Atripla (Efavirenz Emtricitabine Tenofovir)

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Patienten, die Mit HIV-1 Und HBV Koinfiziert sind

Es wird empfohlen, alle Patienten mit HIV-1 zu testen für das Vorhandensein von chronischem HBV vor Beginn der antiretroviralen Therapie. ATRIPLA ist nicht zur Behandlung einer chronischen HBV-Infektion zugelassen, und die sicherheit und Wirksamkeit von ATRIPLA wurden bei koinfizierten Patienten nicht nachgewiesen mit HBV-und HIV-1. Schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B wurden berichtet bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind und haben abgebrochen Emtricitabin oder Tenofovir DF, zwei der Komponenten von ATRIPLA. Bei einigen mit HBV infizierten und mit Emtricitabin behandelten Patienten Exazerbationen von Hepatitis B waren mit Leberdekompensation verbunden und Leberversagen. Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, sollten engmaschig sein überwacht, sowohl mit klinischer als auch mit Laborbeobachtung für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung mit ATRIPLA. Gegebenenfalls Einleitung von anti-Hepatitis-B-Therapie kann gerechtfertigt sein

ATRIPLA darf nicht mit HEPSERA® (Adefovir) verabreicht werden dipivoxil).

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Efavirenz Plasmakonzentrationen können verändert werden durch substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A. Ebenso kann efavirenz verändern Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A oder CYP2B6 metabolisiert werden. Die meisten prominente Wirkung von efavirenz im Steady State ist Induktion von CYP3A und CYP2B6.

Laktatazidose / Schwere Hepatomegalie Mit Steatose

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga berichtet, einschließlich tenofovir DF und emtricitabin, Bestandteile von ATRIPLA, allein oder in kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte suspendiert bei jedem Patienten, der klinische oder Laborbefunde entwickelt hinweis auf Laktatazidose oder ausgeprägte Hepatotoxizität (einschließlich hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase Höhe).

Coadministration mit verwandten Produkten

ATRIPLA ist eine festdosis-Kombination von efavirenz, emtricitabin und tenofovir DF. Nicht coadministrator ATRIPLA mit anderen Drogen enthaltend Emtricitabin, Tenofovir DF oder Tenofovir Alafenamid, einschließlich COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA® , ODEFSEY®, STRIBILD®, TRUVADA®, VEMLIDY®, oder VIREAD®. SUSTIVA® (efavirenz) darf nicht mit ATRIPLA, sofern nicht zur Dosisanpassung erforderlich (e.g. mit rifampin). Aufgrund von Ähnlichkeiten zwischen emtricitabin und Lamivudin, ATRIPLA sollte nicht verabreicht mit Medikamenten Lamivudin enthaltend, einschließlich Combivir (Lamivudin / Zidovudin), Epivir oder Epivir-HBV (Lamivudin), Epzicom (Abacavir Sulfat / Lamivudin) oder Trizivir (abacavir sulfat / Lamivudin / Zidovudin)

QTc-Verlängerung

QTc-Verlängerung wurde bei der Verwendung von beobachtet efavirenz. Betrachten Sie Alternativen zu ATRIPLA, wenn sie mit einem Medikament mit einem bekannten coadministriert werden risiko von Torsade de Pointes oder bei Verabreichung an Patienten mit höherem Risiko für Torsade de Pointes.

Psychiatrische Symptome

Schwere psychiatrische Beeinträchtigungen berichtet bei Patienten, die mit efavirenz behandelt wurden. In kontrollierten Studien von 1008 probanden, die mit Efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden, für einen Mittelwert von 2.1 Jahr und 635 Probanden, die mit Kontrollschemata für einen Mittelwert von 1 behandelt wurden.5 Jahre, die häufigkeit (unabhängig von der Kausalität) spezifischer schwerwiegender psychiatrischer Ereignisse unter den Probanden, die Efavirenz oder Kontrollschemata erhielten, waren jeweils: schwere Depressionen (2.4%, 0.9%), Suizidgedanken (0.7%, 0.3%), nicht - Selbstmordversuche (0.5%, 0%), aggressives Verhalten (0.4%, 0.5%), paranoide Reaktionen (0.4%, 0.3%) und manische Reaktionen (0.2%, 0.3%). Wenn psychiatrisch ähnliche Symptome wie die oben genannten wurden kombiniert und als Gruppe in eine multifaktorielle Analyse von Daten aus der Studie AI266006 (006), Behandlung mit efavirenz war mit einer Zunahme des Auftretens dieser selektierten psychiatrische Symptome. Andere Faktoren, die mit einem Anstieg der auftreten dieser psychiatrischen Symptome waren Geschichte der Injektion Drogenkonsum, psychiatrische Anamnese und Erhalt von psychiatrischen Medikamenten bei der Versuchseinführung, ähnliche Assoziationen wurden sowohl bei der Efavirenz-als auch bei der Kontrollbehandlung beobachtet Gruppen. In Studie 006, Beginn der neuen schwerwiegende psychiatrische Symptome aufgetreten während der gesamten Studie sowohl für efavirenz-behandelte als auch kontrollbehandelte Probanden. Ein Prozent der mit efavirenz behandelten Probanden setzte die Behandlung ab oder unterbrach sie wegen eines oder mehrerer dieser ausgewählten psychiatrischen Symptome. Es gab auch die Polizei sucht Zeugen, die Angaben zum Unfallhergang machen können., psychoseähnliches Verhalten und Katatonie, obwohl ein kausaler Zusammenhang mit dem die Verwendung von efavirenz kann aus diesen Berichten nicht ermittelt werden. Patienten mit schweren psychiatrische Nebenwirkungen sollten sofortige medizinische Bewertung suchen, um beurteilen Sie die Möglichkeit, dass die Symptome mit der Verwendung von zusammenhängen können efavirenz, und wenn ja, um festzustellen, ob die Risiken einer fortgesetzten Therapie überwiegen die Vorteile

Symptome des Nervensystems

Dreiundfünfzig Prozent (531/1008) der Probanden erhalten efavirenz berichtete in kontrollierten Studien über Symptome des Zentralnervensystems (any grad, unabhängig von der Kausalität) im Vergleich zu 25% (156/635) der Probanden, die kontrollregime. Diese Symptome beinhalteten Schwindel (28.1% der 1008 Fächer), Schlaflosigkeit (16.3%), Konzentrationsstörungen (8.3%), Schläfrigkeit (7.0%), abnorme Träume (6.2%) und Halluzinationen (1.2%). Andere berichtete Symptome waren euphorie, verwirrung, Unruhe, amnesie, Stupor, abnormales Denken und depersonalisierung. Die meisten dieser Symptome waren leicht bis mittelschwer (50.7%), die Symptome waren schwere in 2.0% der Probanden. Insgesamt 2.1% der Probanden haben die Therapie als Ergebnis. Diese Symptome beginnen normalerweise während des ersten oder zweiten Therapietages und im Allgemeinen lösen nach den ersten 2-4 Wochen der Therapie. Nach 4 Wochen therapie, die Prävalenz der Symptome des Nervensystems von mindestens moderat der Schweregrad lag bei Patienten, die mit Therapien behandelt wurden, zwischen 5% und 9%. efavirenz und von 3% bis 5% bei Patienten, die mit einem Kontrollschema behandelt wurden. Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese häufigen Symptome wahrscheinlich bessern mit fortgesetzter Therapie und waren nicht prädiktiv für nachfolgenden Beginn der weniger häufige psychiatrische Symptome. Dosierung bei schlafenszeit kann die Verträglichkeit dieser Symptome des Nervensystems verbessern

Analyse von Langzeitdaten aus Studie 006 (Median follow-up 180 Wochen, 102 Wochen und 76 Wochen für Patienten mit efavirenz Zidovudin Lamivudin, efavirenz Indinavir und Indinavir zidovudin Lamivudin, beziehungsweise) zeigten, dass, über 24 Wochen der Therapie, die Inzidenz von neu auftretenden Symptomen des Nervensystems bei efavirenz-behandelten die Probanden waren in der Regel ähnlich wie in der indinavir-mit Steuerung Arm.

Patienten, die ATRIPLA erhalten, sollten auf die potenzial für additive Effekte des Zentralnervensystems, wenn ATRIPLA verwendet wird gleichzeitig mit Alkohol oder psychoaktiven Drogen.

Patienten, bei denen Symptome des Zentralnervensystems auftreten wie Schwindel, Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit sollten vermeiden potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen.

Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung

Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich eliminiert durch die Niere ist jedoch nicht efavirenz. Da ATRIPLA ein Kombinationsprodukt ist und die Dosis der einzelnen Komponenten kann nicht verändert werden, Patienten mit die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml / min sollte ATRIPLA nicht erhalten.

Nierenfunktionsstörung, einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und das Fanconi-Syndrom (nierentubuläre Verletzung mit schwerer Hypophosphatämie) hat wurde unter Verwendung von Tenofovir DF berichtet.

Es wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-Clearance zu bewerten bei allen Patienten vor Therapiebeginn und klinisch angemessen während der Therapie mit ATRIPLA. Bei Patienten mit Risiko für Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Patienten, bei denen zuvor Nierenereignisse während des Empfangs aufgetreten sind HEPSERA, es wird empfohlen, dass geschätzte Kreatinin-Clearance, Serum phosphor, Uringlukose und Urinprotein werden vor Beginn der ATRIPLA und periodisch während der ATRIPLA-Therapie.

ATRIPLA sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung vermieden werden eines nephrotoxischen Mittels (z. B. hochdosiert oder mehrfach nichtsteroidal entzündungshemmende Arzneimittel [NSAIDs]). Fälle von akutes Nierenversagen nach Einleitung von hochdosierten oder multiplen NSAIDs wurden berichtet bei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen, die erschien stabil auf Tenofovir DF. Einige Patienten mussten ins Krankenhaus eingeliefert werden und nierenersatztherapie. Alternativen zu NSAIDs sollten in Betracht gezogen werden, wenn benötigt, bei Patienten mit Risiko für Nierenfunktionsstörungen.

Anhaltende oder sich verschlechternde Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, frakturen und / oder Muskelschmerzen oder-schwäche können Manifestationen von proximalen sein Nierentubulopathie und sollte eine Bewertung der Nierenfunktion bei gefährdeten Personen veranlassen Patient.

Reproduktives Risikopotenzial

Schwangerschaft Kategorie D: Efavirenz kann fötalen Schaden verursachen, wenn während des ersten Trimesters an eine schwangere Frau verabreicht. Schwangerschaft sollte bei Frauen, die ATRIPLA erhalten, vermieden werden. Barriere Empfängnisverhütung muss immer sein in Kombination mit anderen Methoden der Empfängnisverhütung (e.g. mündliche oder anderen hormonelle Kontrazeptiva). Wegen der langen Halbwertszeit von efavirenz, Verwendung von angemessene Verhütungsmaßnahmen für 12 Wochen nach Absetzen von ATRIPLA wird empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten schwanger werden prüfung vor Beginn der ATRIPLA. Wenn dieses Medikament während der ersten trimester der Schwangerschaft oder wenn der Patient während der Einnahme schwanger wird medikament sollte der Patient über den möglichen Schaden für den Fötus informiert werden

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien ATRIPLA bei schwangeren Frauen. ATRIPLA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die mögliche nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus, wie in schwangere Frauen ohne andere therapeutische Optionen.

Ausschlag

In kontrollierten klinischen Studien, 26% (266/1008) der Erwachsenen bei Probanden, die mit 600 mg Efavirenz behandelt wurden, trat ein neu auftretender Hautausschlag auf. mit 17% (111/635) der in Kontrollgruppen Behandelten. Hautausschlag im Zusammenhang mit blasenbildung, feuchte Desquamation oder Ulzeration traten bei 0 auf.9% (9/1008) von mit efavirenz behandelte Probanden. Die Inzidenz von Grad 4 Hautausschlag (e.g., Erythem multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom) bei erwachsenen Probanden, die mit efavirenz behandelt wurden in allen Versuchen und erweiterten Zugang war 0.1%. Hautausschläge sind in der Regel leicht bis mittelschwer makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Einleitung auftreten therapie mit Efavirenz (mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautausschlag bei Erwachsenen betrug 11 Tage) und, bei den meisten Probanden, die die Therapie mit Efavirenz fortsetzen, Hautausschlag löst sich innerhalb von 1 monat (mittlere Dauer, 16 Tage). Die Abbruchrate für Hautausschlag bei Erwachsenen klinische Studien war 1.7% (17/1008). ATRIPLA kann bei Patienten neu initiiert werden unterbrechung der Therapie wegen Hautausschlag. ATRIPLA sollte abgesetzt werden in patienten mit schwerem Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, Desquamation, Schleimhautbeteiligung oder Fieber. Geeignete Antihistaminika und/oder kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und die Auflösung von Hautausschlag beschleunigen. Für Patienten mit einer lebensbedrohlichen Hautreaktion  (e.g., Stevens-Johnson-Syndrom), alternative Therapie sollte in Betracht gezogen werden

Erfahrung mit efavirenz bei Probanden, die abbrachen andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse sind begrenzt. Neunzehn Themen wer Nevirapin wegen Hautausschlag abgesetzt hat, wurde mit Efavirenz behandelt. Neun dieser Probanden entwickelten während der Therapie einen leichten bis mittelschweren Hautausschlag mit efavirenz und zwei dieser Probanden wegen Hautausschlag abgesetzt.

Hautausschlag berichtet wurde, in 59 von 182 Pädiatrische Probanden (32%) Behandlung mit efavirenz. Zwei pädiatrische Fächer erfahrener Hautausschlag 3. Grades (konfluenter Hautausschlag mit Fieber, generalisierter Hautausschlag) und vier Probanden hatten Hautausschlag Grad 4 (Erythema multiforme). Die mittlere Zeit bis zum Beginn von Hautausschlag bei pädiatrischen Probanden betrug 28 Tage (Bereich 3-1642 Tage). Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit ATRIPLA bei pädiatrischen Patienten sollte berücksichtigt werden.

Hepatotoxizität

Überwachung von Leberenzymen vor und während der Behandlung wird für Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen empfohlen, einschließlich hepatitis-B - oder C-Infektion, Patienten mit ausgeprägten Transaminase-Erhöhungen und patienten, die mit anderen Medikamenten behandelt wurden, die mit Lebertoxizität assoziiert sind. Einige der Postmarketing-Berichte von Hepatic ein Versagen trat bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere Symptome auf Risikofaktor. Leber-Enzym-monitoring sollte auch für Patienten ohne vorbestehende Leberfunktionsstörung in Betracht gezogen werden oder andere Risikofaktoren. Bei Patienten mit Persistierender Erhöhungen der serum - transaminasen größer als das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs, der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit ATRIPLA muss gegen die unbekannte Risiken einer signifikanten Lebertoxizität

Nebenwirkungen von Tenofovir DF

Knochendichte

In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen, tenofovir DF war mit einer etwas größeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden) und erhöht die biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels, was auf eine erhöhte knochenumsatz im Vergleich zu Komparatoren. Serum-Parathormonspiegel und 1,25 Vitamin-D-Spiegel waren auch bei Probanden, die Tenofovir DF erhielten, höher.

Klinische Studien zur Bewertung von Tenofovir DF in pädiatrischen und Jugendliche Probanden durchgeführt wurden. Unter normalen Umständen steigt die BMD schnell bei pädiatrischen Patienten. Bei HIV-1-infizierten Personen im Alter von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahre waren die Knocheneffekte denen ähnlich, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden und schlagen erhöhten Knochenumsatz vor. Gesamtkörper BMD-Gewinn war weniger in der tenofovir DF behandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Probanden im Vergleich zu den Kontrollgruppe. Ähnliche Trends wurden bei chronischer Hepatitis-B-Infizierten beobachtet Jugendliche Probanden im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren. In allen pädiatrischen versuche, Skelettwachstum (Höhe) schien nicht betroffen zu sein. Für mehr informationen, konsultieren Sie die VIREAD verschreibende Informationen

Die Auswirkungen von tenofovir DF-assoziierten Veränderungen der BMD und biochemische Marker für die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Beurteilung der BMD sollte für Erwachsene und Kinder berücksichtigt werden patienten mit pathologischen Knochenbrüchen in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren bei Osteoporose oder Knochenschwund. Obwohl die Wirkung der Ergänzung mit calcium und Vitamin D wurde nicht untersucht, eine solche Ergänzung kann von Vorteil sein für alle Patienten. Wenn Knochenanomalien vermutet werden, dann angemessen beratung sollte eingeholt werden.

Mineralisierung Mängel

Fälle von Osteomalazie im Zusammenhang mit proximalen Nieren tubulopathie, manifestiert sich als Knochenschmerzen oder Schmerzen in Extremitäten und kann beitrag zu Frakturen, wurden in Verbindung mit der Verwendung von tenofovir DF. Arthralgien und Muskelschmerzen oder schwäche wurde auch bei proximaler Nierentubulopathie berichtet. Hypophosphatämie und Osteomalazie sekundär zur proximalen Nierentubulopathie sollte bei Patienten mit Risiko einer Nierenfunktionsstörung in Betracht gezogen werden, die mit anhaltende oder sich verschlechternde Knochen-oder Muskelsymptome während der Einnahme von Produkten, die tenofovir DF.

Zuckungen

Krämpfe wurden bei Erwachsenen und Kindern beobachtet patienten, die Efavirenz erhalten, im Allgemeinen in Gegenwart von bekannten medizinischen geschichte der Anfälle. Vorsicht ist bei jedem Patienten mit einer Vorgeschichte von Anfall.

Patienten, die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten medikamente, die hauptsächlich von der Leber metabolisiert werden, wie Phenytoin und phenobarbital, kann eine regelmäßige Überwachung der Plasmaspiegel erfordern.

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet in patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich der Bestandteile von ATRIPLA. Während der Anfangsphase der Kombination antiretrovirale behandlung, Patienten, deren Immunsystem reagiert, kann eine entzündliche entwickeln reaktion auf indolente oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, Zytomegalie-Virus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP], oder tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, es wurde auch berichtet, dass Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom auftreten die Einstellung der Immunrekonstitution ist jedoch die Zeit bis zum Beginn mehr variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Fettumverteilung

Umverteilung/Ansammlung von Körperfett, einschließlich zentrale Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung( Büffelbuckel), periphere Verschwendung, gesichtsverschwendung, brustvergrößerung, und "cushingoid Aussehen," hat wurde bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, einschließlich efavirenz. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit unbekannt. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen beschriften (PATIENTENINFORMATION).

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Eine Erklärung an Patienten und Gesundheitsdienstleister ist auf den Flaschenetiketten des Produkts enthalten: WARNUNG: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die sollte NICHT mit ATRIPLA eingenommen werden. ATRIPLA kann mit einigen Medikamenten interagieren, empfehlen Sie daher Patienten, ihrem Arzt die Verwendung eines anderen zu melden verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Vitamine oder Kräuterergänzungen.

Allgemeine Informationen für Patienten

Informieren Sie Patienten, dass ATRIPLA kein Heilmittel gegen HIV-1 ist infektion und Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit HIV-1-Infektion, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollen bleiben unter der Obhut eines Arztes bei der Verwendung von ATRIPLA.

Raten Sie Patienten, Dinge zu vermeiden, die sich ausbreiten können HIV-1 für andere:

• Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
• Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände, die mit Blut oder Körper haben können flüssigkeiten auf ihnen, wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• Habe keine Art von Sex ohne Schutz. Immer üben Sie sicheren Sex, indem Sie ein Latex-oder Polyurethan-Kondom verwenden, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern des sexuellen Kontakts mit Gleichen, Vaginalsekten oder Blut.
• Nicht stillen. Einige der Medikamente in ATRIPLA kann in Ihrer Muttermilch einen Ihr Baby weitergegeben werden. Wir wissen nicht, ob es könnte Ihrem baby Schaden. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, weil HIV-1 kann in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden.

Beraten Sie Patienten, dass:

• Sterben Langzeitwirkungen von ATRIPLA sind unbekannt.
• Umverteilung oder Ansammlung von Körperfett kann auftreten bei patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten und dass die Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser Bedingungen sind nicht bekannt.
• ATRIPLA sollte nicht zusammen mit COMPLERA verwaltet werden, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, VEMLIDY oder VIREAD, oder arzneimittel, die Lamivudin enthalten, einschließlich Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom, oder Trizivir. SUSTIVA sollte nicht mit ATRIPLA koministriert werden, es sei denn, es wird benötigt zur Dosisanpassung.
• ATRIPLA sollte nicht mit HEPSERA erreicht werden.

Patienten, die Mit HIV-1 Und HBV Koinfiziert sind

Beraten Patienten, dass schwere akute Exazerbationen von hepatitis B wurde bei Patienten berichtet, die mit HBV koinfiziert sind und HIV-1 und haben EMTRIVA (Emtricitabin) oder VIREAD (Tenofovir) abgesetzt), welche sind Bestandteile von ATRIPLA.

Laktatazidose Und Schwere Hepatomegalie

Informieren Sie Patienten, dass Laktatazidose und schwere hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden berichtet. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte bei jedem Patienten, der sich klinisch entwickelt, ausgesetzt werden symptome, die auf Laktatazidose oder ausgeprägte Hepatotoxizität hindeuten.

Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung

Informieren Sie Patienten über Nierenfunktionsstörungen, einschließlich akutes Nierenversagen und Fanconi-Syndrom, wurde berichtet. Patienten beraten vermeiden Sie ATRIPLA bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung eines nephrotoxischen Mittels (z., hochdosierte oder mehrere NSAIDs).

Nebenwirkungen von Tenofovir DF

Informieren Sie Patienten, die die Knochenmineraldichte verringern wurden bei der Anwendung von Tenofovir DF beobachtet. Patienten beraten, dass Knochen die Überwachung der Mineraldichte kann bei Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischer Knochenbruch oder andere Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund.

Dosierung Anweisungen

Patienten raten, ATRIPLA oral auf nüchternen Magen einzunehmen magen und dass es wichtig ist, ATRIPLA regelmäßig einzunehmen um fehlende Dosen zu vermeiden.

Symptome des Nervensystems

• Informieren Sie Patienten, dass Symptome des zentralen Nervensystems (NSS) einschließlich Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit und abnormale Träume, werden häufig in den ersten Wochen der Therapie berichtet mit efavirenz. Sterben Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit dieser Symptome verbessern, die sich wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie verbessern werden.
• Warnen Sie Patienten auf das Potenzial für additive Effekte, wenn ATRIPLA wird gleichzeitig mit Alkohol oder psychoaktiven Drogen verwendet.
• Weisen Sie Patienten an, wenn sie NSS erleben, um zu vermeiden potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen.

Psychiatrische Symptome

• Informieren Sie Patienten, dass schwere psychiatrischen Symptome einschließlich schwerer Depressionen, Selbstmordversuchen, aggressivem Verhalten, Wahnvorstellungen, paranoia, psychoseähnliche Symptome und Katatonie wurden bei Patienten berichtet empfangen von efavirenz.
• Beraten Sie Patienten, dass, wenn sie schwere psychiatrischen Nebenwirkungen sollten Sie sofort eine ärztliche Untersuchung einholen.
• Beraten Patienten, ihren Arzt über jede Geschichte zu informieren von psychischen Erkrankungen oder Drogenmissbrauch.

Ausschlag

Patienten darüber informieren, dass eine häufige Nebenwirkung Hautausschlag ist, und diese Hautausschläge verschwinden normalerweise ohne Änderung der Behandlung. Jedoch, da hautausschlag kann ernst sein, raten Patienten, ihren Arzt unverzüglich zu kontaktieren, wenn hautausschlag tritt auf.

Reproduktives Risikopotenzial

• Weisen Sie Frauen, die ATRIPLA erhalten, ein, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Eine zuverlässige Form der Barrierefreiheit muss immer in Kombination mit anderen Methoden der Empfängnisverhütung verwendet werden, einschließlich orale oder andere hormonelle Kontrazeption. Wegen der langen Halbwertszeit von efavirenz, empfehlen sterben Verwendung von adäquaten Verhütungsmaßnahmen für 12 Wochen nach das absetzen von ATRIPLA.
• Raten Sie Frauen, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie werden schwanger oder planen Sie, während der Einnahme von ATRIPLA schwanger zu werden.
• Apprise Frauen des potentiellen Schadens für den Fötus, wenn ATRIPLA wird während des ersten Trimester der Schwangerschaft verwendet, oder wenn der Patient wird schwanger während der Einnahme dieses Medikaments.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Efavirenz: Langfristige Karzinogenitätsstudien in mäuse und Ratten wurden mit efavirenz durchgeführt. Mäuse wurden mit 0, 25, 75 dosiert, 150 oder 300 mg/kg/Tag für 2 Jahre. Inzidenz von hepatozellulären adenomen und karzinome und pulmonale Alveolar - / Bronchiolaradenome waren erhöht. hintergrund bei Frauen. Keine Zunahme der Tumorinzidenz über dem Hintergrund waren gesehen bei Männern. In Studien, in denen Ratten Efavirenz in Dosen von 0, 25, 50 oder 100 mg / kg / Tag für 2 Jahre, keine Erhöhung der Tumorinzidenz über hintergrund wurden beobachtet. Die systemische Exposition (basierend auf AUCs) bei Mäusen war ungefähr 1.7-fach, dass bei Menschen, die die 600mg/Tag Dosis. Der die Exposition bei Ratten war geringer als bei Menschen. Der Mechanismus des krebserzeugendes Potenzial ist unbekannt. In genetischen toxikologischen Assays, efavirenz zeigte keine Hinweise auf mutagene oder clastogene Aktivität in einer Batterie von in-vitro - - und in vivo Studien. Dazu gehörten bakterielle Mutations-Assays in S. typhimurium und E. coli, säugetier mutation assays in Chinesischen hamster eierstock zellen, Chromosomenaberrationstests in menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder Chinesische Hamster Eierstockzellen und ein in vivo Maus-Knochenmark-micronucleus - Assays. Angesichts der fehlenden genotoxischen Aktivität von Efavirenz ist die Relevanz für das Vorhandensein von Neoplasmen in Efavirenz-behandelten Mäusen ist nicht bekannt.

Efavirenz beeinträchtigte nicht die Paarung oder Fruchtbarkeit von männlichen oder weibliche ratten, und nicht beeinflussen spermien der behandelten männlichen ratten. Die reproduktive die Leistung von Nachkommen weiblicher Ratten, denen Efavirenz verabreicht wurde, wurde nicht beeinflusst. Infolge der schnellen Clearance von Efavirenz bei Ratten, systemisches Medikament expositionen, die in diesen Studien erzielt wurden, entsprachen oder unter denen, die erreicht wurden beim Menschen gegeben therapeutische Dosen von efavirenz.

Emtricitabin: In langfristiger Karzinogenität studien zu Emtricitabin, keine medikamentösen Erhöhungen der Tumorinzidenz waren gefunden in Mäusen in Dosen von bis zu 750 mg / kg / Tag (26 mal das menschliche systemische exposition bei der therapeutischen Dosis von 200 mg / Tag) oder bei Ratten in Dosen bis zu 600 mg / Tag (31-fache systemische Exposition des Menschen bei der therapeutischen Dosis).

Emtricitabin war in der umgekehrten Mutation nicht genotoxisch bakterientest (Ames-Test) oder die Maus-Lymphom-oder Maus-Mikronukleus-Assays.

Emtricitabin beeinflusste die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten nicht bei etwa 140-fach oder bei männlichen und weiblichen Mäusen bei etwa 60-fach höhere Exposition (AUC) als beim Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg. Die Fruchtbarkeit war bei den Nachkommen von Mäusen, die täglich vor der Geburt ausgesetzt waren, normal (in utero) durch Geschlechtsreife bei täglicher Exposition (AUC) von ca. 60-fach höher als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg.

Tenofovir DF: Langfristige orale Karzinogenität studien mit Tenofovir DF an Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 16 mal (Mäuse) und 5 mal (Ratten) die beim Menschen beobachteten bei die therapeutische Dosis für HIV-1-Infektion. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen, Leberadenome waren bei Expositionen 16 mal so hoch wie beim Menschen. Bei Ratten, die studie war negativ für krebserregende Befunde bei Expositionen bis zu 5 mal, dass beobachtet beim Menschen in der therapeutischen Dosis.

Tenofovir DF war in der in-vitro - - maus-Lymphom assay und negativ in einem in-vitro - - bakteriellen mutagenitätstest (Ames-test). In ein in vivo Maus-mikrokern-assay, tenofovir DF, war negativ, wenn verabreicht an männliche Mäuse.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, Paarungsverhalten, oder frühe Embryonalentwicklung, wenn männlichen Ratten Tenofovir DF verabreicht wurde bei einer Dosis, die dem 10-fachen der menschlichen Dosis entspricht, basierend auf der Körperoberfläche vergleiche für 28 Tage vor der Paarung und für weibliche Ratten für 15 Tage vor paarung durch Tag 7 der Schwangerschaft. Es gab jedoch eine Änderung der östrus-Zyklus bei weiblichen Ratten.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Antiretrovirale Schwangerschaft Registry

Zur Überwachung der fetalen Ergebnisse von schwangere Frauen, ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Ärzte werden ermutigt, Patienten zu registrieren, die schwanger werden, indem sie anrufen (800) 258-4263.

Efavirenz: Ab Juli 2010 wird die Das antiretrovirale Schwangerschaftsregister hat prospektive Berichte von 792 erhalten schwangerschaften, die efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren, von denen fast alle waren exposition im ersten Trimester (718 Schwangerschaften). Geburtsfehler traten bei 17 von 604 Lebendgeburten (Exposition im ersten Trimester) und 2 von 69 Lebendgeburten (zweite / dritte Trimester-Exposition). Einer dieser prospektiv gemeldeten Mängel bei Exposition im ersten Trimester war ein Neuralrohrdefekt. Ein Einzelfall von anophthalmie mit Exposition im ersten Trimester gegenüber Efavirenz wurde ebenfalls prospektiv berichtet, jedoch, Dieser Fall umfasste schwere schräge Gesichts spalten und Amnionbanding, eine bekannte Assoziation mit Anophthalmie. Dort haben sechs retrospektive Berichte über Befunde, die mit Neuralrohrdefekten übereinstimmen, einschließlich Meningomyelozele. Alle Mütter waren efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon. Obwohl ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse um die Verwendung von efavirenz wurde nicht festgestellt, ähnliche Mängel wurden beobachtet in präklinischen Studien von efavirenz

Tierdaten

Wirkung von efavirenz auf die embryo-fetale Entwicklung wurde an drei nichtklinischen Arten untersucht (cynomolgus-Affen, Ratten und Kaninchen). Bei Affen, efavirenz 60 mg/kg/Tag war verabreicht an schwangere Frauen während der Schwangerschaft (Schwangerschaftstage 20 über 150). Die mütterliche systemische Arzneimittelexposition (AUC) betrug 1.3-mal die exposition beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis (600 mg / Tag) mit fetaler Nabelschnur venöse Arzneimittelkonzentrationen ungefähr 0.7 mal die mütterlichen Werte. Drei föten von 20 Föten / Säuglingen hatten eine oder mehrere Fehlbildungen, es gab keine missgebildete Föten oder Säuglinge von Placebo-behandelten Müttern. Missbildung das trat bei diesen drei Affenfeten auf, einschließlich Anenzephalie und einseitig anophthalmie in einem Fötus, Mikrophthalmie in einem zweiten und Gaumenspalte in der dritte. Es wurde kein NOAEL (no observable adverse effect level) für diese Studie, weil nur eine Dosierung ausgewertet wurde. Bei Ratten wurde Efavirenz verabreicht entweder während der Organogenese (Schwangerschaftstage 7 bis 18) oder ab Schwangerschaftstag 7 durch Laktationstag 21 bei 50, 100 oder 200 mg / kg / Tag. Verwaltung von 200 mg / kg / Tag bei Ratten war mit einer Zunahme der Inzidenz von frühen assoziiert resorptionen und Dosen 100 mg / kg / Tag und mehr wurden mit frühen assoziiert neonatale Mortalität. Die AUC am NOAEL (50 mg/kg/Tag) in dieser Rattenstudie war 0.1 mal, dass beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis. Drogenkonzentrationen in der Milch am Laktationstag 10 waren etwa 8-mal höher als die in im mütterlichen plasma. Bei schwangeren Kaninchen war Efavirenz weder embryo-tödlich noch teratogen bei Verabreichung in Dosen von 25, 50 und 75 mg / kg / Tag über die zeitraum der Organogenese (Schwangerschaftstage 6 bis 18). Die AUC im NOAEL (75 mg / kg / Tag) bei Kaninchen war 0.4 mal, dass beim Menschen an der empfohlenen klinischen Dosis

Stillende Mütter

Die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention empfehlen dass HIV-1-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um Risiken zu vermeiden postnatale übertragung von HIV-1. Studien am Menschen haben gezeigt, dass efavirenz, tenofovir und Emtricitabin werden in die Muttermilch ausgeschieden. Weil die Risiken von niedrige Exposition gegenüber Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir bei Säuglingen sind unbekannt, und wegen des Potenzials für die HIV-1-Übertragung sollten Mütter sein angewiesen, nicht zu stillen, wenn sie ATRIPLA erhalten.

Emtricitabin

Proben von Muttermilch von fünf HIV-1-Infizierten mütter zeigen, dass Emtricitabin in der Muttermilch abgesondert wird. Stillende säuglinge, deren Mütter mit Emtricitabin behandelt werden, können gefährdet sein für entwicklung einer viralen Resistenz gegen Emtricitabin. Andere Emtricitabin-assoziierte risiken bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit Emtricitabin behandelt werden, sind unbekannt.

Tenofovir DF

Proben von Muttermilch von fünf HIV-1-Infizierten mütter zeigen, dass Tenofovir in der Muttermilch abgesondert wird. Tenofovir-assoziierte risiken, einschließlich des Risikos einer Virusresistenz gegen Tenofovir, bei Säuglingen gestillt von Müttern, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt werden, sind unbekannt.

Pädiatrische Verwendung

ATRIPLA sollte nur pädiatrischen Patienten verabreicht werden 12 jahre und älter mit einem Körpergewicht von mehr als oder gleich 40 kg (größer oder gleich 88 lbs). Weil ATRIPLA eine Kombination mit fester Dosis ist tablette, die Dosis wird für pädiatrische Patienten jünger als 12 empfohlen das Alter für jede einzelne Komponente kann nicht mit ATRIPLA festgelegt werden.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir DF nicht enthalten

Efavirenz Plasmakonzentrationen können verändert werden durch substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A. Ebenso kann efavirenz verändern Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP3A oder CYP2B6 metabolisiert werden. Die meisten prominente Wirkung von efavirenz im Steady State ist Induktion von CYP3A und CYP2B6.

Schwangerschaft Kategorie D

Antiretrovirale Schwangerschaft Registry

Zur Überwachung der fetalen Ergebnisse von schwangere Frauen, ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Ärzte werden ermutigt, Patienten zu registrieren, die schwanger werden, indem sie anrufen (800) 258-4263.

Efavirenz: Ab Juli 2010 wird die Das antiretrovirale Schwangerschaftsregister hat prospektive Berichte von 792 erhalten schwangerschaften, die efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren, von denen fast alle waren exposition im ersten Trimester (718 Schwangerschaften). Geburtsfehler traten bei 17 von 604 Lebendgeburten (Exposition im ersten Trimester) und 2 von 69 Lebendgeburten (zweite / dritte Trimester-Exposition). Einer dieser prospektiv gemeldeten Mängel bei Exposition im ersten Trimester war ein Neuralrohrdefekt. Ein Einzelfall von anophthalmie mit Exposition im ersten Trimester gegenüber Efavirenz wurde ebenfalls prospektiv berichtet, jedoch, Dieser Fall umfasste schwere schräge Gesichts spalten und Amnionbanding, eine bekannte Assoziation mit Anophthalmie. Dort haben sechs retrospektive Berichte über Befunde, die mit Neuralrohrdefekten übereinstimmen, einschließlich Meningomyelozele. Alle Mütter waren efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon. Obwohl ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse um die Verwendung von efavirenz wurde nicht festgestellt, ähnliche Mängel wurden beobachtet in präklinischen Studien von efavirenz

Tierdaten

Wirkung von efavirenz auf die embryo-fetale Entwicklung wurde an drei nichtklinischen Arten untersucht (cynomolgus-Affen, Ratten und Kaninchen). Bei Affen, efavirenz 60 mg/kg/Tag war verabreicht an schwangere Frauen während der Schwangerschaft (Schwangerschaftstage 20 über 150). Die mütterliche systemische Arzneimittelexposition (AUC) betrug 1.3-mal die exposition beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis (600 mg / Tag) mit fetaler Nabelschnur venöse Arzneimittelkonzentrationen ungefähr 0.7 mal die mütterlichen Werte. Drei föten von 20 Föten / Säuglingen hatten eine oder mehrere Fehlbildungen, es gab keine missgebildete Föten oder Säuglinge von Placebo-behandelten Müttern. Missbildung das trat bei diesen drei Affenfeten auf, einschließlich Anenzephalie und einseitig anophthalmie in einem Fötus, Mikrophthalmie in einem zweiten und Gaumenspalte in der dritte. Es wurde kein NOAEL (no observable adverse effect level) für diese Studie, weil nur eine Dosierung ausgewertet wurde. Bei Ratten wurde Efavirenz verabreicht entweder während der Organogenese (Schwangerschaftstage 7 bis 18) oder ab Schwangerschaftstag 7 durch Laktationstag 21 bei 50, 100 oder 200 mg / kg / Tag. Verwaltung von 200 mg / kg / Tag bei Ratten war mit einer Zunahme der Inzidenz von frühen assoziiert resorptionen und Dosen 100 mg / kg / Tag und mehr wurden mit frühen assoziiert neonatale Mortalität. Die AUC am NOAEL (50 mg/kg/Tag) in dieser Rattenstudie war 0.1 mal, dass beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis. Drogenkonzentrationen in der Milch am Laktationstag 10 waren etwa 8-mal höher als die in im mütterlichen plasma. Bei schwangeren Kaninchen war Efavirenz weder embryo-tödlich noch teratogen bei Verabreichung in Dosen von 25, 50 und 75 mg / kg / Tag über die zeitraum der Organogenese (Schwangerschaftstage 6 bis 18). Die AUC im NOAEL (75 mg / kg / Tag) bei Kaninchen war 0.4 mal, dass beim Menschen an der empfohlenen klinischen Dosis

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung diskutiert:

• Schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B bei Patienten mit HIV-1 und HBV.
• Ausschlag.
• Hepatotoxizität.
• Psychiatrischen Symptome.
• Symptome des Nervensystems.
• Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung.
• Embryo-Fetale Toxizität.
• Knochen-Verlust und Mineralisierung Mängel.
• Zuckungen.
• Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose.
• Immunrekonstitutionssyndrom.
• Fettumverteilung.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Nebenwirkungen die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Raten können nicht direkt mit den Raten in der klinische Studien mit einem anderen Medikament und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden

Studie 934 war eine open-label, active-controlled trial, in denen 511 antiretroviral-naive die Probanden erhielten entweder FTC-TDF verabreicht in Kombination mit EFV (N=257) oder zidovudin (AZT)/Lamivudin (3TC) in Kombination mit EFV (N=254).

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10%, jede schweregrad), die in Studie 934 auftreten, umfassen Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, depression, Schlaflosigkeit, abnormale Träume und Hautausschlag. Nebenwirkungen beobachtet Studie 934 stimmten im Allgemeinen mit denen überein, die in früheren Studien des Individuums beobachtet wurden Komponenten (Tabelle 1).

Tabelle 1 Ausgewählte Nebenwirkungen^ein (Grades 2-4) Berichtet bei ≥5% in Entweder Behandlungsgruppe in der Studie 934 (0-144 Wochen)

In der Studie 073, Patienten mit stabiler, virologische Unterdrückung auf der antiretroviralen Therapie und keine geschichte des virologischen Versagens wurden randomisiert, um ATRIPLA zu erhalten oder auf ihrem zu bleiben baseline-Therapie. Die in Studie 073 beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen im Einklang mit denen in Studie 934 und denen mit den einzelnen Komponenten von ATRIPLA, wenn jeder in Kombination mit anderen antiretroviralen verabreicht wurde Erfüllungsgehilfen.

Efavirenz, Emtricitabin oder TDF

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen in Studie 934 und Studie 073, die folgenden Nebenwirkungen reaktionen wurden in klinischen Studien mit EFV, FTC oder TDF in Kombination mit anderen beobachtet antiretrovirale Mittel.

Efavirenz

Die wichtigsten Nebenwirkungen, die bei mit EFV behandelten Probanden beobachtet wurden waren Symptome des Nervensystems, psychiatrische symptome und Hautausschlag.

Ausgewählte Nebenwirkungen mittlerer bis schwerer Intensität, die bei mehr als oder gleich 2% der EFV-behandelten Probanden in zwei kontrollierten klinischen Studien umfassten Schmerzen, konzentrationsstörungen, abnormale Träume, Somnolenz, Anorexie, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Nervosität und Juckreiz.

Pankreatitis wurde ebenfalls berichtet, obwohl ein kausaler Zusammenhang mit EFV nicht besteht gegründet worden. Asymptomatische Anstiege der Serumamylase-Spiegel wurden bei a beobachtet signifikant höhere Anzahl von Probanden, die mit EFV 600 mg behandelt wurden als unter Kontrolle Untertanen.

Hautverfärbungen wurden bei FTC-Behandelten häufiger berichtet es manifestierte sich jedoch durch Hyperpigmentierung an den Handflächen und / oder Fußsohlen und war im Allgemeinen mild und asymptomatisch. Der Mechanismus und die klinische Bedeutung sind unbekannt.

Klinische Studien bei pädiatrischen Probanden

Efavirenz

Die Beurteilung von Nebenwirkungen basiert auf drei pädiatrischen klinischen Studien in 182 HIV-1-infizierte pädiatrische Probanden, die EFV in Kombination mit anderen erhielten antiretrovirale Mittel für einen Median von 123 Wochen. Die Art und Häufigkeit von unerwünschten die Reaktionen in den drei Studien ähnelten im Allgemeinen denen erwachsener Probanden mit der ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag, die in 32% (59/182) der pädiatrischen probanden im Vergleich zu 26% der Erwachsenen und einer höheren Häufigkeit von Hautausschlag Grad 3 oder 4 berichtet in 3% (6/182) der pädiatrischen Probanden im Vergleich zu 0, 9% der Erwachsenen.

Emtricitabin

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen bei Erwachsenen berichtet, Anämie und Hyperpigmentierung wurde bei 7% bzw. 32% der pädiatrischen Probanden beobachtet who erhielt Behandlung mit FTC in Form von zwei offenen, unkontrollierten pädiatrischen Studien (N=116).

Tenofovir DF

In einer pädiatrischen klinischen Studie, die an Probanden von 12 bis weniger als 18 Jahren durchgeführt wurde von Alter, die Nebenwirkungen bei pädiatrischen Probanden beobachtet, die Behandlung erhalten mit TDF (N=81) stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien mit TDF bei Erwachsenen beobachtet wurden .

Laboranomalien

Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir DF

Laboranomalien in der Studie beobachtet 934 stimmten im Allgemeinen mit denen früherer Studien überein (Tabelle 2).

Tabelle 2 Signifikante Laboranomalien bei ≥1% der Probanden in beiden Fällen Behandlungsgruppe in der Studie 934 (0-144 Wochen)

Laboranomalien, die in Studie 073 beobachtet wurden, stimmten im Allgemeinen mit denen in Studie 934.

Hepatische Ereignisse

In der Studie 934, 19 Themen behandelt, mit EFV, FTC und TDF und 20 Probanden, die mit EFV und Zidovudin/Lamivudin mit fester Dosis behandelt wurden, waren Hepatitis B oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper positiv. Unter diesen koinfizierten Probanden ist eines Subjekt (1/19) in der EFV, FTC und TDF-arm hatten Erhöhungen der Transaminasen auf mehr als fünfmal ULN durch 144 Wochen. In der festen Dosis Zidovudin / Lamivudin arm, zwei Fächer (2/20) hatten Erhöhungen der Transaminasen auf mehr als fünf-mal ULN über 144 Wochen. Kein HBV-und/oder HCV-koinfiziertes Subjekt, das von der Studie abgesetzt wurde aufgrund von hepatobiliären Störungen.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von EFV nach der Zulassung festgestellt, FTC oder TDF. Weil Postmarketing-Reaktionen freiwillig von a gemeldet werden bevölkerung von unsicherer Größe, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Efavirenz

Herzerkrankungen

Herzklopfen

Ohr-und Labyrinthstörungen

Tinnitus, Schwindel

Endokrine Störungen

Gynäkomastie

Augenerkrankungen

Abnormale Sicht

Gastrointestinale Störungen

Verstopfung, malabsorption

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes

Asthenie

Hepatobiliäre Störungen

Erhöhung des Leberenzyms, Leberversagen, Hepatitis

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen

Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen

Umverteilung/Ansammlung von Körperfett , hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Arthralgie, Myalgie, Myopathie

Störungen des Nervensystems

Abnormale Koordination, Ataxie, Kleinhirnkoordination und Gleichgewichtsstörungen, krämpfe, Hypästhesie, Parästhesien, Neuropathie, Tremor

Psychiatrischen Störungen

Aggressive Reaktionen, Erregung, Wahnvorstellungen, emotionale Labilität, Manie, Neurose, Paranoia, psychose, Selbstmord, Katatonie

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Dyspnoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Spülung, Erythema multiforme, photoallergische Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom

Emtricitabin

Es wurden keine Postmarketing-Nebenwirkungen für die Aufnahme in dieser Abschnitt.

Tenofovir DF

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktion, einschließlich Angioödem

Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen

Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Dyspnoe

Gastrointestinale Störungen

Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen

Hepatobiliäre Störungen

Hepatische Steatose, Hepatitis, erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ausschlag

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und die dazu beitragen können frakturen), Muskelschwäche, Myopathie

Nieren - und Harnwegserkrankungen

Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, Fanconi-Syndrom, proximal Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschließlich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes

Asthenie

Die folgenden Nebenwirkungen, die unter den Überschriften des Körpersystems aufgeführt sind, können treten als Folge der proximalen Nierentubulopathie auf: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient auf Toxizitätsnachweise überwacht werden und standard unterstützende Behandlung nach Bedarf angewendet. Verwaltung von aktivierten holzkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem EFV verwendet werden. Hämodialyse kann entfernen sowohl FTC und TDF (siehe detaillierte informationen unten), ist aber unwahrscheinlich, dass erheblich entfernen Sie EFV aus dem Blut.

Efavirenz

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg eingenommen haben, haben berichtet erhöhte Symptome des Nervensystems. Ein Patient erlebte unwillkürlichen Muskel wehen.

Emtricitabin

Hämodialysebehandlung entfernt ungefähr 30% der FTC-Dosis über einen 3-stündigen Dialysezeitraum, der innerhalb von 1,5 Stunden nach der FTC-Dosierung beginnt (Blutflussrate von 400 ml / min und einer Dialysatflussrate von 600 ml / min). Es ist nicht bekannt, ob FTC kann durch Peritonealdialyse entfernt werden.

Tenofovir DF

Tenofovir wird effizient durch Hämodialyse mit einer Extraktion entfernt koeffizient von ungefähr 54%. Nach einer Einzeldosis von 300 mg TDF, einer 4-stündigen Hämodialysesitzung entfernt etwa 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis.

Kardiale Elektrophysiologie

Efavirenz

Die Wirkung der EFV auf das QTc-Intervall wurde ausgewertet in einer open-label -, positive und placebokontrollierte, feste Einzelsequenz 3-period, 3-treatment Crossover QT-Studie an 58 gesunden Probanden, angereichert mit CYP2B6-Polymorphismen. Der mittlere Cmax von EFV bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Verabreichung von 600 mg die tägliche Dosis für 14 Tage war 2.25-fach die mittlere Cmax beobachtet bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Beziehung zwischen EFV-Konzentration und QTc verlängerung wurde beobachtet. Basierend auf der Konzentration-QTc-Beziehung, der Mittelwert QTc verlängerung und seine obere grenze 90% konfidenzintervall sind 8.7 msec und 11.3 msec bei Probanden mit CYP2B6*6/*6 Genotyp nach der Verabreichung von 600 mg Tagesdosis für 14 Tage

ATRIPLA

Eine ATRIPLA-Tablette ist bioäquivalent zu einer Sustiva-Tablette (600 mg) plus einer EMTRIVA^® kapsel (200 mg) plus eine Durchstechflasche^® tablette (300 mg) nach Einzeldosis verabreichung an Fasten gesunde Probanden (N=45).

Efavirenz

In HIV-1-infizierten Probanden time-to-peak-plasma-Konzentrationen waren ungefähr 3-5 Stunden und Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden in 6-10 erreicht Days. Bei 35 HIV-1-infizierten Probanden, die einmal täglich EFV 600 mg erhalten, Cmax im stationären Zustand war 12,9 ± 3,7 µM (Mittelwert ± SD), Cmin war 5,6 ± 3,2 µM und AUC war 184 ± 73 µM·hr. EFV ist stark (ungefähr 99,5–99,75%) an menschliche Plasmaproteine gebunden, überwiegend albumin. Nach Verabreichung von 14C-markiertem EFV, 14-34% der dosis wurde im Urin (meist als Metaboliten) gewonnen und 16-61% wurde in Kot (meist als muttersubstanz). In-vitro - - studien legen nahe, dass CYP3A und CYP2B6 die wichtige Isozyme, die für den EFV-Stoffwechsel verantwortlich sind. Es wurde gezeigt, dass EFV CYP induziert enzyme, was zur Induktion des eigenen Stoffwechsels führt. EFV hat eine terminale Halbwertszeit von 52-76 Stunden nach Einzeldosen und 40-55 Stunden nach Mehrfachdosen.

Emtricitabin

Nach oraler Verabreichung wird FTC schnell resorbiert, mit Spitzenplasma konzentrationen, die bei 1-2 Stunden nach der Überdosierung auftreten. Nach Mehrfachdosis oral verabreichung von FTC an 20 HIV-1-infizierte Probanden, das stationäre Plasma FTC Cmax war 1,8 ± 0,7 µg / ml (Mittelwert ± SD) und die AUC über ein 24-stündiges Dosierungsintervall betrug 10.0 ± 3.1 µg•h/mL. Die mittlere stationäre Plasmatrogkonzentration bei 24 Stunden postdose lag bei 0,09 µg/mL. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von FTC betrug 93%. Weniger als 4% von FTC bindet an menschliche Plasmaproteine in-vitro - - und die Bindung ist unabhängig Konzentration über den Bereich von 0,02−200 µg/mL. Nach der Verabreichung von radioaktiv markierte FTC, etwa 86% werden im Urin und 13% werden zurückgewonnen als Metaboliten. Die Metaboliten von FTC umfassen 3' - Sulfoxid-Diastereomere und ihre glucuronsäure-Konjugat. FTC wird durch eine Kombination der glomerulären Filtration eliminiert und aktive tubuläre Sekretion mit einer renalen clearance bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 213 ± 89 mL/min (Mittelwert ± SD). Nach einer oralen Einzeldosis ist die Plasma - FTC-Halbwertszeit ungefähr 10 Stunden.

Tenofovir DF

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg TDF an HIV-1 infizierte Probanden im nüchternen Zustand, maximale Serumkonzentrationen (Cmax) waren erreicht in 1,0 ± 0,4 stunden (Mittelwert ± SD) und Cmax und AUC werte waren 296 ± 90 ng / ml und 2287 ± 685 ng•h/mL, beziehungsweise. Die orale Bioverfügbarkeit von tenofovir aus TDF in fasten Probanden ist etwa 25%. Weniger als 0,7% von Tenofovir bindet an Mensch plasmaproteine in-vitro - -, und die bindung ist unabhängig von der Konzentration über den Bereich von 0,01–25 µg/mL. Etwa 70-80% der intravenösen Dosis von tenofovir ist erholt als unverändertes Medikament im Urin. Tenofovir wird durch eine Kombination von eliminiert glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion, mit einer renalen clearance bei Erwachsenen mit normale Nierenfunktion von 243 ± 33 ml / min (Mittelwert ± SD). Nach einer einmaligen oralen Dosis, die die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tenofovir beträgt etwa 17 Stunden.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

ATRIPLA wurde nicht in Gegenwart von Lebensmitteln bewertet. Verabreichung von EFV-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhöht die mittlere AUC und Cmax von EFV um 28% und 79%, beziehungsweise im Vergleich zur Verwaltung im Fastenzustand. Im Vergleich zu Fasten verabreichung, Dosierung von TDF und FTC in Kombination mit einer fettreichen Mahlzeit oder einem leichte Mahlzeit erhöhte die mittlere AUC und Cmax von Tenofovir um 35% und 15%, jeweils ohne Auswirkungen auf FTC-Expositionen.

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Juli 2018

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