es ist bekannt, dass Metformin über die Niere im Wesentlichen ausgeschieden wird und dass das Risiko einer Laktatazidose mit Metformin bei Patienten mit mäßig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion größer ist. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie und das höhere Risiko wider von Laktatazidose. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger.

Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 60 bis <90 ml / min / 1,73 m²)

Dapagliflozin

Der Pool von 21 doppelblinden, aktiven und placebokontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien (Dapagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika) umfasste 53% (4906/9339) der Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ähnelt dem in der Gesamtbevölkerung.

Leberfunktionsstörung

Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. Xigduoxr wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Laktatazidose
• Hypotonie
• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
• Vitamin B12-Konzentrationen
• Genital Mykotische Infektionen
• Erhöht das Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C)
• Blasenkrebs

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid

Daten aus einem vorgefertigten Patientenpool aus 8 placebokontrollierten Kurzzeitstudien mit Dapagliflozin, die zusammen mit Metformin mit sofortiger oder verlängerter Freisetzung verabreicht wurden, wurden zur Bewertung der Sicherheit verwendet. Dieser Pool enthielt mehrere Zusatzstudien (Metformin allein und in Kombination mit einer Dipeptidylpeptidase-4 [DPP4] Inhibitor und Metformin, oder Insulin und Metformin, 2 anfängliche Kombination mit Metformin-Studien, und 2 Studien an Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen [CVD] und Typ-2-Diabetes, die ihre übliche Behandlung erhalten haben [mit Metformin als Hintergrundtherapie]. Für Studien, die eine Hintergrundtherapie mit und ohne Metformin beinhalteten, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den placebokontrollierten Pool mit 8 Studien aufgenommen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten einmal täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt und 1185 mit Placebo und Metformin. Diese 8 Studien bieten eine mittlere Expositionsdauer von 23 Wochen. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 57 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. 54% (54%) der Bevölkerung waren männlich; 88% Weiße, 6% Asiaten und 3% Schwarze oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 8 Jahre lang Diabetes, das mittlere Hämoglobin A1c (HbA1c) betrug 8,4% und die Nierenfunktion war bei 90% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 10% der Patienten mäßig beeinträchtigt.

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse für den placebokontrollierten 8-Studien-Pool bei Patienten, die mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt wurden, betrug 60,3% gegenüber 58,2% in der Placebo- und Metformin-Gruppe. Das Absetzen der Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Dapagliflozin 10 mg und Metformin erhielten, betrug 4% gegenüber 3,3% bei der Placebo- und Metformin-Gruppe. Die am häufigsten berichteten Ereignisse, die zum Absetzen führten und bei mindestens 3 mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelten Patienten berichtet wurden, waren Nierenfunktionsstörungen (0,7%), erhöhtes Blutkreatinin (0,2%), verringerte renale Kreatinin-Clearance (0,2%) und Harnwegsinfektion (0,2%).

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Dapagliflozin und Metformin. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten häufiger bei Dapagliflozin und Metformin auf als bei Placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit Dapagliflozin 5 mg oder Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien, die bei ≥ 2% der mit Dapagliflozin und Metformin behandelten Patienten gemeldet wurden

Metforminhydrochlorid

In placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Metformin-Extended-Release wurden bei> 5% der mit Metformin behandelten Patienten und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten (9,6% gegenüber 2,6% bei Durchfall und 6,5% gegenüber 1,5%) berichtet % bei Übelkeit / Erbrechen). Durchfall führte bei 0,6% der mit Metformin-Extended-Release behandelten Patienten zum Absetzen der Studienmedikation.

Pool mit 12 placebokontrollierten Studien für Dapagliflozin 5 und 10 mg

Dapagliflozin

Die Daten in Tabelle 2 stammen aus 12 placebokontrollierten Studien im Bereich von 12 bis 24 Wochen. In 4 Studien wurde Dapagliflozin als Monotherapie und in 8 Studien Dapagliflozin als Zusatz zur antidiabetischen Hintergrundtherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin verwendet.

Diese Daten spiegeln die Exposition von 2338 Patienten gegenüber Dapagliflozin mit einer mittleren Expositionsdauer von 21 Wochen wider. Die Patienten erhielten einmal täglich Placebo (N = 1393), Dapagliflozin 5 mg (N = 1145) oder Dapagliflozin 10 mg (N = 1193). Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 55 Jahre und 2% waren älter als 75 Jahre. Fünfzig Prozent (50%) der Bevölkerung waren männlich; 81% waren Weiße, 14% waren Asiaten und 3% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 6 Jahre lang Diabetes, einen mittleren HbA1c von 8,3% und 21% hatten mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes festgestellt. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war bei 92% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 8% der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 86 ml / min / 1,73 m²).

Tabelle 2 zeigt häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Dapagliflozin. Diese Nebenwirkungen waren zu Studienbeginn nicht vorhanden, traten bei Dapagliflozin häufiger auf als bei Placebo und traten bei mindestens 2% der Patienten auf, die entweder mit Dapagliflozin 5 mg oder Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien, die bei ≥ 2% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten gemeldet wurden

Pool mit 13 placebokontrollierten Studien für Dapagliflozin 10 mg

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dapagliflozin 10 mg wurde auch in einem größeren placebokontrollierten Studienpool bewertet. Dieser Pool kombinierte 13 placebokontrollierte Studien, darunter 3 Monotherapie-Studien, 9 Zusatzstudien zur Antidiabetikum-Therapie im Hintergrund und eine erste Kombination mit einer Metformin-Studie. In diesen 13 Studien wurden 2360 Patienten einmal täglich mit Dapagliflozin 10 mg für eine mittlere Expositionsdauer von 22 Wochen behandelt. Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 59 Jahre und 4% waren älter als 75 Jahre. Achtundfünfzig Prozent (58%) der Bevölkerung waren männlich; 84% waren Weiße, 9% waren Asiaten und 3% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Zu Studienbeginn hatte die Bevölkerung durchschnittlich 9 Jahre lang Diabetes, einen mittleren HbA1c von 8,2% und 30% eine mikrovaskuläre Erkrankung. Die Nierenfunktion im Ausgangswert war bei 88% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 11% der Patienten mäßig beeinträchtigt (mittlere eGFR 82 ml / min / 1,73 m²).

Volumenverarmung

Dapagliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu einer Verringerung des intravaskulären Volumens führen kann. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Volumenmangel (einschließlich Berichten über Dehydration, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie) sind in Tabelle 3 für die 12- und 13-Studien-, Kurzzeitpools mit Placebo-Kontrolle aufgeführt.

Tabelle 3: Unerwünschte Reaktionen der Volumenverarmung¹ in klinischen Studien mit Dapagliflozin

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Die Verwendung von Dapagliflozin war mit einem Anstieg des Serumkreatinins und einem Rückgang des eGFR verbunden (siehe Tabelle 4). Bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion zu Studienbeginn kehrten Serumkreatinin und eGFR in Woche 24 zu den Ausgangswerten zurück. Nierenbedingte Nebenwirkungen, einschließlich Nierenversagen und Blutkreatininanstieg, waren bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten häufiger (siehe Tabelle 5). Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion waren anfälliger für diese Nebenwirkungen (siehe Tabelle 5). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m²) wurde eine anhaltende Abnahme des eGFR beobachtet.

Tabelle 4: Veränderungen des Serumkreatinins und des eGFR im Zusammenhang mit Dapagliflozin im Pool von 12 placebogesteuerten Studien und einer mittelschweren Studie zur Nierenfunktionsstörung

Tabelle 5: Anteil der Patienten mit mindestens einer Nierenfunktionsstörung im Zusammenhang mit Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Dapagliflozin wurde in einer Studie an Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis weniger als 60 ml / min / 1,73 m²) bewertet. In dieser Studie traten bei 13 Patienten Knochenbrüche für eine Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen auf. In der Placebogruppe traten keine Frakturen auf, 5 traten in der Dapagliflozin-5-mg-Gruppe und 8 in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe. Acht dieser 13 Frakturen waren bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert von 30 bis 45 ml / min / 1,73 m². Elf der 13 Frakturen wurden innerhalb der ersten 52 Wochen gemeldet. Es gab kein offensichtliches Muster in Bezug auf die anatomische Bruchstelle.

Hypoglykämie

Die Häufigkeit der Hypoglykämie durch Studie ist in Tabelle 6 gezeigt. Hypoglykämie war häufiger, wenn Dapagliflozin Sulfonylharnstoff oder Insulin zugesetzt wurde.

Tabelle 6: Inzidenz von Major¹ und Neben² Hypoglykämie in placebo-kontrollierten Studien

Genital Mykotische Infektionen

Genitalmykotische Infektionen waren bei der Behandlung mit Dapagliflozin häufiger. Genitalmykotische Infektionen wurden bei 0,9% der Patienten unter Placebo, 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg im placebokontrollierten Pool mit 12 Studien berichtet. Das Absetzen aus der Studie aufgrund einer Genitalinfektion trat bei 0% der mit Placebo behandelten Patienten und 0,2% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten auf. Infektionen wurden bei Frauen häufiger berichtet als bei Männern (siehe Tabelle 2). Die am häufigsten berichteten genitalen mykotischen Infektionen waren vulvovaginale mykotische Infektionen bei Frauen und Balanitis bei Männern. Patienten mit genitalen mykotischen Infektionen in der Vorgeschichte hatten während der Studie mit größerer Wahrscheinlichkeit eine genitale mykotische Infektion als Patienten ohne Vorgeschichte (10,0%, 23,1% und 25,0% gegenüber 0,8%, 5,9% und 5,0% unter Placebo, Dapagliflozin 5 mg bzw. Dapagliflozin 10 mg.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen (z.Angioödem, Urtikaria, Überempfindlichkeit) wurden mit Dapagliflozin-Behandlung berichtet. Im gesamten klinischen Programm wurden bei 0,2% der mit Komparatoren behandelten Patienten und 0,3% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen sowie schwere kutane Nebenwirkungen und Angioödeme berichtet. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, stellen Sie die Anwendung von Dapagliflozin ein. Behandeln Sie den Pflegestandard und überwachen Sie ihn, bis die Anzeichen und Symptome besser werden.

Labortests

Zunahme von Hämatokrit

Dapagliflozin

Im Pool von 13 placebokontrollierten Studien wurde bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten ab Woche 1 und bis Woche 16, als der maximale mittlere Unterschied zum Ausgangswert beobachtet wurde, ein Anstieg der mittleren Hämatokritwerte gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In Woche 24 betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert in der Placebogruppe -0,33% und in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe 2,30%. Bis Woche 24 wurden Hämatokritwerte> 55% bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten und 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten angegeben.

Zunahme des anorganischen Serumphosphors

Dapagliflozin

Im Pool von 13 placebokontrollierten Studien wurde in Woche 24 bei mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der mittleren Serumphosphorgehalte gegenüber dem Ausgangswert berichtet (mittlerer Anstieg von 0,13 mg / dl gegenüber -0,04 mg / dl) beziehungsweise). Höhere Anteile von Patienten mit ausgeprägten Laboranomalien der Hyperphosphatämie (≥ 5,6 mg / dl im Alter von 17 bis 65 Jahren oder ≥ 5,1 mg / dl im Alter von ≥ 66 Jahren) wurden in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe in Woche 24 (1,7%) berichtet % gegenüber 0,9%).

Erhöhung des Lipoproteins Cholesterin-Dapagliflozin niedriger Dichte

Dapagliflozin

Im Pool von 13 placebokontrollierten Studien wurden bei mit Dapaglifloz intraierten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten Veränderungen der mittleren Lipidwerte gegenüber dem Ausgangswert berichtet. Die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug 0,0% gegenüber 2,5% für Gesamtcholesterin und -1,0% gegenüber 2,9% für LDL-Cholesterin in den Placebo- bzw. Dapagliflozin-10-mg-Gruppen.

Vitamin B12-Konzentrationen

Metforminhydrochlorid

Metformin kann die Vitamin B12-Konzentrationen im Serum senken. Bei Patienten unter Xigduoxr wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden.

Postmarketing-Erfahrung

Dapagliflozin

Bei der Anwendung von Dapagliflozin nach der Zulassung wurden zusätzliche Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.

• Ketoazidose
• Akute Nierenverletzung und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Urosepsis und Pyelonephritis
• Hautausschlag

Metforminhydrochlorid

• Cholestatische, hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre Leberschädigung

Dapagliflozin

Während des klinischen Entwicklungsprogramms für Dapagliflozin gab es keine Berichte über eine Überdosierung. Wenden Sie sich im Falle einer Überdosierung an das Poison Control Center. Es ist auch sinnvoll, unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, die vom klinischen Status des Patienten bestimmt werden. Die Entfernung von Dapagliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Metforminhydrochlorid

Eine Überdosierung von Metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen> 50 Gramm. In ungefähr 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metforminhydrochlorid festgestellt. In ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet. Metformin ist dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten zu entfernen, bei denen der Verdacht auf eine Metforminüberdosierung besteht.

Allgemeines

Dapagliflozin

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Verabreichung von Dapagliflozin wurde ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet (siehe Abbildung 1). Dapagliflozin-Dosen von 5 oder 10 mg pro Tag bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus über 12 Wochen führten zu einer Ausscheidung von ungefähr 70 Gramm Glukose im Urin pro Tag. Bei der täglichen Dapagliflozin-Dosis von 20 mg wurde eine nahezu maximale Glukoseausscheidung beobachtet. Diese Harnglucoseausscheidung mit Dapagliflozin führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.

Abbildung 1: Streudiagramm und angepasste Änderungslinie von der Basis in der 24-Stunden-Harnglukosemenge im Vergleich zur Dapagliflozin-Dosis bei gesunden Probanden und Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) (Halblog-Diagramm)

Herzelektrophysiologie

Dapagliflozin war in einer Studie an gesunden Probanden nicht mit einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTc-Intervalls bei Tagesdosen bis zu 150 mg (15-fache der empfohlenen Dosis) verbunden. Zusätzlich wurde nach Einzeldosen von bis zu 500 mg (50-fache der empfohlenen Dosis) Dapagliflozin bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Wirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.

Xigduoxr

Xigduoxr-Kombinationstabletten gelten als bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung entsprechender Dosen von Dapagliflozin (FARXIGA®) und Metforminhydrochlorid-Extended-Release (GLUCOPHAGE® XR), die zusammen als einzelne Tabletten verabreicht werden.

Die Verabreichung von Xigduoxr bei gesunden Probanden nach einer Standardmahlzeit im Vergleich zum nüchternen Zustand führte zu der gleichen Exposition sowohl bei Dapagliflozin als auch bei Metformin mit verlängerter Freisetzung. Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Standardmahlzeit zu einer Verringerung um 35% und einer Verzögerung der maximalen Plasmakonzentrationen von Dapagliflozin um 1 bis 2 Stunden. Diese Wirkung von Lebensmitteln wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Lebensmittel haben keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, wenn sie als Xigduoxr-Kombinationstabletten verabreicht werden.

Absorption

Dapagliflozin

Nach oraler Verabreichung von Dapagliflozin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) normalerweise innerhalb von 2 Stunden unter Fastenzustand erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte erhöhen die Dosis proportional mit einer Erhöhung der Dapagliflozin-Dosis im therapeutischen Dosisbereich. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Verabreichung einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Verabreichung von Dapagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit verringert seine Cmax um bis zu 50% und verlängert Tmax um ungefähr 1 Stunde, verändert jedoch die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand nicht. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht sinnvoll angesehen und Dapagliflozin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Metforminhydrochlorid

Nach einer oralen Einzeldosis Metformin mit verlängerter Freisetzung wird Cmax mit einem Medianwert von 7 Stunden und einem Bereich von 4 bis 8 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Metforminabsorption (gemessen durch AUC) aus der Metformin-Tablette mit verlängerter Freisetzung stieg bei Verabreichung mit der Nahrung um ungefähr 50%. Es gab keine Wirkung von Lebensmitteln auf Cmax und Tmax von Metformin.

Verteilung

Dapagliflozin

Dapagliflozin ist zu ungefähr 91% proteingebunden. Die Proteinbindung wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht verändert.

Metforminhydrochlorid

Verteilungsstudien mit Metformin mit verlängerter Freisetzung wurden nicht durchgeführt; jedoch, das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von Metformin 850 mg mit sofortiger Freisetzung im Durchschnitt 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% proteingebunden sind. Metformin-Partitionen in Erythrozyten.

Stoffwechsel

Dapagliflozin

Der Metabolismus von Dapagliflozin wird hauptsächlich durch UGT1A9 vermittelt; Der CYP-vermittelte Metabolismus ist beim Menschen ein kleiner Clearance-Weg. Dapagliflozin wird weitgehend metabolisiert, hauptsächlich um Dapagliflozin-3-O-Glucuronid, einen inaktiven Metaboliten, zu ergeben. Dapagliflozin-3-O-Glucuronid machte 61% einer 50-mg-Dapagliflozin-Dosis [14C] aus und ist die vorherrschende arzneimittelbezogene Komponente im menschlichen Plasma.

Metforminhydrochlorid

Intravenöse Einzeldosisstudien an gesunden Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und keinen Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) oder keine biliäre Ausscheidung erfährt.

Stoffwechselstudien mit Metformin-Tabletten mit verlängerter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.

Beseitigung

Dapagliflozin

Dapagliflozin und verwandte Metaboliten werden hauptsächlich über den Nierenweg eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 50 mg [14C] -Dapagliflozin wird eine Gesamtradioaktivität von 75% bzw. 21% in Urin bzw. Kot ausgeschieden. Im Urin werden weniger als 2% der Dosis als Ausgangsarzneimittel ausgeschieden. Im Kot werden ungefähr 15% der Dosis als Ausgangsarzneimittel ausgeschieden. Die mittlere Plasma-Terminalhalbwertszeit (t½) für Dapagliflozin beträgt ungefähr 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg.

Metforminhydrochlorid

Die renale Clearance ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert, mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.