Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 12.03.2022
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ATRIPLA® ist als vollständiges Regime oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg angezeigt.
Testen vor der Einleitung und während der Behandlung mit ATRIPLA
Testen Sie Patienten vor oder zu Beginn der ATRIPLA auf eine Hepatitis B-Virusinfektion.
Bewerten Sie vor Beginn und während der Anwendung von ATRIPLA nach klinisch angemessenem Zeitplan Serumkreatinin, geschätzte Kreatinin-Clearance, Uringlucose und Urinprotein bei allen Patienten. Bewerten Sie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auch Serumphosphor.
Überwachen Sie die Leberfunktion vor und während der Behandlung mit ATRIPLA
Führen Sie Schwangerschaftstests vor Beginn der ATRIPLA bei Jugendlichen und Erwachsenen im gebärfähigen Alter durch.
Empfohlene Dosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg
ATRIPLA ist ein Drei-Arzneimittel-Kombinationsprodukt mit fester Dosis, das 600 mg Efavirenz (EFV), 200 mg Emtricitabin (FTC) und 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) enthält. Die empfohlene Dosierung von ATRIPLA bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg ist eine Tablette, die einmal täglich oral auf leeren Magen eingenommen wird. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit von Symptomen des Nervensystems verbessern.
Nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung
ATRIPLA wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml / min) nicht empfohlen.
Nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung
ATRIPLA wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B oder C) nicht empfohlen.
Dosisanpassung mit Rifampin
Wenn ATRIPLA bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr zusammen mit Rifampin verabreicht wird, nehmen Sie einmal täglich eine Tablette ATRIPLA ein, gefolgt von weiteren 200 mg Efavirenz pro Tag.
- ATRIPLA ist bei Patienten mit zuvor nachgewiesener klinisch signifikanter Überempfindlichkeit kontraindiziert (z.Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme oder toxische Hautausschläge) gegen Efavirenz, ein Bestandteil von ATRIPLA
- ATRIPLA ist kontraindiziert, um zusammen mit Voriconazol oder Elbasvir / Grazoprevir verabreicht zu werden.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Mit HIV-1 und HBV koinfizierte Patienten
Es wird empfohlen, alle Patienten mit HIV-1 vor Beginn der antiretroviralen Therapie auf chronisches HBV zu testen. ATRIPLA ist nicht für die Behandlung chronischer HBV-Infektionen zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von ATRIPLA wurde bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind, nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind und Emtricitabin oder Tenofovir DF abgesetzt haben, wurde über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet, zwei der Komponenten von ATRIPLA. Bei einigen Patienten, die mit HBV infiziert und mit Emtricitabin behandelt wurden, Die Exazerbationen von Hepatitis B waren mit Leberdekompensation und Leberversagen verbunden. Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, sollten nach Beendigung der Behandlung mit ATRIPLA mindestens einige Monate lang engmaschig überwacht werden, wobei sowohl klinische als auch Laboruntersuchungen durchgeführt werden sollten. Gegebenenfalls kann ein Beginn der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein.
ATRIPLA sollte nicht zusammen mit HEPSERA® (Adefovirdipivoxil) verabreicht werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Efavirenz-Plasmakonzentrationen können durch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A verändert werden. Ebenso kann Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln verändern, die durch CYP3A oder CYP2B6 metabolisiert werden. Die bekannteste Wirkung von Efavirenz im Steady-State ist die Induktion von CYP3A und CYP2B6.
Laktatazidose / schwere Hepatomegalie mit Steatose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Tenofovir DF und Emtricitabin, Komponenten von ATRIPLA, allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (was Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen umfassen kann).
gleichzeitige Anwendung mit verwandten Produkten
ATRIPLA ist eine Kombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir DF mit fester Dosis. ATRIPLA nicht mit anderen Arzneimitteln zusammenführen, die Emtricitabin, Tenofovir DF oder Tenofovir-Alafenamid enthalten, einschließlich COMPLERA®, DESCOVY®, EMTRIVA®, GENVOYA®, ODIB. SUSTIVA® (Efavirenz) sollte nicht zusammen mit ATRIPLA verabreicht werden, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung erforderlich (z., mit Rifampin). Aufgrund von Ähnlichkeiten zwischen Emtricitabin und Lamivudin sollte ATRIPLA nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die Lamivudin enthalten, einschließlich Combivir (Lamivudin / Zidovudin), Epivir oder Epivir-HBV (Lamivudin), Epzicom (Abacavirsulfat / Lamivudin) oder Trizavirivudiv.
QTc-Verlängerung
Bei Verwendung von Efavirenz wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. Erwägen Sie Alternativen zu ATRIPLA bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Arzneimittel mit bekanntem Torsade de Pointes-Risiko oder bei Verabreichung an Patienten mit höherem Torsade de Pointes-Risiko.
Psychiatrische Symptome
Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurden schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen berichtet. In kontrollierten Studien mit 1008 Probanden, die 2,1 Jahre lang mit Efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden, und 635 Probanden, die durchschnittlich 1,5 Jahre lang mit Kontrollschemata behandelt wurden, die Frequenz (unabhängig von der Kausalität) von spezifischen schwerwiegenden psychiatrischen Ereignissen bei Probanden, die Efavirenz oder Kontrollschemata erhielten, beziehungsweise, waren: schwere Depression (2,4%, 0,9%) Selbstmordgedanken (0,7%, 0,3%) nicht tödliche Selbstmordversuche (0,5%, 0%) aggressives Verhalten (0,4%, 0,5%) paranoide Reaktionen (0,4%, 0,3%) und manische Reaktionen (0,2%, 0,3%). Wenn psychiatrische Symptome, die den oben genannten ähnlich waren, kombiniert und als Gruppe in einer multifaktoriellen Analyse von Daten aus der Studie AI266006 (006) bewertet wurden, war die Behandlung mit Efavirenz mit einer Zunahme des Auftretens dieser ausgewählten psychiatrischen Symptome verbunden. Andere Faktoren, die mit einer Zunahme des Auftretens dieser psychiatrischen Symptome verbunden waren, waren der Drogenkonsum in der Vorgeschichte, die psychiatrische Vorgeschichte und der Erhalt von psychiatrischen Medikamenten bei Studieneintritt. Ähnliche Assoziationen wurden sowohl in der Efavirenz- als auch in der Kontrollbehandlungsgruppe beobachtet. In Studie 006 traten während der gesamten Studie neue schwerwiegende psychiatrische Symptome sowohl bei mit Efavirenz behandelten als auch bei mit Kontrolle behandelten Probanden auf. Ein Prozent der mit Efavirenz behandelten Probanden brachen die Behandlung wegen eines oder mehrerer dieser ausgewählten psychiatrischen Symptome ab oder unterbrachen sie. Es gab auch gelegentliche Postmarketing-Berichte über Selbstmordtod, Wahnvorstellungen, psychosisähnliches Verhalten und Katatonie, obwohl aus diesen Berichten kein kausaler Zusammenhang mit der Verwendung von Efavirenz festgestellt werden kann. Patienten mit schwerwiegenden psychiatrischen Nebenwirkungen sollten unverzüglich eine medizinische Untersuchung anstreben, um die Möglichkeit zu beurteilen, dass die Symptome mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen können, und wenn ja, um festzustellen, ob die Risiken einer fortgesetzten Therapie den Nutzen überwiegen.
Symptome des Nervensystems
Dreiundfünfzig Prozent (531/1008) der Probanden, die in kontrollierten Studien Efavirenz erhielten, berichteten über Symptome des Zentralnervensystems (jede Klasse, unabhängig von der Kausalität) im Vergleich zu 25% (156/635) der Probanden, die Kontrollschemata erhielten. Diese Symptome waren Schwindel (28,1% der 1008 Probanden), Schlaflosigkeit (16,3%), Konzentrationsstörungen (8,3%), Schläfrigkeit (7,0%), abnormale Träume (6,2%) und Halluzinationen (1,2%). Andere berichtete Symptome waren Euphorie, Verwirrung, Unruhe, Amnesie, Betäubung, abnormales Denken und Depersonalisierung. Die Mehrzahl dieser Symptome war leicht bis mittelschwer (50,7%); Die Symptome waren bei 2,0% der Probanden schwerwiegend. Insgesamt brachen 2,1% der Probanden die Therapie ab. Diese Symptome beginnen normalerweise am ersten oder zweiten Tag der Therapie und klingen im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen der Therapie ab. Nach 4-wöchiger Therapie lag die Prävalenz von Symptomen des Nervensystems mit mindestens mäßigem Schweregrad bei Patienten, die mit Efavirenz-haltigen Therapien behandelt wurden, zwischen 5% und 9% und bei Patienten, die mit einem Kontrollschema behandelt wurden, zwischen 3% und 5%. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese häufigen Symptome bei fortgesetzter Therapie wahrscheinlich besserten und das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome nicht vorhersagten. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit dieser Symptome des Nervensystems verbessern.
Analyse von Langzeitdaten aus Studie 006 (mediane Nachsorge 180 Wochen, 102 Wochen, und 76 Wochen für mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin behandelte Probanden, Efavirenz + Indinavir, und Indinavir + Zidovudin + Lamivudin, beziehungsweise) zeigte das, nach 24 Wochen Therapie, Die Inzidenz neu auftretender Symptome des Nervensystems bei mit Efavirenz behandelten Probanden war im Allgemeinen ähnlich wie im Indinavir-haltigen Kontrollarm.
Patienten, die ATRIPLA erhalten, sollten auf das Potenzial für additive Auswirkungen auf das Zentralnervensystem aufmerksam gemacht werden, wenn ATRIPLA gleichzeitig mit Alkohol oder Psychopharmaka angewendet wird.
Patienten mit Symptomen des Zentralnervensystems wie Schwindel, Konzentrationsstörungen und / oder Schläfrigkeit sollten potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden.
Neue Onset- oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung
Emtricitabin und Tenofovir werden hauptsächlich über die Niere eliminiert; Efavirenz ist dies jedoch nicht. Da ATRIPLA ein Kombinationsprodukt ist und die Dosis der einzelnen Komponenten nicht geändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 50 ml / min keine ATRIPLA erhalten
Eine Nierenfunktionsstörung, einschließlich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale tubuläre Verletzung mit schwerer Hypophosphatämie), wurde unter Verwendung von Tenofovir DF berichtet
Es wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie zu bewerten und während der Therapie mit ATRIPLA klinisch angemessen zu sein. Bei Patienten mit Risiko einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten, bei denen zuvor Nierenereignisse während der Behandlung mit HEPSERA aufgetreten sind, Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance zu schätzen, Serumphosphor, Uringlukose, und Urinprotein werden vor Beginn der ATRIPLA und regelmäßig während der ATRIPLA-Therapie bewertet.
ATRIPLA sollte bei gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter Verwendung eines nephrotoxischen Mittels (z.hochdosierte oder multiple nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel [NSAIDs]). Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn einer hohen Dosis oder mehrerer NSAIDs wurden bei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen berichtet, die bei Tenofovir DF stabil erschienen. Einige Patienten benötigten einen Krankenhausaufenthalt und eine Nierenersatztherapie. Alternativen zu NSAIDs sollten bei Bedarf bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen in Betracht gezogen werden.
Anhaltende oder sich verschlimmernde Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und / oder Muskelschmerzen oder -schwäche können Manifestationen einer proximalen Nierentubulopathie sein und sollten bei Risikopatienten eine Bewertung der Nierenfunktion hervorrufen.
Potenzial für reproduktives Risiko
Schwangerschaft Kategorie D: Efavirenz kann bei Verabreichung einer schwangeren Frau im ersten Trimester fetale Schäden verursachen. Eine Schwangerschaft sollte bei Frauen, die ATRIPLA erhalten, vermieden werden. Eine Barriereverhütung muss immer in Kombination mit anderen Verhütungsmethoden angewendet werden (z.orale oder andere hormonelle Kontrazeptiva). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, 12 Wochen nach Absetzen von ATRIPLA angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich vor Beginn der ATRIPLA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Wenn dieses Medikament während des ersten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über den möglichen Schaden für den Fötus informiert werden.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu ATRIPLA bei schwangeren Frauen. ATRIPLA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt, beispielsweise bei schwangeren Frauen ohne andere therapeutische Optionen.
Hautausschlag
In kontrollierten klinischen Studien traten bei 26% (266/1008) der mit 600 mg Efavirenz behandelten erwachsenen Probanden ein neu auftretender Hautausschlag auf, verglichen mit 17% (111/635) der in Kontrollgruppen behandelten Personen. Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung oder Geschwüren trat bei 0,9% (9/1008) der mit Efavirenz behandelten Personen auf. Die Inzidenz von Hautausschlag Grad 4 (z.Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom) bei erwachsenen Probanden, die in allen Studien mit Efavirenz behandelt wurden, und der erweiterte Zugang betrug 0,1%. Hautausschläge sind normalerweise leichte bis mittelschwere makulopapuläre Hautausschläge, die innerhalb der ersten 2 Wochen nach Beginn der Therapie mit Efavirenz auftreten (mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautausschlag bei Erwachsenen betrug 11 Tage), und bei den meisten Probanden, die die Therapie mit Efavirenz fortsetzen, verschwindet der Hautausschlag innerhalb von 1 Monat (mediane Dauer, 16 Tage). Die Abbruchrate für Hautausschlag in klinischen Studien bei Erwachsenen betrug 1,7% (17/1008). ATRIPLA kann bei Patienten, die die Therapie wegen Hautausschlag unterbrechen, wieder aufgenommen werden. ATRIPLA sollte bei Patienten abgesetzt werden, die einen schweren Hautausschlag im Zusammenhang mit Blasenbildung, Abschuppung, Schleimhautbeteiligung oder Fieber entwickeln. Geeignete Antihistaminika und / oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und die Auflösung von Hautausschlag beschleunigen. Für Patienten, die eine lebensbedrohliche Hautreaktion hatten (z., Stevens-Johnson-Syndrom), alternative Therapie sollte in Betracht gezogen werden.
Die Erfahrung mit Efavirenz bei Probanden, die andere antiretrovirale Mittel der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt. Neunzehn Probanden, die Nevirapin wegen Hautausschlag abgesetzt hatten, wurden mit Efavirenz behandelt. Neun dieser Probanden entwickelten während der Therapie mit Efavirenz einen leichten bis mittelschweren Ausschlag, und zwei dieser Probanden wurden wegen Hautausschlag abgesetzt.
Hautausschlag wurde bei 59 von 182 mit Efavirenz behandelten pädiatrischen Probanden (32%) berichtet. Bei zwei pädiatrischen Probanden trat ein Hautausschlag 3. Grades auf (zufriedener Hautausschlag mit Fieber, generalisierter Hautausschlag), und bei vier Probanden trat ein Ausschlag 4. Grades auf (Erythema multiforme). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautausschlag bei pädiatrischen Probanden betrug 28 Tage (Bereich 3-1642 Tage). Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit ATRIPLA bei pädiatrischen Patienten sollte in Betracht gezogen werden.
Hepatotoxizität
Die Überwachung von Leberenzymen vor und während der Behandlung wird für Patienten mit zugrunde liegender Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis B- oder C-Infektion, empfohlen. Patienten mit ausgeprägten Transaminase-Erhöhungen; und Patienten, die mit anderen mit Lebertoxizität verbundenen Medikamenten behandelt wurden. Einige der Postmarketing-Berichte über Leberversagen traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren auf. Die Überwachung von Leberenzymen sollte auch bei Patienten ohne bereits bestehende Leberfunktionsstörung oder andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit anhaltender Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Fünffache der Obergrenze des Normalbereichs muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit ATRIPLA gegen das unbekannte Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden.
Knocheneffekte von Tenofovir DF
Knochenmineraldichte
In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir DF mit einer geringfügig stärkeren Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) und einer Zunahme der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels verbunden, was auf eine erhöhte Knochenumsatzrate im Vergleich zu Vergleichern hindeutet. Serum-Sparathyreoid-Hormonspiegel und 1,25 Vitamin-D-Spiegel waren auch bei Patienten, die Tenofovir-DF erhielten, höher
Klinische Studien zur Bewertung von Tenofovir DF bei pädiatrischen und jugendlichen Probanden wurden durchgeführt. Unter normalen Umständen steigt die BMD bei pädiatrischen Patienten schnell an. Bei HIV-1-infizierten Probanden im Alter von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren waren die Knocheneffekte ähnlich wie bei erwachsenen Probanden und deuten auf einen erhöhten Knochenumsatz hin. Der BMD-Gesamtwachstum des Körpers war bei den mit Tenofovir DF behandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer. Ähnliche Trends wurden bei chronisch mit Hepatitis B infizierten jugendlichen Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren beobachtet. In allen pädiatrischen Studien schien das Skelettwachstum (Höhe) nicht beeinflusst zu werden. Weitere Informationen finden Sie in den Verschreibungsinformationen von VIREAD.
Die Auswirkungen von Tenofovir DF-assoziierten Veränderungen der BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Die Bewertung der BMD sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen in der Vergangenheit pathologische Knochenbrüche oder andere Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund aufgetreten sind. Obwohl die Wirkung einer Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D nicht untersucht wurde, kann eine solche Supplementierung für alle Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine angemessene Konsultation eingeholt werden.
Mineralisierungsfehler
Fälle von Osteomalazie im Zusammenhang mit proximaler Nierentubulopathie, die sich als Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestieren und zu Frakturen beitragen können, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir DF berichtet. Arthralgien und Muskelschmerzen oder -schwäche wurden auch bei proximaler Nierentubulopathie berichtet. Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen Nierentubulopathie sollten bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen in Betracht gezogen werden, die während der Einnahme von Produkten, die Tenofovir DF enthalten, anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome aufweisen
Krämpfe
Krämpfe wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet, die Efavirenz erhielten, im Allgemeinen in Gegenwart einer bekannten Anamnese. Bei jedem Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Patienten, die gleichzeitig Antikonvulsiva erhalten, die hauptsächlich von der Leber metabolisiert werden, wie Phenytoin und Phenobarbital, müssen möglicherweise die Plasmaspiegel regelmäßig überwachen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet, einschließlich der Komponenten von ATRIPLA. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung, Patienten, deren Immunsystem reagiert, können eine entzündliche Reaktion auf träge oder verbleibende opportunistische Infektionen entwickeln (wie Mycobacterium avium infection, Cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose) was eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.
Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Fette Umverteilung
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschließlich Efavirenz, erhielten, wurde eine Umverteilung / Ansammlung von Körperfett beobachtet, einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikaler Fettvergrößerung (Büffelbuckel), peripherer Verschwendung, Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (PATIENTE INFORMATIONEN).
Arzneimittelwechselwirkungen
Auf den Flaschenetiketten des Produkts ist eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern enthalten: ALERT: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die NICHT zusammen mit ATRIPLA eingenommen werden sollten. ATRIPLA kann mit einigen Medikamenten interagieren; daher, raten Sie den Patienten, ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente zu melden, Vitamine, oder Kräuterergänzungen.
Allgemeine Informationen für Patienten
Informieren Sie die Patienten darüber, dass ATRIPLA kein Heilmittel für eine HIV-1-Infektion ist und bei Patienten möglicherweise weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von ATRIPLA unter der Obhut eines Arztes bleiben
Weisen Sie die Patienten an, Dinge zu vermeiden, die HIV-1 auf andere übertragen können:
- Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
- Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
- Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Üben Sie Safer Sex immer mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
- Nicht stillen. Einige der Arzneimittel in ATRIPLA können in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden. Wir wissen nicht, ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann.
Informieren Sie die Patienten, dass:
- Die langfristigen Auswirkungen von ATRIPLA sind unbekannt.
- Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, kann eine Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett auftreten, und die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Erkrankungen sind nicht bekannt.
- ATRIPLA darf nicht zusammen mit COMPLERA, DESCOVY, EMTRIVA, GENVOYA, ODEFSEY, STRIBILD, TRUVADA, VEMLIDY oder VIREAD verabreicht werden. oder Arzneimittel, die Lamivudin enthalten, einschließlich Combivir, Epivir, Epivir-HBV, Epzicom oder Trizivir. SUSTIVA sollte nicht zusammen mit ATRIPLA verabreicht werden, es sei denn, dies ist für die Dosisanpassung erforderlich.
- ATRIPLA sollte nicht mit HEPSERA verabreicht werden
Mit HIV-1 und HBV koinfizierte Patienten
Informieren Sie Patienten darüber, dass bei Patienten, die mit HBV und HIV-1 koinfiziert sind und EMTRIVA (Emtricitabin) oder VIREAD (tenofovir DF) abgesetzt haben, die Bestandteile von ATRIPLA sind, schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet wurden
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet wurde. Die Behandlung mit ATRIPLA sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, bei dem klinische Symptome auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen.
Neue Onset- oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass über eine Nierenfunktionsstörung berichtet wurde, einschließlich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom. Weisen Sie die Patienten an, die Anwendung von ATRIPLA bei gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter Anwendung eines nephrotoxischen Mittels (z., hochdosierte oder mehrere NSAIDs).
Knocheneffekte von Tenofovir DF
Informieren Sie Patienten, dass bei Verwendung von Tenofovir DF eine Abnahme der Knochenmineraldichte beobachtet wurde. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei Patienten mit pathologischer Knochenfraktur in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust eine Überwachung der Knochenmineraldichte durchgeführt werden kann.
Dosierungsanweisungen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, ATRIPLA oral auf leeren Magen einzunehmen, und es ist wichtig, ATRIPLA regelmäßig einzunehmen, um fehlende Dosen zu vermeiden.
Symptome des Nervensystems
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass Symptome des Zentralnervensystems (NSS) wie Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit und abnormale Träume häufig in den ersten Wochen der Therapie mit Efavirenz berichtet werden. Die Dosierung vor dem Schlafengehen kann die Verträglichkeit dieser Symptome verbessern, die sich bei fortgesetzter Therapie wahrscheinlich verbessern.
- Machen Sie Patienten auf das Potenzial für additive Effekte aufmerksam, wenn ATRIPLA gleichzeitig mit Alkohol oder Psychopharmaka angewendet wird.
- Weisen Sie Patienten an, bei NSS potenziell gefährliche Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.
Psychiatrische Symptome
- Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Efavirenz erhalten, schwerwiegende psychiatrische Symptome wie schwere Depressionen, Selbstmordversuche, aggressives Verhalten, Wahnvorstellungen, Paranoia, psychoseähnliche Symptome und Katatonie berichtet wurden.
- Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei schweren psychiatrischen Nebenwirkungen eine sofortige medizinische Beurteilung beantragen sollten.
- Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt über psychische Erkrankungen oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte zu informieren.
Hautausschlag
Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine häufige Nebenwirkung Hautausschlag ist und dass Hautausschläge normalerweise ohne Änderung der Behandlung verschwinden. Da Hautausschlag jedoch schwerwiegend sein kann, empfehlen Sie den Patienten, sich bei Hautausschlag unverzüglich an ihren Arzt zu wenden.
Potenzial für reproduktives Risiko
- Weisen Sie Frauen, die ATRIPLA erhalten, an, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Eine zuverlässige Form der Barriereverhütung muss immer in Kombination mit anderen Verhütungsmethoden angewendet werden, einschließlich oraler oder anderer hormoneller Empfängnisverhütung. Empfehlen Sie aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz die Anwendung angemessener Verhütungsmaßnahmen für 12 Wochen nach Absetzen von ATRIPLA
- Weisen Sie Frauen an, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger werden oder während der Einnahme von ATRIPLA schwanger werden möchten
- Apprise Frauen über den möglichen Schaden für den Fötus, wenn ATRIPLA während des ersten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Efavirenz: Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten wurden mit Efavirenz durchgeführt. Mäusen wurde 2 Jahre lang 0, 25, 75, 150 oder 300 mg / kg / Tag verabreicht. Die Inzidenzen von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen sowie pulmonalen alveolaren / bronchiolaren Adenomen waren bei Frauen über dem Hintergrund erhöht. Bei Männern wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz über dem Hintergrund beobachtet. In Studien, in denen Ratten 2 Jahre lang Efavirenz in Dosen von 0, 25, 50 oder 100 mg / kg / Tag verabreicht wurde, wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz über dem Hintergrund beobachtet. Die systemische Exposition (basierend auf AUCs) bei Mäusen war ungefähr 1,7-fach so hoch wie bei Menschen, die die Dosis von 600 mg / Tag erhielten. Die Exposition bei Ratten war geringer als beim Menschen. Der Mechanismus des krebserzeugenden Potenzials ist unbekannt. In genetisch toxikologischen Tests zeigte Efavirenz jedoch keine Hinweise auf eine mutagene oder klastogene Aktivität in einer Batterie von in vitro und in vivo Studien. Dazu gehörten Bakterienmutationstests in S. typhimurium und E. coli, Säugetiermutationstests in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, Chromosomenaberrationstests in menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder Eierstockzellen des chinesischen Hamsters und an in vivo Maus Knochenmark Mikronukleus Assay. Angesichts des Mangels an genotoxischer Aktivität von Efavirenz ist die Relevanz von Neoplasmen für den Menschen bei mit Efavirenz behandelten Mäusen nicht bekannt.
Efavirenz beeinträchtigte weder die Paarung noch die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten und hatte keinen Einfluss auf die Spermien behandelter männlicher Ratten. Die Fortpflanzungsleistung von Nachkommen weiblicher Ratten, denen Efavirenz verabreicht wurde, wurde nicht beeinträchtigt. Infolge der raschen Clearance von Efavirenz bei Ratten waren die in diesen Studien erreichten systemischen Arzneimittelexpositionen denen entsprechen oder darunter, die beim Menschen bei therapeutischen Dosen von Efavirenz erreicht wurden.
Emtricitabin: In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Emtricitabin, Bei Mäusen wurden in Dosen von bis zu 750 mg / kg / Tag keine arzneimittelbedingten Erhöhungen der Tumorinzidenz gefunden (26-fache systemische Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosis von 200 mg / Tag) oder bei Ratten in Dosen von bis zu 600 mg / Tag (31-fache systemische Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis).
Emtricitabin war im reversen Mutationsbakterietest (Ames-Test) oder im Maus-Lymphom- oder Maus-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch.
Emtricitabin hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei männlichen Ratten bei ungefähr 140-facher oder bei männlichen und weiblichen Mäusen bei ungefähr 60-fach höheren Expositionen (AUC) als bei Menschen, denen die empfohlene Tagesdosis von 200 mg verabreicht wurde. Die Fruchtbarkeit war bei Nachkommen von Mäusen, die täglich von vor der Geburt (in der Gebärmutter) bis zur Geschlechtsreife bei täglichen Expositionen (AUC) exponiert wurden, normal, die bei der empfohlenen Tagesdosis von 200 mg etwa 60-fach höher waren als die Exposition des Menschen.
Tenofovir DF: Langzeitstudien zur oralen Karzinogenität von Tenofovir DF bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen durchgeführt, die bis zu ungefähr 16-mal (mäuse) und 5-mal (rat) waren und beim Menschen bei der therapeutischen Dosis für eine HIV-1-Infektion beobachtet wurden. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen waren die Leberadenome bei Expositionen 16-mal so hoch wie beim Menschen. Bei Ratten war die Studie negativ für krebserzeugende Befunde bei Expositionen, die bis zu dem Fünffachen der beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachteten waren.
Tenofovir DF war in der mutagen in vitro Maus-Lymphom-Assay und negativ in einem in vitro bakterieller Mutagenitätstest (Ames-Test). In einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay, Tenofovir-DF war negativ, wenn es männlichen Mäusen verabreicht wurde.
Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, Paarungsleistung, oder frühe embryonale Entwicklung, wenn Tenofovir DF männlichen Ratten in einer Dosis verabreicht wurde, die dem 10-fachen der menschlichen Dosis entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für 28 Tage vor der Paarung und weiblichen Ratten für 15 Tage vor der Paarung bis Tag 7 der Trächtigkeit. Es gab jedoch eine Veränderung des Östruszyklus bei weiblichen Ratten.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Antiretrovirales Schwangerschaftsregister
Um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, schwangere Patienten unter der Rufnummer (800) 258-4263 zu registrieren.
Efavirenz: Bis Juli 2010 hat das antiretrovirale Schwangerschaftsregister prospektive Berichte über 792 Schwangerschaften erhalten, die Efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt waren, von denen fast alle Expositionen im ersten Trimester waren (718 Schwangerschaften). Geburtsfehler traten bei 17 von 604 Lebendgeburten (Exposition im ersten Trimester) und 2 von 69 Lebendgeburten (Exposition im zweiten / dritten Trimester) auf. Einer dieser prospektiv gemeldeten Mängel bei Exposition im ersten Trimester war ein Neuralrohrdefekt. Ein einzelner Fall von Anophthalmie mit Efavirenz-Exposition im ersten Trimester wurde ebenfalls prospektiv gemeldet. Dieser Fall umfasste jedoch schwere schräge Gesichtsspalten und amniotische Streifenbildung, ein bekannter Zusammenhang mit Anophthalmie. Es gab sechs retrospektive Berichte über Befunde im Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten, einschließlich Meningomyelocele. Alle Mütter waren im ersten Trimester Efavirenz-haltigen Therapien ausgesetzt. Obwohl ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Efavirenz nicht festgestellt wurde, wurden ähnliche Mängel in präklinischen Studien mit Efavirenz beobachtet.
Tierdaten
Die Auswirkungen von Efavirenz auf die Embryo-Fetal-Entwicklung wurden bei drei nichtklinischen Arten (Cynomolgusaffen, Ratten und Kaninchen) untersucht. Bei Affen wurde schwangeren Frauen während der gesamten Schwangerschaft 60 mg / kg / Tag Efavirenz verabreicht (Gestationstage 20 bis 150). Die systemische Arzneimittelexposition der Mutter (AUC) betrug das 1,3-fache der Exposition beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis (600 mg / Tag), wobei die Konzentrationen der fetalen Nabelschnurvenen ungefähr das 0,7-fache der mütterlichen Werte betrugen. Drei Feten von 20 Feten / Säuglingen hatten eine oder mehrere Missbildungen; Es gab keine missgebildeten Feten oder Säuglinge von mit Placebo behandelten Müttern. Die Missbildungen, die bei diesen drei Affenfeten auftraten, umfassten Anenzephalie und einseitige Anophthalmie bei einem Fötus, Mikrophthalmie in einer Sekunde und Gaumenspalte im dritten. Für diese Studie wurde kein NOAEL (kein beobachtbares Nebenwirkungsniveau) festgelegt, da nur eine Dosierung bewertet wurde. Bei Ratten wurde Efavirenz entweder während der Organogenese (Gestationstage 7 bis 18) oder von der Schwangerschaft Tag 7 bis zum Laktationstag 21 bei 50, 100 oder 200 mg / kg / Tag verabreicht. Die Verabreichung von 200 mg / kg / Tag bei Ratten war mit einem Anstieg der Inzidenz früher Resorptionen verbunden, und Dosen von 100 mg / kg / Tag und mehr waren mit einer frühen Neugeborenensterblichkeit verbunden. Die AUC am NOAEL (50 mg / kg / Tag) in dieser Rattenstudie war 0,1-mal so hoch wie beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Arzneimittelkonzentrationen in der Milch am 10. Laktationstag waren ungefähr achtmal höher als im mütterlichen Plasma. Bei trächtigen Kaninchen war Efavirenz weder embryo-tödlich noch teratogen, wenn es in Dosen von 25, 50 und 75 mg / kg / Tag über den Zeitraum der Organogenese verabreicht wurde (Gestationstage 6 bis 18). Die AUC am NOAEL (75 mg / kg / Tag) bei Kaninchen war 0,4-mal so hoch wie beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis.
Stillende Mütter
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-1-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV-1 zu vermeiden. Studien am Menschen haben gezeigt, dass Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Da das Risiko einer geringen Exposition gegenüber Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir gegenüber Säuglingen unbekannt ist und das Potenzial für eine HIV-1-Übertragung besteht, sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie ATRIPLA erhalten
Emtricitabin
Muttermilchproben von fünf HIV-1-infizierten Müttern zeigen, dass Emtricitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird. Stillende Säuglinge, deren Mütter mit Emtricitabin behandelt werden, können ein Risiko für die Entwicklung einer Virusresistenz gegen Emtricitabin haben. Andere Emtricitabin-assoziierte Risiken bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit Emtricitabin behandelt werden, sind unbekannt.
Tenofovir DF
Muttermilchproben von fünf HIV-1-infizierten Müttern zeigen, dass Tenofovir in der Muttermilch ausgeschieden wird. Tenofovir-assoziierte Risiken, einschließlich des Risikos einer Virusresistenz gegen Tenofovir, bei Säuglingen, die von Müttern gestillt werden, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt werden, sind unbekannt.
Pädiatrische Anwendung
ATRIPLA sollte nur pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg (größer oder gleich 88 lbs) verabreicht werden. Da es sich bei ATRIPLA um eine Kombinationstablette mit fester Dosis handelt, können die für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren für jede einzelne Komponente empfohlenen Dosisanpassungen nicht mit ATRIPLA vorgenommen werden
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir DF enthielten keinen Suff
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:
- Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind
- Hautausschlag.
- Hepatotoxizität.
- Psychiatrische Symptome.
- Symptome des Nervensystems.
- Neue Onset- oder Verschlechterung der Nierenfunktionsstörung.
- Embryo-Fetal-Toxizität.
- Knochenverlust- und Mineralisierungsfehler.
- Krämpfe.
- Laktatazidose / schwere Hepatomegalie mit Steatose.
- Immunrekonstitutionssyndrom.
- Fette Umverteilung.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Klinische Studien bei erwachsenen Probanden
Studie 934 war eine offene aktiv kontrollierte Studie, in der 511 antiretroviral-naive Probanden entweder FTC + TDF in Kombination mit EFV (N = 257) oder Zidovudin (AZT) / Lamivudin (3TC) in Kombination mit EFV (N = 254).
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 10%, Schweregrad) in Studie 934 sind Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen, Schlaflosigkeit, abnormale Träume und Hautausschlag. In Studie 934 beobachtete Nebenwirkungen stimmten im Allgemeinen mit denen überein, die in früheren Studien der einzelnen Komponenten beobachtet wurden (Tabelle 1).
Tabelle 1 Ausgewählte Nebenwirkungena (Klasse 2–4) In Studie 934 (0–144 Wochen) in ≥ 5% in beiden Behandlungsgruppen angegeben
FTC + TDF + EFVb | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
Müdigkeit | 9% | 8% |
Depression | 9% | 7% |
Übelkeit | 9% | 7% |
Durchfall | 9% | 5% |
Schwindel | 8% | 7% |
Infektionen der oberen Atemwege | 8% | 5% |
Sinusitis | 8% | 4% |
Hautausschlag Ereignisc | 7% | 9% |
Kopfschmerzen | 6% | 5% |
Schlaflosigkeit | 5% | 7% |
Angst | 5% | 4% |
Nasopharyngitis | 5% | 3% |
Erbrechen | 2% | 5% |
a Die Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf allen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, unabhängig von der Beziehung zum Studienmedikament. b Von den Wochen 96 bis 144 der Studie erhielten die Probanden FTC / TDF in Kombination mit EFV anstelle von FTC + TDF mit EFV c Das Hautausschlagsereignis umfasst Hautausschlag, pefoliativen Ausschlag, generalisierten Hautausschlag, makulopapulären Ausschlag, juckenden Ausschlag und vesikulären Ausschlag. |
In Studie 073 wurden Probanden mit stabiler virologischer Unterdrückung bei der antiretroviralen Therapie und ohne virologischen Versagen in der Vorgeschichte randomisiert, um ATRIPLA zu erhalten oder ihr Grundlinienschema einzuhalten. Die in Studie 073 beobachteten Nebenwirkungen stimmten im Allgemeinen mit denen in Studie 934 überein und mit den einzelnen Komponenten von ATRIPLA, wenn jede in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln verabreicht wurde.
Efavirenz, Emtricitabin oder TDF
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen in Studie 934 und Studie 073 wurden die folgenden Nebenwirkungen in klinischen Studien mit EFV, FTC oder TDF in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln beobachtet.
Efavirenz
Die wichtigsten Nebenwirkungen, die bei mit EFV behandelten Personen beobachtet wurden, waren Symptome des Nervensystems, psychiatrische Symptome und Hautausschlag.
Ausgewählte Nebenwirkungen von mäßiger bis schwerer Intensität, die bei mehr als oder gleich 2% der mit EFV behandelten Probanden in zwei kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, waren Schmerzen, Konzentrationsstörungen, abnormale Träume, Schläfrigkeit, Anorexie, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Nervosität und Juckreiz.
Es wurde auch über Pankreatitis berichtet, obwohl kein ursächlicher Zusammenhang mit EFV festgestellt wurde. Bei einer signifikant höheren Anzahl von mit EFV 600 mg behandelten Probanden wurde ein asymptomatischer Anstieg der Serumamylase-Spiegel beobachtet als bei Kontrollpersonen.
Hautverfärbungen wurden bei mit FTC behandelten Probanden häufiger berichtet; es manifestierte sich in einer Hyperpigmentierung der Handflächen und / oder Sohlen und war im Allgemeinen mild und asymptomatisch. Der Mechanismus und die klinische Bedeutung sind unbekannt.
Klinische Studien bei pädiatrischen Probanden
Efavirenz
Die Bewertung von Nebenwirkungen basiert auf drei pädiatrischen klinischen Studien bei 182 HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden, die EFV in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln über einen Median von 123 Wochen erhielten. Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen in den drei Studien waren im Allgemeinen ähnlich wie bei erwachsenen Probanden, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlägen, das wurde in 32% gemeldet (59/182) von pädiatrischen Probanden im Vergleich zu 26% der Erwachsenen, und eine höhere Häufigkeit von Hautausschlägen der Klassen 3 oder 4 wurde in 3% angegeben (6/182) von pädiatrischen Probanden im Vergleich zu 0,9% der Erwachsenen.
Emtricitabin
Zusätzlich zu den bei Erwachsenen berichteten Nebenwirkungen wurden Anämie und Hyperpigmentierung bei 7% bzw. 32% der pädiatrischen Probanden beobachtet, die in der größeren von zwei offenen, unkontrollierten pädiatrischen Studien eine Behandlung mit FTC erhielten (N = 116).
Tenofovir DF
In einer pädiatrischen klinischen Studie, die an Probanden im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren durchgeführt wurde, stimmten die bei pädiatrischen Probanden, die eine Behandlung mit TDF erhielten (N = 81), beobachteten Nebenwirkungen mit denen überein, die in klinischen Studien mit TDF bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Laboranomalien
Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir DF
Die in Studie 934 beobachteten Laboranomalien stimmten im Allgemeinen mit denen in früheren Studien überein (Tabelle 2).
Tabelle 2 Signifikante Laboranomalien, die bei ≥ 1% der Probanden in beiden Behandlungsgruppen in Studie 934 (0–144 Wochen) gemeldet wurden
FTC + TDF + EFVa | AZT / 3TC + EFV | |
N = 257 | N = 254 | |
Beliebige Laboranomalien ≥ Grad 3 | 30% | 26% |
Fasten von Cholesterin (> 240 mg / dl) | 22% | 24% |
Kreatin Kinase (M:> 990 U / L) (F:> 845 U / L) | 9% | 7% |
Serumamylase (> 175 U / L) | 8% | 4% |
Alkalische Phosphatase (> 550 U / L) | 1% | 0% |
AST (M:> 180 U / L) (F:> 170 U / L) | 3% | 3% |
ALT (M:> 215 U / L) (F:> 170 U / L) | 2% | 3% |
Hämoglobin (<8,0 mg / dl) | 0% | 4% |
Hyperglykämie (> 250 mg / dl) | 2% | 1% |
Hämaturie (> 75 RBC / HPF) | 3% | 2% |
Glykosurie (≥ 3+) | <1% | 1% |
Neutrophile (<750 / mm3) | 3% | 5% |
Fasten-Triglyceride (> 750 mg / dl) | 4% | 2% |
a Von den Wochen 96 bis 144 der Studie erhielten die Probanden FTC / TDF in Kombination mit EFV anstelle von FTC + TDF mit EFV |
Die in Studie 073 beobachteten Laboranomalien stimmten im Allgemeinen mit denen in Studie 934 überein.
Leberereignisse
In Studie 934 waren 19 mit EFV, FTC und TDF behandelte Probanden und 20 mit EFV und Zidovudin / Lamivudin mit fester Dosis behandelte Probanden Hepatitis B-Oberflächenantigen oder Hepatitis C-Antikörper positiv. Unter diesen koinfizierten Probanden hatte ein Proband (1/19) im EFV-, FTC- und TDF-Arm innerhalb von 144 Wochen einen Anstieg der Transaminasen auf mehr als das Fünffache ULN. In der fest dosierten Zidovudin / Lamivudin-Arm hatten zwei Probanden (2/20) innerhalb von 144 Wochen einen Anstieg der Transaminasen auf mehr als das Fünffache ULN. Kein HBV- und / oder HCV-koinfiziertes Subjekt wurde aufgrund von Hepatobiliärstörungen aus dem Prozess ausgeschlossen.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von EFV, FTC oder TDF nach der Zulassung festgestellt. Da Reaktionen nach dem Inverkehrbringen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
Efavirenz
Herzerkrankungen
Herzklopfen
Ohren- und Labyrinthstörungen
Tinnitus, Schwindel
Endokrine Störungen
Gynäkomastie
Augenerkrankungen
Anormales Sehen
Magen-Darm-Störungen
Verstopfung, Malabsorption
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände
Asthenie
Hepatobiliäre Störungen
Leberenzymerhöhung, Leberversagen, Hepatitis
Störungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Arthralgie, Myalgie, Myopathie
Störungen des Nervensystems
Abnormale Koordination, Ataxie, Kleinhirnkoordination und Gleichgewichtsstörungen, Krämpfe, Hypästhesie, Parästhesie, Neuropathie, Zittern
Psychiatrische Störungen
Aggressive Reaktionen, Unruhe, Wahnvorstellungen, emotionale Labilität, Manie, Neurose, Paranoia, Psychose, Selbstmord, Katatonie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums
Dyspnoe
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Spülung, Erythema multiforme, photoallergische Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom
Emtricitabin
Für die Aufnahme in diesen Abschnitt wurden keine Nebenwirkungen nach dem Inverkehrbringen festgestellt.
Tenofovir DF
Störungen des Immunsystems
Allergische Reaktion, einschließlich Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums
Dyspnoe
Magen-Darm-Störungen
Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
Hepatobiliäre Störungen
Lebersteatose, Hepatitis, erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST, ALT, Gamma GT)
Haut- und subkutane Gewebestörungen
Hautausschlag
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschließlich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände
Asthenie
Die folgenden Nebenwirkungen, die unter den obigen Überschriften des Körpersystems aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen Nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.
Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient auf Anzeichen von Toxizität überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann verwendet werden, um die Entfernung von nicht absorbiertem EFV zu unterstützen. Hämodialyse kann sowohl FTC als auch TDF entfernen (siehe detaillierte Informationen unten), es ist jedoch unwahrscheinlich, dass EFV signifikant aus dem Blut entfernt wird.
Efavirenz
Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg einnahmen, berichteten von erhöhten Symptomen des Nervensystems. Bei einem Patienten traten unwillkürliche Muskelkontraktionen auf.
Emtricitabin
Durch die Hämodialysebehandlung werden ungefähr 30% der FTC-Dosis über einen Zeitraum von 3 Stunden Dialyse ab 1,5 Stunden nach der FTC-Dosierung entfernt (Blutflussrate von 400 ml / min und Dialysatflussrate von 600 ml / min). Es ist nicht bekannt, ob FTC durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.
Tenofovir DF
Tenofovir wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ca. 54% effizient entfernt. Nach einer Einzeldosis von 300 mg TDF entfernte eine 4-stündige Hämodialysesitzung ungefähr 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis.
Herzelektrophysiologie
Efavirenz
Die Wirkung von EFV auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiven und placebokontrollierten 3-Perioden-QT-Studie mit fester Einzelsequenz an 58 gesunden Probanden bewertet, die mit CYP2B6-Polymorphismen angereichert waren. Die mittlere Cmax von EFV bei Patienten mit CYP2B6 * 6/* 6-Genotyp nach 14-tägiger Verabreichung von 600 mg Tagesdosis betrug das 2,25-fache der mittleren Cmax, die bei Patienten mit CYP2B6 * 1/* 1-Genotyp beobachtet wurde. Eine positive Beziehung zwischen EFV-Konzentration und QTc-Verlängerung wurde beobachtet. Basierend auf der Konzentrations-QTc-Beziehung betragen die mittlere QTc-Verlängerung und ihr oberes gebundenes 90% -Konfidenzintervall 8,7 ms und 11,3 ms bei Patienten mit CYP2B6 * 6 / * 6-Genotyp nach 14-tägiger Verabreichung von 600 mg Tagesdosis.
ATRIPLA
Eine ATRIPLA-Tablette ist bioäquivalent zu einer Sustiva-Tablette (600 mg) plus einer EMTRIVA® Kapsel (200 mg) plus ein VIREAD® Tablette (300 mg) nach einmaliger Verabreichung an nüchternen gesunde Probanden (N = 45).
Efavirenz
Bei HIV-1-infizierten Probanden betrugen die Plasmakonzentrationen von Zeit zu Spitze ungefähr 3 bis 5 Stunden, und die Plasmakonzentrationen im Steady-State wurden in 6 bis 10 Tagen erreicht. Bei 35 HIV-1-infizierten Probanden, die einmal täglich 600 mg EFV erhielten, betrug der stationäre Cmax 12,9 ± 3,7 μM (Mittelwert ± SD), der Cmin 5,6 ± 3,2 μM und der AUC 184 ± 73 μM · h. EFV ist stark (ungefähr 99,5–99,75%) an menschliche Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Nach Verabreichung von EFV mit 14C-Kennzeichnung wurden 14–34% der Dosis im Urin (hauptsächlich als Metaboliten) und 16–61% im Kot (hauptsächlich als Ausgangsarzneimittel) gewonnen. In vitro Studien legen nahe, dass CYP3A und CYP2B6 die wichtigsten Isozyme sind, die für den EFV-Metabolismus verantwortlich sind. Es wurde gezeigt, dass EFV CYP-Enzyme induziert, was zur Induktion seines eigenen Metabolismus führt. EFV hat eine terminale Halbwertszeit von 52–76 Stunden nach Einzeldosen und 40–55 Stunden nach Mehrfachdosen.
Emtricitabin
Nach oraler Verabreichung wird die FTC schnell resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 1–2 Stunden nach der Dosis auftreten. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von FTC an 20 HIV-1-infizierte Probanden, Das stationäre Plasma FTC Cmax betrug 1,8 ± 0,7 μg / ml (Mittelwert ± SD) und die AUC über ein 24-Stunden-Dosierungsintervall betrug 10,0 ± 3,1 μg • h / ml. Die mittlere Steady-State-Plasma-Talspiegelkonzentration 24 Stunden nach der Dosis betrug 0,09 μg / ml. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von FTC betrug 93%. Weniger als 4% der FTC binden an humane Plasmaproteine in vitround die Bindung ist unabhängig von der Konzentration über den Bereich von 0,02–200 μg / ml. Nach Verabreichung von radioaktiv markierter FTC werden ungefähr 86% im Urin und 13% als Metaboliten gewonnen. Die Metaboliten von FTC umfassen 3'-Sulfoxiddiastereomere und ihr Glucuronsäurekonjugat. FTC wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion mit einer renalen Clearance bei Erwachsenen mit einer normalen Nierenfunktion von 213 ± 89 ml / min (Mittelwert ± SD) eliminiert. Nach einer oralen Einzeldosis beträgt die Plasma-FTC-Halbwertszeit ungefähr 10 Stunden.
Tenofovir DF
Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 300-mg-Dosis TDF an HIV-1-infizierte Personen im nüchternen Zustand wurden maximale Serumkonzentrationen (Cmax) in 1,0 ± 0,4 Stunden (Mittelwert ± SD) und Cmax- und AUC-Werte von 296 ± erreicht 90 ng / ml und 2287 ± 685 ng · h / ml. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus TDF bei nüchternen Probanden beträgt ungefähr 25%. Weniger als 0,7% von Tenofovir binden an menschliche Plasmaproteine in vitround die Bindung ist unabhängig von der Konzentration über den Bereich von 0,01–25 μg / ml. Ungefähr 70–80% der intravenösen Dosis von Tenofovir werden als unverändertes Arzneimittel im Urin gewonnen. Tenofovir wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion mit einer renalen Clearance bei Erwachsenen mit einer normalen Nierenfunktion von 243 ± 33 ml / min (Mittelwert ± SD) eliminiert. Nach einer oralen Einzeldosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tenofovir ungefähr 17 Stunden.
Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption
ATRIPLA wurde in Gegenwart von Lebensmitteln nicht bewertet. Die Verabreichung von EFV-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die mittlere AUC und Cmax von EFV um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand. Im Vergleich zur Verabreichung von Fasten erhöhte die Dosierung von TDF und FTC in Kombination mit einer fettreichen Mahlzeit oder einer leichten Mahlzeit die mittlere AUC und Cmax von Tenofovir um 35% bzw. 15%, ohne die FTC-Exposition zu beeinträchtigen.