Vonavir

ATRIPLA_® ist als komplettes Regime oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg indiziert.

Prüfung Vor Beginn Und Während der Behandlung mit ATRIPLA

Testen Sie Patienten vor oder bei der Einleitung von ATRIPLA auf eine hepatitis-B-Virusinfektion.

Beurteilen Sie vor Beginn und während der Anwendung von ATRIPLA nach klinisch angemessenem Zeitplan serumkreatinin, geschätzte Kreatinin-clearance, uringlukose und urinprotein bei allen Patienten. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auch serumphosphor beurteilen.

Überwachen Sie die Leberfunktion vor und während der Behandlung mit ATRIPLA.

Führen Sie Schwangerschaftstests vor Beginn der ATRIPLA bei Jugendlichen und Erwachsenen im gebärfähigen Alter durch.

Empfohlene Dosierung Für Erwachsene Und Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von Mindestens 40 kg

ATRIPLA ist ein drei-Arzneimittel-kombinationsprodukt mit fester Dosis, das 600 mg efavirenz (EFV), 200 mg emtricitabin (FTC) und 300 mg tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) enthält. Die empfohlene Dosis ATRIPLA bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beträgt eine Tablette einmal täglich oral auf nüchternen Magen. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit der Symptome des Nervensystems verbessern.

Nicht Empfohlen Bei Patienten mit Mittelschwerer Oder Schwerer Nierenfunktionsstörung

ATRIPLA wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-clearance unter 50 mL/min) nicht empfohlen.

Nicht Empfohlen bei Patienten mit Mittelschwerer bis Schwerer Leberfunktionsstörung

ATRIPLA wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

Dosisanpassung mit Rifampin

Wenn ATRIPLA zusammen mit rifampin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr verabreicht wird, nehmen Sie einmal täglich eine Tablette ATRIPLA ein, gefolgt von weiteren 200 mg efavirenz pro Tag.

• ATRIPLA ist bei Patienten mit zuvor nachgewiesener klinisch signifikanter überempfindlichkeit (Z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, erythema multiforme oder toxische Hautausschläge) gegen efavirenz, einen Bestandteil von ATRIPLA, kontraindiziert.
• ATRIPLA ist kontraindiziert, um mit Voriconazol oder elbasvir/grazoprevir coadministriert zu werden.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Patienten, die mit HIV-1 und HBV Koinfiziert sind

Es wird empfohlen, dass alle Patienten mit HIV-1 vor Beginn der antiretroviralen Therapie auf chronisches HBV getestet werden. ATRIPLA ist nicht zur Behandlung einer chronischen HBV-Infektion zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIPLA wurde bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind, nicht nachgewiesen. Schwere akute Exazerbationen der hepatitis B wurden bei Patienten berichtet, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind und emtricitabin oder tenofovir DF, zwei der Komponenten von ATRIPLA, abgesetzt haben. Bei einigen mit HBV infizierten und mit emtricitabin behandelten Patienten waren die Exazerbationen der hepatitis B mit leberdekompensation und Leberversagen verbunden. Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, sollten engmaschig überwacht werden, wobei sowohl klinische als auch Laboruntersuchungen für mindestens mehrere Monate nach absetzen der Behandlung mit ATRIPLA durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Anti-hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein.

ATRIPLA sollte nicht mit HEPSERA verabreicht werden® (adefovir dipivoxil).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Efavirenz Plasmakonzentrationen können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A verändert werden.Ebenso kann efavirenz Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln metabolisiert durch CYP3A oder CYP2B6 verändern. Der prominenteste Effekt von efavirenz im steady-state ist die Induktion von CYP3A und CYP2B6.

Laktatazidose/Schwere Hepatomegalie Mit Steatose

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von nukleosidanaloga, einschließlich tenofoviren und emtricitabin, Komponenten von ATRIPLA, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hindeuten (die Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte transaminase-Erhöhungen einschließen kann).

Koverwaltung mit Verwandten Produkten

ATRIPLA ist eine fixe Dosis-Kombination von efavirenz, emtricitabin und tenofovir DF. Nicht coadministrator ATRIPLA mit anderen Arzneimitteln, die emtricitabin, tenofovir DF oder tenofovir alafenamid, einschließlich COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA® , ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, VEMLIDY®, oder VIREAD®. SUSTIVA® (efavirenz) sollte nicht mit ATRIPLA koadministriert werden, es sei denn, für die Dosisanpassung erforderlich (e.g. mit Rifampicin). Aufgrund von ähnlichkeiten zwischen emtricitabin und Lamivudin sollte ATRIPLA nicht mit Lamivudin-haltigen Arzneimitteln, einschließlich Combivir (Lamivudin/Zidovudin), Epivir oder Epivir-HBV (Lamivudin), Epzicom (abacavir Sulfat/Lamivudin), oder Trizivir (abacavir Sulfat/Lamivudin/Zidovudin), koregistriert werden).

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von efavirenz wurde eine QTC-Verlängerung beobachtet. Erwägen Sie alternativen zu ATRIPLA, wenn Sie zusammen mit einem Arzneimittel mit einem bekannten Torsade-de-Pointes-Risiko verabreicht werden oder wenn Sie Patienten mit einem höheren Torsade-de-Pointes-Risiko verabreicht werden.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten, die mit efavirenz behandelt wurden, wurden schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. In kontrollierten Studien mit 1008 Probanden, die mit Efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden, Betrug der Mittelwert 2.1 Jahre und 635 Probanden, die mit kontrollschemata für einen Mittelwert von 1 behandelt wurden.5 Jahre war die Häufigkeit (unabhängig von der Kausalität) spezifischer schwerwiegender psychiatrischer Ereignisse bei Probanden, die efavirenz-oder kontrollschemata erhielten, jeweils: schwere depression (2.4%, 0.9%), Suizidgedanken (0.7%, 0.3%), nicht-Suizid-versuche (0.5%, 0%), aggressives Verhalten (0.4%, 0.5%), paranoide Reaktionen (0.4%, 0.3%) und manische Reaktionen (0.2%, 0.3%). Wenn ähnliche psychiatrische Symptome wie die oben genannten kombiniert und als Gruppe in einer multifaktoriellen Analyse von Daten aus der Studie AI266006 (006) bewertet wurden, war die Behandlung mit efavirenz mit einer Zunahme des Auftretens dieser ausgewählten psychiatrischen Symptome verbunden. Andere Faktoren, die mit einem Anstieg des Auftretens dieser psychiatrischen Symptome einhergingen, waren der injektionsdrogenkonsum in der Vorgeschichte, die psychiatrische Vorgeschichte und der Empfang psychiatrischer Medikamente bei versuchseintritt; ähnliche Assoziationen wurden sowohl in der efavirenz-als auch in der kontrollbehandlungsgruppe beobachtet. In Studie 006, Beginn neuer ernste psychiatrische Symptome traten während der Verhandlung für beide efavirenz-behandelten und Kontroll-behandelten Probanden. Ein Prozent der mit efavirenz behandelten Probanden setzte die Behandlung aufgrund eines oder mehrerer dieser ausgewählten psychiatrischen Symptome ab oder unterbrach Sie. Es gab auch gelegentliche postmarketing-Berichte über den Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychoseähnliches Verhalten und Katatonie, obwohl aus diesen berichten kein kausaler Zusammenhang zur Anwendung von efavirenz festgestellt werden kann. Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen sollten sofort einen Arzt aufsuchen, um die Möglichkeit zu beurteilen, dass die Symptome mit der Anwendung von efavirenz zusammenhängen, und wenn ja, um festzustellen, ob die Risiken einer fortgesetzten Therapie den nutzen überwiegen.

Symptome des Nervensystems

Dreiundfünfzig Prozent (531/1008) der Probanden, die efavirenz in kontrollierten Studien erhielten, berichteten über Symptome des Zentralnervensystems (unabhängig von der Kausalität), verglichen mit 25% (156/635) der Probanden, die kontrollschemata erhielten. Diese Symptome beinhalteten Schwindel (28.1% der 1008 Probanden), Schlaflosigkeit (16.3%), Konzentrationsstörungen (8.3%), Somnolenz (7.0%), abnormale Träume (6.2%) und Halluzinationen (1.2%). Andere berichtete Symptome waren Euphorie, Verwirrung, Unruhe, Amnesie, stupor, abnormales denken und depersonalisierung. Die meisten dieser Symptome waren leicht bis mittelschwer (50.7%); Symptome waren schwerwiegend in 2.0% der Probanden. Insgesamt 2.1% der Probanden haben die Therapie als Ergebnis abgebrochen. Diese Symptome beginnen normalerweise am ersten oder zweiten therapietag und lösen sich im Allgemeinen nach den ersten 2-4 therapiewochen auf. Nach 4-wöchiger Therapie lag die Prävalenz von Symptomen des Nervensystems mit mindestens mäßigem Schweregrad bei Patienten, die mit efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden, zwischen 5% und 9% und bei Patienten, die mit einem kontrollschema behandelt wurden, zwischen 3% und 5% . Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese häufigen Symptome bei fortgesetzter Therapie wahrscheinlich besserten und nicht auf das spätere auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome vorhersagten. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit dieser Symptome des Nervensystems verbessern.

Die Analyse von langzeitdaten aus der Studie 006 (Mediane Nachbeobachtung 180 Wochen, 102 Wochen und 76 Wochen bei Patienten, die mit efavirenz + Zidovudin + Lamivudin, efavirenz + indinavir und indinavir + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden) zeigte, dass die Häufigkeit von neu auftretenden Symptomen des Nervensystems bei mit efavirenz behandelten Probanden nach 24 Wochen Therapie im Allgemeinen denen im indinavir-haltigen Kontrollarm ähnlich war.

Patienten, die ATRIPLA erhalten, sollten auf das Potenzial für additive Wirkungen auf das Zentralnervensystem aufmerksam gemacht werden, wenn ATRIPLA gleichzeitig mit Alkohol oder psychoaktiven Medikamenten angewendet wird.

Patienten mit Symptomen des Zentralnervensystems wie Schwindel, Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit sollten potenziell gefährliche Aufgaben wie fahren oder bedienen von Maschinen vermeiden.

neuer Beginn Oder Verschlechterung Der Nierenfunktionsstörung

Emtricitabin und tenofovir werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden; efavirenz ist jedoch nicht. Da ATRIPLA ein kombinationsprodukt ist und die Dosis der einzelnen Komponenten nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-clearance unter 50 mL/min ATRIPLA nicht erhalten.

Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (tubuläre nierenverletzung mit schwerer hypophosphatämie), wurden unter Verwendung von tenofovir DF berichtet.

Es wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie und als klinisch angemessen während der Therapie mit ATRIPLA zu beurteilen. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, einschließlich Patienten, bei denen zuvor während der Einnahme von HEPSERA nierenereignisse aufgetreten sind, wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-clearance, den serumphosphor, die uringlukose und das urinprotein vor Beginn der ATRIPLA und periodisch während der ATRIPLA-Therapie zu bewerten.

ATRIPLA sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung eines nephrotoxischen mittels (Z. B. hochdosierte oder mehrere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel [NSAIDs]) vermieden werden. Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn hochdosierter oder multipler NSAIDs wurden bei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen berichtet, die bei tenofovir DF stabil auftraten. Einige Patienten benötigten einen Krankenhausaufenthalt und eine Nierenersatztherapie. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen sollten bei Bedarf alternativen zu NSAIDs in Betracht gezogen werden.

Anhaltende oder sich verschlechternde Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und/oder Muskelschmerzen oder-Schwäche können Manifestationen einer proximalen nierentubulopathie sein und sollten bei Risikopatienten zu einer Beurteilung der Nierenfunktion führen.

Reproduktives Risikopotenzial

Schwangerschaftskategorie D: Efavirenz kann fötalen Schaden verursachen, wenn es während des ersten Trimesters einer schwangeren Frau verabreicht wird. Schwangerschaft sollte bei Frauen, die ATRIPLA erhalten, vermieden werden. Barriere Empfängnisverhütung muss immer in Kombination mit anderen Methoden der Empfängnisverhütung verwendet werden (e.g., orale oder andere hormonelle Kontrazeptiva). Aufgrund der langen Halbwertszeit von efavirenz wird die Anwendung angemessener verhütungsmaßnahmen für 12 Wochen nach absetzen von ATRIPLA empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich vor Beginn der ATRIPLA einem Schwangerschaftstest Unterziehen. Wenn dieses Medikament während des ersten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Medikaments Schwanger wird, sollte der patient über den potenziellen Schaden für den Fötus informiert werden.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit ATRIPLA bei schwangeren Frauen. ATRIPLA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt, Z. B. bei schwangeren Frauen ohne andere therapeutische Optionen.

Ausschlag

In kontrollierten klinischen Studien erlitten 26% (266/1008) der Erwachsenen Probanden, die mit 600 mg efavirenz behandelt wurden, einen neu auftretenden Hautausschlag, verglichen mit 17% (111/635) der in Kontrollgruppen behandelten Probanden. Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, feuchter desquamation oder Ulzeration trat bei 0 auf.9% (9/1008) der mit efavirenz behandelten Probanden. Die Inzidenz von Grad 4 Hautausschlag (e.g., erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom) bei Erwachsenen Probanden, die in allen Studien mit efavirenz behandelt wurden, und der erweiterte Zugang Betrug 0.1%. Hautausschläge sind in der Regel leichte bis mittelschwere makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten 2 Wochen nach Beginn der Therapie mit efavirenz auftreten (die mittlere Zeit bis zum einsetzen des hautausschlags bei Erwachsenen Betrug 11 Tage) und bei den meisten Patienten, die die Therapie mit Efavirenz fortsetzen, löst sich der Hautausschlag innerhalb von 1 Monat auf (mittlere Dauer, 16 Tage). Die Abbruchrate für Hautausschlag in klinischen Studien mit Erwachsenen Betrug 1.7% (17/1008). ATRIPLA kann bei Patienten, die die Therapie wegen Hautausschlag unterbrechen, neu initiiert werden. ATRIPLA sollte bei Patienten mit schwerem Hautausschlag, der mit Blasenbildung, desquamation, schleimhautbeteiligung oder Fieber einhergeht, abgesetzt werden. Geeignete Antihistaminika und / oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und die Auflösung von Hautausschlag beschleunigen. Für Patienten mit einer lebensbedrohlichen Hautreaktion  (e.g., Stevens-Johnson-Syndrom), alternative Therapie sollte in Betracht gezogen werden.

Die Erfahrung mit efavirenz bei Probanden, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Neunzehn Probanden, die nevirapin wegen Hautausschlag abgesetzt haben, wurden mit efavirenz behandelt. Neun dieser Probanden entwickelten einen leichten bis mittelschweren Hautausschlag, während Sie eine Therapie mit efavirenz erhielten, und zwei dieser Probanden wurden wegen Hautausschlag abgesetzt.

Hautausschlag wurde bei 59 von 182 mit efavirenz behandelten pädiatrischen Probanden (32%) berichtet. Zwei Pädiatrische Probanden hatten Hautausschlag Grad 3 (konfluenter Hautausschlag mit Fieber, generalisierter Hautausschlag) und vier Probanden hatten Hautausschlag Grad 4 (erythema multiforme). Die Mediane Zeit bis zum auftreten von Hautausschlag bei pädiatrischen Probanden Betrug 28 Tage (Bereich 3-1642 Tage). Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit ATRIPLA bei pädiatrischen Patienten sollte in Betracht gezogen werden.

Hepatotoxizität

Die überwachung von Leberenzymen vor und während der Behandlung wird für Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen, einschließlich hepatitis-B-oder C-Infektionen, empfohlen. Patienten mit ausgeprägten transaminase-Erhöhungen; und Patienten, die mit anderen Medikamenten im Zusammenhang mit Lebertoxizität behandelt werden. Einige der postmarketing-Berichte über Leberversagen traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren auf. Die überwachung von Leberenzymen sollte auch bei Patienten ohne vorbestehende leberfunktionsstörung oder andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit anhaltenden Erhöhungen der serumtransaminasen auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des normalbereichs muss der nutzen einer fortgesetzten Therapie mit ATRIPLA gegen das unbekannte Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden.

Knocheneffekte von Tenofovir DF

Knochenmineraldichte

In klinischen Studien an HIV-1-infizierten Erwachsenen war tenofovir DF mit einer etwas stärkeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) und einem Anstieg der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels assoziiert, was auf einen erhöhten knochenumsatz im Vergleich zu Komparatoren hindeutet. Der parathormonspiegel im Serum und der Vitamin-D-Spiegel von 1,25 waren bei Probanden, die tenofovir DF erhielten, ebenfalls höher.

Klinische Studien zur Bewertung von tenofovir DF bei pädiatrischen und Jugendlichen Probanden wurden durchgeführt. Unter normalen Umständen steigt die BMD bei pädiatrischen Patienten schnell an. Bei HIV-1-infizierten Probanden im Alter von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren waren die knocheneffekte ähnlich wie bei Erwachsenen Probanden und deuten auf einen erhöhten knochenumsatz hin. Die BMD-Zunahme des Gesamtkörpers war bei den mit tenofovir DF behandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer. Ähnliche trends wurden bei chronischen hepatitis-B-infizierten Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis weniger als 18 Jahren beobachtet. In allen pädiatrischen Studien schien das skelettwachstum (Höhe) nicht betroffen zu sein. Weitere Informationen finden Sie in den VIREAD-verschreibungsinformationen.

Die Auswirkungen von tenofovir DF-assoziierten Veränderungen der BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Die Beurteilung der BMD sollte bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in der Vorgeschichte mit pathologischen Knochenbrüchen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust in Betracht gezogen werden. Obwohl die Wirkung einer Supplementierung mit Kalzium und vitamin D nicht untersucht wurde, kann eine solche Supplementierung für alle Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf knochenanomalien sollte eine entsprechende Konsultation eingeholt werden.

Mineralisierungsfehler

Fälle von Osteomalazie im Zusammenhang mit proximaler nierentubulopathie, die sich als Knochenschmerzen oder Schmerzen in Extremitäten manifestieren und zu Frakturen beitragen können, wurden in Verbindung mit der Anwendung von tenofovir DF berichtet. Arthralgien und Muskelschmerzen oder-Schwäche wurden auch bei proximaler nierentubulopathie berichtet. Hypophosphatämie und Osteomalazie nach proximaler nierentubulopathie sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, die bei Erhalt von Produkten, die tenofoviren enthalten, anhaltende oder sich verschlechternde Knochen-oder muskelsymptome aufweisen.

Krämpfe

Krämpfe wurden bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet, die efavirenz erhielten, im Allgemeinen bei bekannten Anfällen in der Anamnese. Vorsicht ist bei jedem Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte geboten.

Patienten, die gleichzeitig antikonvulsive Medikamente erhalten, die hauptsächlich von der Leber metabolisiert werden, wie phenytoin und phenobarbital, können eine regelmäßige überwachung der Plasmaspiegel erfordern.

Immunrekonstitutionssyndrom

Das immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich der Bestandteile von ATRIPLA. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf indolente oder Verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können.

Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, polymyositis, und Guillain-Barré Syndrom) es wurde auch berichtet, dass Sie bei der Einstellung der immunrekonstitution auftreten; jedoch, die Zeit bis zum Beginn ist variabler, und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Fettumverteilung

Umverteilung / Ansammlung von Körperfett, einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikaler fettvergrößerung( büffelbuckel), peripherer Verschwendung, gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und “cushingoide Aussehen” wurde bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, einschließlich efavirenz. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit unbekannt. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Eine Erklärung an Patienten und Gesundheitsdienstleister ist auf den Flaschenetiketten des Produkts enthalten: WARNUNG: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die nicht mit ATRIPLA eingenommen werden sollten. ATRIPLA kann mit einigen Medikamenten interagieren; daher raten Patienten, Ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine oder Kräuterergänzungen zu melden.

Allgemeine Informationen Für Patienten

Informieren Sie die Patienten darüber, dass ATRIPLA keine Heilung für eine HIV-1-Infektion darstellt und dass bei Patienten weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion auftreten können, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von ATRIPLA von einem Arzt betreut werden.

Raten Sie Patienten, Dinge zu vermeiden, die HIV-1 auf andere übertragen können:

• teilen Sie keine Nadeln oder andere injektionsgeräte.
• teilen Sie keine persönlichen Gegenstände, die Blut oder Körperflüssigkeiten enthalten können, wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• haben Sie keine Art von sex ohne Schutz. üben Sie immer sicheren sex, indem Sie ein Latex-oder Polyurethan-Kondom verwenden, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
• nicht stillen. Einige der Medikamente in ATRIPLA können in Ihrer Muttermilch an Ihr baby weitergegeben werden. Wir wissen nicht, ob es Ihrem baby Schaden könnten. Mütter mit HIV-1 sollten auch nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das baby weitergegeben werden kann.

Beraten Patienten, dass:

• die langfristigen Auswirkungen von ATRIPLA sind unbekannt.
• eine Umverteilung oder Ansammlung von Körperfett kann bei Patienten auftreten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Zustände nicht bekannt sind.
• ATRIPLA darf nicht zusammen mit COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, VEMLIDY oder VIREAD verabreicht werden; oder Arzneimittel, die Lamivudin enthalten, einschließlich Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom oder Trizivir. SUSTIVA sollte nicht mit ATRIPLA koadministriert werden, es sei denn, es wird zur Dosisanpassung benötigt.
• ATRIPLA darf nicht mit HEPSERA verabreicht werden.

Patienten mit HIV-1 und HBV Koinfiziert

Weisen Sie Patienten darauf hin, dass bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind und EMTRIVA (emtricitabin) oder VIREAD (tenofovir DF) abgesetzt HABEN, über schwere akute Exazerbationen der hepatitis B berichtet wurde Bestandteile von ATRIPLA.

Laktatazidose Und Schwere Hepatomegalie

Informieren Sie Patienten darüber, dass Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet wurden. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische Symptome entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hindeuten.

neuer Beginn Oder Verschlechterung Der Nierenfunktionsstörung

Informieren Sie Patienten darüber, dass eine Nierenfunktionsstörung, einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom, berichtet wurde. Patienten wird empfohlen, die Anwendung von ATRIPLA bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung eines nephrotoxischen mittels (Z. B. hochdosierte oder mehrere NSAIDs) zu vermeiden.

Knocheneffekte von Tenofovir DF

Informieren Sie Patienten, dass bei der Anwendung von tenofovir DF eine Abnahme der Knochenmineraldichte beobachtet wurde. Weisen Sie Patienten darauf hin, dass eine überwachung der Knochenmineraldichte bei Patienten mit pathologischen Knochenbrüchen in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust durchgeführt werden kann.

Dosieranleitung

Empfehlen Sie den Patienten, ATRIPLA oral auf nüchternen Magen einzunehmen, und es ist wichtig, ATRIPLA regelmäßig einzunehmen, um fehlende Dosen zu vermeiden.

Symptome des Nervensystems

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Symptome des Zentralnervensystems (NSS), einschließlich Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit und abnormale Träume, Häufig in den ersten Wochen der Therapie mit efavirenz berichtet werden. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit dieser Symptome verbessern, die sich bei fortgesetzter Therapie wahrscheinlich verbessern.
• Informieren Sie Patienten über das Potenzial für additive Wirkungen, wenn ATRIPLA gleichzeitig mit Alkohol oder psychoaktiven Medikamenten angewendet wird.
• weisen Sie Patienten An, dass, wenn Sie NSS erleben, potenziell gefährliche Aufgaben wie fahren oder bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Psychiatrische Symptome

• Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Patienten, die efavirenz erhalten, über schwerwiegende psychiatrische Symptome wie schwere Depressionen, Selbstmordversuche, aggressives Verhalten, Wahnvorstellungen, paranoia, psychoseähnliche Symptome und Katatonie berichtet wurde.
• raten Sie Patienten, bei schweren psychiatrischen Nebenwirkungen sofort einen Arzt aufzusuchen.
• Raten Sie Patienten, Ihren Arzt über psychische Erkrankungen oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte zu informieren.

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Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine häufige Nebenwirkung Hautausschlag ist und dass Hautausschläge normalerweise ohne änderung der Behandlung verschwinden. Da Hautausschlag jedoch schwerwiegend sein kann, raten Sie den Patienten, Ihren Arzt unverzüglich zu Kontaktieren, wenn Hautausschlag Auftritt.

Reproduktives Risikopotential

• Weisen Sie Frauen, die ATRIPLA erhalten, an, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Eine zuverlässige form der barriereverhütung muss immer in Kombination mit anderen Verhütungsmethoden angewendet werden, einschließlich oraler oder anderer hormoneller Empfängnisverhütung. Aufgrund der langen Halbwertszeit von efavirenz empfehlen wir die Anwendung adäquater verhütungsmaßnahmen für 12 Wochen nach absetzen von ATRIPLA.
• Raten Sie Frauen, Ihren Arzt zu Benachrichtigen, wenn Sie Schwanger werden oder planen, während der Einnahme von ATRIPLA Schwanger zu werden.
• Informieren Sie Frauen über den potenziellen Schaden für den Fötus, wenn ATRIPLA während des ersten schwangerschaftstrimesters angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme dieses Arzneimittels Schwanger wird.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Efavirenz: Langfristige karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden mit efavirenz durchgeführt. Mäuse wurden 2 Jahre lang mit 0, 25, 75, 150 oder 300 mg/kg/Tag dosiert. Die Inzidenz von hepatozellulären adenomen und Karzinomen und pulmonalen alveolar - / bronchiolaren adenomen war bei Frauen oberhalb des Hintergrunds erhöht. Keine Zunahme der tumorinzidenz über dem hintergrund wurde bei Männern beobachtet. In Studien, in denen Ratten 2 Jahre lang efavirenz in Dosen von 0, 25, 50 oder 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde kein Anstieg der tumorinzidenz über dem hintergrund beobachtet. Die systemische Exposition (basierend auf AUCs) bei Mäusen Betrug ungefähr 1.7-Fach, dass bei Menschen, die die 600mg/Tag Dosis. Die Exposition bei Ratten war geringer als bei Menschen. Der Mechanismus des krebserzeugenden Potentials ist unbekannt. In genetischen toxikologischen Tests zeigte efavirenz jedoch keine Hinweise auf Mutagene oder clastogene Aktivität in einer Reihe vonin vitro - undin vivo - Studien. Dazu gehörten bakterielle mutations-assays in S. typhimurium und E. coli, säugetiermutations-assays in chinesischen hamster-eierstockzellen, chromosomenaberrations-assays in menschlichen peripheren blutlymphozyten oder chinesischen hamster-eierstockzellen und ein in vivo - Maus-Knochenmark-Mikronukleus-assay. Angesichts der fehlenden genotoxischen Aktivität von efavirenz ist die Relevanz von Neoplasmen bei mit efavirenz behandelten Mäusen für den Menschen nicht bekannt.

Efavirenz beeinträchtigte die Paarung oder Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten nicht und beeinflusste die Spermien behandelter männlicher Ratten nicht. Die fortpflanzungsleistung von Nachkommen weiblicher Ratten, denen efavirenz verabreicht wurde, wurde nicht beeinflusst. Infolge der schnellen clearance von efavirenz bei Ratten entsprachen die in diesen Studien erzielten systemischen arzneimittelexpositionen denen, die beim Menschen mit therapeutischen Dosen von efavirenz erreicht wurden oder darunter Lagen.

Emtricitabin: in Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität von emtricitabin wurde bei Mäusen bei Dosen bis zu 750 mg/kg/Tag (26-fache systemische Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 200 mg/Tag) oder bei Ratten bei Dosen bis zu 600 mg/Tag (31-fache systemische Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis) kein arzneimittelbedingter Anstieg der tumorinzidenz festgestellt.

Emtricitabin war im Reverse mutation bacterial test (Ames test) oder im mauslymphom-oder Maus-Mikronukleus-assays nicht genotoxisch.

Emtricitabin hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten bei etwa 140-Fach oder bei männlichen und weiblichen Mäusen bei etwa 60-Fach höheren Expositionen (AUC) als beim Menschen unter der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg. Die Fruchtbarkeit war bei den Nachkommen von Mäusen normal, die täglich von vor der Geburt (in utero) bis zur Geschlechtsreife bei tagesexpositionen (AUC) exponiert waren, die etwa 60-Fach höher waren als bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg beim Menschen.

Tenofovir DF: Langzeituntersuchungen zur oralen Karzinogenität von tenofovir DF bei Mäusen und Ratten wurden bei einer Exposition von bis zu etwa 16-mal (Mäuse) und 5-mal (Ratten) durchgeführt, die beim Menschen in der therapeutischen Dosis für eine HIV-1-Infektion beobachtet wurden. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen waren leberadenome bei Expositionen 16 mal so hoch wie beim Menschen. Bei Ratten war die Studie negativ für krebserregende Befunde bei Expositionen bis zum 5-fachen der beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachteten.

Tenofovir DF war im in vitro Maus-Lymphom-assay mutagenisch und negativ in einem in vitro bakteriellen mutagenitätstest (Ames-test). In einem in vivo - Maus-Mikronukleus-assay war tenofovir DF negativ, wenn es männlichen Mäusen verabreicht wurde.

Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, die paarungsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung, wenn tenofovir DF männlichen Ratten 28 Tage vor der Paarung in einer Dosis verabreicht wurde, die dem zehnfachen der menschlichen Dosis entspricht, basierend auf körperoberflächenvergleichen, und weiblichen Ratten 15 Tage vor der Paarung Am 7.Tag der Schwangerschaft. Es gab jedoch eine Veränderung des östrouszyklus bei weiblichen Ratten.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister

Um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, wurde ein Antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden ermutigt, Patienten zu registrieren, die Schwanger werden, indem Sie (800) 258-4263 anrufen.

Efavirenz: Ab Juli 2010 hat das Antiretrovirale Schwangerschaftsregister prospektive Berichte über 792 Schwangerschaften erhalten, die efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren, von denen fast alle Expositionen im ersten trimester waren (718 Schwangerschaften). Geburtsfehler traten bei 17 von 604 Lebendgeburten (Exposition im ersten trimester) und 2 von 69 Lebendgeburten (Exposition im zweiten/Dritten trimester) auf). Einer dieser prospektiv gemeldeten defekte bei Exposition im ersten trimester war ein neuralrohrdefekt. Ein einzelner Fall von anophthalmie mit Efavirenz-Exposition im ersten trimester wurde ebenfalls prospektiv berichtet; dieser Fall umfasste jedoch schwere schräge gesichtsspalten und amnionband, eine bekannte Assoziation mit anophthalmie. Es gab sechs Retrospektive Berichte über Befunde, die mit Neuralrohrdefekten übereinstimmen, einschließlich meningomyelozele. Alle Mütter waren im ersten trimester efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt. Obwohl ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von efavirenz nicht festgestellt wurde, wurden ähnliche defekte in präklinischen Studien von efavirenz beobachtet.

Tierdaten

Die Auswirkungen von efavirenz auf die embryo-fetale Entwicklung wurden an drei nichtklinischen Arten (Cynomolgus-Affen, Ratten und Kaninchen) untersucht). Bei Affen wurde Efavirenz 60 mg/kg/Tag während der gesamten Schwangerschaft schwangeren Frauen verabreicht (schwangerschaftstage 20 bis 150). Die mütterliche systemische arzneimittelexposition (AUC) Betrug 1.3-fache Exposition beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis (600 mg / Tag), wobei die Konzentration des fetalen nabelvenen venösen Arzneimittels ungefähr 0 beträgt.7 mal die mütterlichen Werte. Drei Föten von 20 Föten / Säuglingen hatten eine oder mehrere Fehlbildungen; es gab keine fehlgebildeten Föten oder Säuglinge von placebo-behandelten Müttern. Die Fehlbildungen, die bei diesen drei affenföten auftraten, umfassten Anenzephalie und einseitige anophthalmie bei einem Fötus, mikrophthalmie in einer Sekunde und Gaumenspalte im Dritten. Für diese Studie wurde kein NOAEL (no observable adverse effect level) festgestellt, da nur eine Dosierung bewertet wurde. Bei Ratten wurde efavirenz entweder während der Organogenese (trächtigkeitstage 7 bis 18) oder vom trächtigkeitstag 7 bis zum laktationstag 21 bei 50, 100 oder 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung von 200 mg / kg / Tag bei Ratten war mit einer Zunahme der Inzidenz früher resorptionen verbunden, und Dosen von 100 mg / kg / Tag und mehr waren mit einer frühen Neugeborenen-Mortalität verbunden. Die AUC am NOAEL (50 mg/kg/Tag) in dieser rattenstudie Betrug 0.1 mal, dass beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis. Die arzneimittelkonzentrationen in der Milch am laktationstag 10 waren ungefähr 8-mal höher als die im mütterlichen plasma. Bei schwangeren Kaninchen war efavirenz weder Embryo-tödlich noch teratogen, wenn es über den Zeitraum der Organogenese in Dosen von 25, 50 und 75 mg/kg/Tag verabreicht wurde (schwangerschaftstage 6 bis 18). Die AUC am NOAEL (75 mg/kg/Tag) bei Kaninchen Betrug 0.4 mal so hoch wie beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis.

Stillende Mütter

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter Ihre Säuglinge nicht stillen, um eine postnatale übertragung von HIV-1 zu vermeiden. Studien am Menschen haben gezeigt, dass efavirenz, tenofovir und emtricitabin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da das Risiko einer niedrigen Exposition von Säuglingen gegenüber efavirenz, emtricitabin und tenofovir bei Säuglingen unbekannt ist und das Potenzial für eine HIV-1-übertragung besteht, sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn Sie ATRIPLA erhalten.

Emtricitabin

Proben von Muttermilch von fünf HIV-1-infizierten Müttern zeigen, dass emtricitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird. Stillende Säuglinge, deren Mütter mit emtricitabin behandelt werden, können ein Risiko für die Entwicklung einer viralen Resistenz gegen emtricitabin haben. Andere emtricitabin-assoziierte Risiken bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit emtricitabin behandelt werden, sind unbekannt.

Tenofovir DF

Proben von Muttermilch von fünf HIV-1-infizierten Müttern zeigen, dass tenofovir in der Muttermilch ausgeschieden wird. Tenofovir-assoziierte Risiken, einschließlich des Risikos einer viralen Resistenz gegen tenofovir, bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit tenofovir-disoproxilfumarat behandelt werden, sind unbekannt.

Pädiatrische Anwendung

ATRIPLA sollte nur pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mehr als oder gleich 40 kg (größer oder gleich 88 lbs) verabreicht werden. Da es sich bei ATRIPLA um eine kombinationstablette mit fester Dosis handelt, können die für Pädiatrische Patienten unter 12 Jahren empfohlenen dosisanpassungen für jede einzelne Komponente nicht mit ATRIPLA vorgenommen werden.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit efavirenz, emtricitabin oder tenofovir DF enthielten keine ausreichenden

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:

• Schwere Akute Exazerbationen der Hepatitis B bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert Sind.
• Hautausschlag.
• Hepatotoxizität.
• Psychiatrische Symptome.
• Symptome des Nervensystems.
• neuer Beginn oder Verschlechterung Der Nierenfunktionsstörung.
• Embryo-Fetale Toxizität.
• Knochenverlust und Mineralisierungsdefekte.
• Krämpfe.
• Laktatazidose/Schwere Hepatomegalie mit Steatose.
• Immunrekonstitutionssyndrom.
• Fettumverteilung.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Klinische Studien an Erwachsenen Probanden

Studie 934 war eine offene, aktiv kontrollierte Studie, in der 511 antiretroviral-na & iuml;ve Probanden entweder FTC + TDF in Kombination mit EFV (N=257) oder Zidovudin (AZT)/Lamivudin (3TC) in Kombination mit EFV (N=254) erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10%, beliebiger Schweregrad), die in Studie 934 auftreten, umfassen Durchfall, übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Schlaflosigkeit, abnormale Träume und Hautausschlag. Nebenwirkungen, die in Studie 934 beobachtet wurden, stimmten im Allgemeinen mit denen überein, die in früheren Studien mit den einzelnen Komponenten beobachtet wurden (Tabelle 1).max.
_b in den Wochen 96 bis 144 der Studie erhielten die Probanden FTC / TDF in Kombination mit EFV anstelle von FTC + TDF mit EFV.
_c Hautausschlag Ereignis umfasst Hautausschlag, Peeling Hautausschlag, Hautausschlag generalisiert, Hautausschlag Makula, Hautausschlag makulopapulösen, Hautausschlag pruritic und Hautausschlag vesikulären.

In Studie 073 wurden Probanden mit stabiler virologischer suppression unter antiretroviraler Therapie und ohne virologisches Versagen in der Vorgeschichte randomisiert, um ATRIPLA zu erhalten oder auf Ihrem ausgangsschema zu bleiben. Die in Studie 073 beobachteten Nebenwirkungen stimmten im Allgemeinen mit den in Studie 934 beobachteten und mit den einzelnen Komponenten von ATRIPLA beobachteten Nebenwirkungen überein, wenn Sie jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht wurden.

Efavirenz, Emtricitabin oder TDF

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen in Studie 934 und Studie 073 wurden in klinischen Studien mit EFV, FTC oder TDF in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen die folgenden Nebenwirkungen beobachtet.

Efavirenz

Die signifikantesten Nebenwirkungen, die bei mit EFV behandelten Probanden beobachtet wurden, waren Symptome des Nervensystems , psychiatrische Symptome und Hautausschlag.

Ausgewählte Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität, die bei mehr als oder gleich 2% der mit EFV behandelten Probanden in zwei kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Schmerzen, Konzentrationsstörungen, abnormale Träume, Somnolenz, Anorexie, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Nervosität und Juckreiz.

Pankreatitis wurde ebenfalls berichtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang mit EFV festgestellt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der serumamylasewerte wurden bei einer signifikant höheren Anzahl von Probanden beobachtet, die mit EFV 600 mg behandelt wurden als bei Kontrollpersonen.

Bei FTC-behandelten Probanden wurde häufiger über Hautverfärbungen berichtet; es zeigte sich eine Hyperpigmentierung der Handflächen und / oder Fußsohlen und war im Allgemeinen mild und asymptomatisch. Der Mechanismus und die klinische Bedeutung sind unbekannt.

Klinische Studien an Pädiatrischen Probanden

Efavirenz

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf drei pädiatrischen klinischen Studien an 182 HIV-1-infizierten Kindern, die EFV in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen für einen median von 123 Wochen erhielten. Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen in den drei Studien ähnelte im Allgemeinen der von Erwachsenen Probanden, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag, die bei 32% (59/182) der pädiatrischen Probanden im Vergleich zu 26% der Erwachsenen berichtet wurde, und einer höheren Häufigkeit von Hautausschlag Grad 3 oder 4, die bei 3% (6/182) der pädiatrischen Probanden im Vergleich zu 0, 9% der Erwachsenen berichtet wurde.

Emtricitabin

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, wurden Anämie und Hyperpigmentierung bei 7% bzw. 32% der pädiatrischen Probanden beobachtet, die im Rahmen von zwei offenen, unkontrollierten pädiatrischen Studien mit FTC behandelt wurden (N=116).

Tenofovir DF

In einer pädiatrischen klinischen Studie, die an Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren durchgeführt wurde, stimmten die Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Probanden beobachtet wurden, die eine Behandlung mit TDF erhielten (N=81), mit denen überein, die in klinischen Studien mit TDF bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Laboranomalien

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir DF

Laboranomalien, die in Studie 934 beobachtet wurden, stimmten im Allgemeinen mit denen früherer Studien überein (Tabelle 2).max.0 mg/dL) 0% 4% Hyperglykämie (>250 mg/dL) 2% 1% Hämaturie (>75 RBC/HPF) 3% 2% Glukosurie (≥3+) <1% 1% Neutrophilen Granulozyten (<750/mm₃) 3% 5% Fasten Triglyceride (> 750 mg / dL) 4% 2% _a in den Wochen 96 bis 144 der Studie erhielten die Probanden FTC / TDF in Kombination mit EFV anstelle von FTC + TDF mit EFV.

Laboranomalien, die in Studie 073 beobachtet wurden, stimmten im Allgemeinen mit denen in Studie 934 überein.

Leberereignisse

In Studie 934 waren 19 Probanden, die mit EFV, FTC und TDF behandelt wurden, und 20 Probanden, die mit EFV und Zidovudin/Lamivudin mit fester Dosis behandelt wurden, hepatitis-B-oberflächenantigen oder hepatitis-C-Antikörper positiv. Unter diesen koinfizierten Probanden hatte ein Subjekt (1/19) im EFV -, FTC-und TDF-arm über 144 Wochen hinweg eine Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das Fünffache ULN. Im festdosierten Zidovudin / Lamivudin-arm Wiesen zwei Probanden (2/20) über 144 Wochen hinweg eine Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das Fünffache ULN auf. Kein HBV-und/oder HCV-koinfiziertes Subjekt wurde aufgrund von hepatobiliären Störungen von der Studie abgesetzt.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von EFV, FTC oder TDF nach der Zulassung festgestellt. Da postmarketing-Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Efavirenz

Herzerkrankungen

Herzklopfen

Ohr-und Labyrinthstörungen

Tinnitus, Schwindel

Endokrine Störungen

Gynäkomastie

Augenerkrankungen

Sehstörungen

Magen-Darm-Erkrankungen

Verstopfung, malabsorption

Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle

Schwäche

Hepatobiliäre Störungen

Erhöhung des leberenzyms, Leberversagen, hepatitis

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Umverteilung/Ansammlung von Körperfett , Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Arthralgie, Myalgie, Myopathie

Störungen des Nervensystems

Abnormale Koordination, Ataxie, kleinhirnkoordination und Gleichgewichtsstörungen, Krämpfe, hypästhesie, Parästhesien, Neuropathie, tremor

Psychiatrische Störungen

Aggressive Reaktionen, Erregung, Wahnvorstellungen, emotionale Labilität, Manie, Neurose, paranoia, Psychose, Selbstmord, Katatonie

Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen

Dyspnoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Spülung, erythema multiforme, photoallergische dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom

Emtricitabin

Es wurden keine postmarketing-Nebenwirkungen für die Aufnahme in diesen Abschnitt festgestellt.

Tenofovir DF

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktion, einschließlich Angioödem

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Laktatazidose, Hypokaliämie, hypophosphatämie

Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen

Dyspnoe

Magen-Darm-Erkrankungen

Pankreatitis, erhöhte amylase, Bauchschmerzen

Hepatobiliäre Störungen

Hepatische Steatose, hepatitis, erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST, ALT, gamma GT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Hautausschlag

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und kann zu Frakturen beitragen), Muskelschwäche, Myopathie

Nieren-und Harnwegserkrankungen

Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, Fanconi-Syndrom, proximale nierentubulopathie, interstitielle nephritis (einschließlich akuter Fälle), nephrogener diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie

Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle

Schwäche

Die folgenden Nebenwirkungen, die unter den überschriften des Körpersystems aufgeführt sind, können als Folge der proximalen nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, hypophosphatämie.

Wenn eine überdosierung Auftritt, sollte der patient auf toxizitätsnachweise überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann verwendet werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem EFV zu unterstützen. Hämodialyse kann sowohl FTC als auch TDF entfernen (siehe detaillierte Informationen unten), es ist jedoch unwahrscheinlich, dass EFV signifikant aus dem Blut entfernt wird.

Efavirenz

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg eingenommen haben, berichteten von erhöhten Symptomen des Nervensystems. Ein patient erlebte unwillkürliche Muskelkontraktionen.

Emtricitabin

Hämodialysebehandlung entfernt ungefähr 30% der FTC-Dosis über einen 3-stündigen dialysezeitraum, der innerhalb von 1,5 Stunden nach der FTC-Dosierung beginnt (blutflussrate von 400 mL/min und eine dialysatflussrate von 600 mL/min). Es ist nicht bekannt, ob FTC durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.

Tenofovir DF

Tenofovir wird effizient durch Hämodialyse mit einem extraktionskoeffizienten von etwa 54% entfernt. Nach einer Einzeldosis von 300 mg TDF entfernte eine 4-stündige hämodialysesitzung ungefähr 10% der verabreichten tenofovir-Dosis.

Kardiale Elektrophysiologie

Efavirenz

Der Effekt von EFV auf das QTc-Intervall wurde ausgewertet in eine open-label -, positiv-und placebo-kontrollierten, festen Sequenz 3-Phase, 3-Behandlung crossover-QT-Studie mit 58 gesunden Probanden angereichert für CYP2B6 Polymorphismen. Die mittlere Cmax von EFV bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Verabreichung von 600 mg Tagesdosis für 14 Tage war 2.25-Fach die mittlere CMAX beobachtet bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Beziehung zwischen EFV-Konzentration und QTc-Verlängerung wurde beobachtet. Basierend auf der Konzentrations-QTc-Beziehung sind die mittlere QTc-Verlängerung und Ihr Oberes gebundenes 90% - Konfidenzintervall 8.7 msec und 11.3 msec in Fächern mit CYP2B6*6/*6 Genotyp nach der Verabreichung von 600 mg Tagesdosis für 14 Tage.

ATRIPLA

Eine ATRIPLA-Tablette ist bioäquivalent zu einer Sustiva-Tablette (600 mg) plus EINER emtriva_®-Kapsel (200 mg) plus einer VIREAD_® - Tablette (300 mg) nach einmaliger Verabreichung an Fasten gesunde Probanden (N=45).

Efavirenz

In HIV-1-infizierten Probanden time-to-peak-plasma-Konzentrationen waren etwa 3–5 Stunden und steady-state-Plasmakonzentrationen wurden erreicht in 6–10 Tagen. Bei 35 HIV-1-infizierten Probanden, die einmal täglich EFV 600 mg erhielten, Betrug die stationäre Cmax 12.9 ± 3.7 μM (Mittelwert & plusmn; SD), Cmin war 5.6 ± 3.2 μM, und die AUC war 184 ± 73 μM·hr. EFV ist stark gebunden (ungefähr 99.5–99.75%) an humane Plasmaproteine, vorwiegend albumin. Nach Verabreichung von 14C-markiertem EFV, 14–34% der Dosis wurde im Urin zurückgewonnen (meist als Metaboliten) und 16–61% wurde im Kot erholt (meist als elterndroge). in vitro Studien legen nahe, dass CYP3A und CYP2B6 die wichtigsten isozyme sind, die für den EFV-Metabolismus verantwortlich sind. Es wurde gezeigt, dass EFV CYP-Enzyme induziert, was zur Induktion des eigenen Stoffwechsels führt. EFV hat eine Terminale Halbwertszeit von 52–76 Stunden nach Einzeldosen und 40–55 Stunden nach mehreren Dosen.

Emtricitabin

Nach oraler Verabreichung wird FTC schnell resorbiert, wobei spitzenplasmakonzentrationen bei 1 auftreten–2 Stunden postdose. Nach oraler mehrfachdosis von FTC an 20 HIV-1-infizierte Probanden Betrug die stationäre plasma-FTC-Cmax 1.8 ± 0.7 μg / mL (Mittelwert & plusmn; SD) und die AUC über ein 24-Stunden-dosierungsintervall Betrug 10.0 ± 3.1 μg & Stier; hr / mL. Die mittlere stationäre plasmatrogkonzentration bei 24 Stunden nach der überdosierung Betrug 0.09 μg/mL. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von FTC Betrug 93%. Weniger als 4% der FTC bindet an humane Plasmaproteine in vitro, und die Bindung ist konzentrationsunabhängig im Bereich von 0.02−200 μg/mL. Nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem FTC werden etwa 86% im Urin und 13% als Metaboliten zurückgewonnen. Die Metaboliten von FTC umfassen 3 & prime; - Sulfoxid-diastereomere und deren glucuronsäurekonjugat. FTC wird durch eine Kombination aus glomerulärer filtration und aktiver tubulärer Sekretion mit einer renalen clearance bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion von 213 ± 89 mL/min (Mittelwert ± SD). Nach einer oralen Einzeldosis beträgt die plasma-FTC-Halbwertszeit etwa 10 Stunden.

Tenofovir DF

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg TDF an HIV-1-infizierte Probanden im nüchternen Zustand wurden maximale serumkonzentrationen (Cmax) in 1 erreicht.0 ± 0.4 Stunden (Mittelwert & plusmn; SD) und Cmax und AUC Werte waren 296 ± 90 ng/mL und 2287 ± 685 ng•hr/mL, beziehungsweise. Die orale Bioverfügbarkeit von tenofovir aus TDF bei nüchternen Probanden beträgt etwa 25%. Weniger als 0.7% tenofovir bindet an humane Plasmaproteine in vitro, und die Bindung ist konzentrationsunabhängig im Bereich von 0.01–25 μg/mL. Ungefähr 70 & minus; 80% der intravenösen Dosis von tenofovir wird als unverändertes Medikament im Urin zurückgewonnen. Tenofovir wird durch eine Kombination aus glomerulärer filtration und aktiver tubulärer Sekretion mit einer renalen clearance bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion von 243 ± 33 mL/min (Mittelwert & plusmn; SD). Nach einer oralen Einzeldosis beträgt die Terminale eliminationshalbwertszeit von tenofovir etwa 17 Stunden.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Orale Resorption

ATRIPLA wurde nicht in Gegenwart von Lebensmitteln bewertet. Die Verabreichung von EFV-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die mittlere AUC und Cmax von EFV um 28% bzw. Im Vergleich zur nüchternen Verabreichung erhöhte die Dosierung von TDF und FTC in Kombination mit einer fettreichen Mahlzeit oder einer leichten Mahlzeit die mittlere AUC und Cmax von tenofovir um 35% bzw.