Lorvast

Primäre Hypercholesterinämie, gemischte Hyperlipidämie, heterozygote und homozygote Familienhypercholesterinämie (als Ergänzung zur Ernährung).

Hypercholesterinämie :

- als Ergänzung zur Ernährung, um erhöhte X insgesamt zu reduzieren, X-LPNP, ApoV und Triglyceride bei Erwachsenen, Jugendliche und Kinder ab 10 Jahren mit primärem Hypercholesterin, einschließlich familiärer Hypercholesterinämie (heterozygote Option) oder kombiniert (gemischt) Hyperlipidämie (Typ IIa und IIb gemäß der Klassifizierung von Fredrickson) wenn das Ansprechen auf eine Diät und andere nicht-medikamentöse Behandlungsmethoden unzureichend sind;

- um die erhöhte Gesamt-Hs, Hs-LPD bei Erwachsenen mit homozygoter Familienhypercholesterinämie als Ergänzung zu anderen hypolypidemischen Behandlungsmethoden (z. B. LPNP-aferez) zu reduzieren oder wenn solche Behandlungsmethoden nicht verfügbar sind;

Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen :

- Prävention von kardiovaskulären Ereignissen bei erwachsenen Patienten mit einem hohen Risiko, primäre kardiovaskuläre Ereignisse zu entwickeln, als Ergänzung zur Korrektur anderer Risikofaktoren;

- Sekundärprävention von kardiovaskulären Komplikationen bei Patienten mit IBS zur Verringerung der Mortalität, des Myokardinfarkts, der Schlaganfälle, des wiederholten Krankenhausaufenthaltes wegen Stenokardie und der Notwendigkeit einer Revaskularisation.

Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einer der Komponenten des Arzneimittels, Lebererkrankung im aktiven Stadium (einschließlich h. aktive chronische Hepatitis, chronische alkoholische Hepatitis), erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen (mehr als dreimal im Vergleich zur Obergrenze der Norm) unklarer Entstehung, Leberversagen, Zirrhose jeglicher Ätiologie, Schwangerschaft, Stillzeit, Alter bis 18 Jahre Jahre (Effizienz und Sicherheit nicht nachgewiesen).

Mit Vorsicht - Lebererkrankungen in der Geschichte, schwere Elektrolytstörungen, endokrine und metabolische Störungen, Alkoholismus, arterielle Hypotonie, schwere akute Infektionen (Sepsis), unkontrollierte Krämpfe, umfangreiche chirurgische Eingriffe, Verletzungen.

Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Arzneimittels;

aktive Lebererkrankung oder erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen im Blutplasma einer unklaren Entstehung um mehr als das Dreifache im Vergleich zu VGN;

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Verhütungsmethoden anwenden;

gleichzeitige Anwendung mit Fusidinsäure;

angeborener Laktasemangel, Laktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption;

Schwangerschaft;

Stillzeit;

Alter bis 18 Jahre (häufig klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in dieser Altersgruppe), mit Ausnahme der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (die Anwendung ist bei Kindern unter 10 Jahren kontraindiziert).

Mit Vorsicht : Patienten, Alkoholabhängige; Patienten, Lebererkrankungen in der Geschichte; Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung der Rhabdomyolyse (Verletzung der Nierenfunktion, Hypothyreose, erbliche Muskelstörungen beim Patienten in der Geschichte oder in der Familiengeschichte, die bereits tolerierten toxischen Wirkungen der GMG-KoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) oder Fibrate am Muskelgewebe, Lebererkrankungen in der Geschichte und / oder Patienten, Alkoholkonsumenten in erheblichen Mengen, Alter über 70 Jahre, Situationen, in denen ein Anstieg der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma erwartet wird (zum Beispiel, Interaktion mit anderen Medikamenten).

Von der Seite des ZNS : in mehr als 2% der Fälle - Schlaflosigkeit, Schwindel; in weniger als 2% der Fälle - Kopfschmerzen, asthenisches Syndrom, Unwohlsein, Schläfrigkeit, albtraumhafte Träume, Amnesie, Pastezia, periphere Neuropathie, emotionale Labilität, Ataxie, Lähmung der Gesichtsnerven, Hyperkinese, Depression, Hyperthese.

Von der Seite der Sinne : Amblyopie, Tinnitus, trockene Bindehaut, beeinträchtigte Unterkunft, Blutung in den Augen, Taubheit, Glaukom, Parosmie, Geschmacksverlust, Perversion des Geschmacks.

Aus dem Herz-Kreislauf-System : in mehr als 2% der Fälle - Brustschmerzen; in weniger als 2% der Fälle - Herzschlag, Vasodilatation, Migräne, posturale Hypotonie, AD-Boost, Phlebitis, Arrhythmie, Stenokardie.

Von der Seite des blutbildenden Systems : Anämie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie.

Aus den Atemwegen : in mehr als 2% der Fälle - Bronchitis, Rhinitis; in weniger als 2% der Fälle - Lungenentzündung, Atemnot, Asthma bronchiale, Nasenbluten.

Aus dem Verdauungssystem : in mehr als 2% der Fälle — Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung oder Durchfall, Meteorismus, Gastralgie, Bauchschmerzen, Magersucht oder gesteigerter Appetit, trockener Mund, rülpsen, Dysphagie, Erbrechen, Stomatitis, Ösophagitis, glänzend, Erosion und ulzerative Läsionen der Mundschleimhaut, Gastroenteritis, Hepatitis, Leberkolik, heilite, Zwölffingerdarmgeschwür, Pankreatitis, cholestatischer Gelbsucht, beeinträchtigte Leberfunktion, Rektalblutung, Melena, Zahnfleischblutung, Themen.

Von der Seite des Bewegungsapparates : in mehr als 2% der Fälle - Arthritis; in weniger als 2% der Fälle - Krämpfe der Beinmuskeln, Bursitis, Sehnenentzündung, Myositis, Myopathie, Arthralgie, Myalgie, Rhabdomyolyse, kurvokhemische Hypertie, Gelenkkonturen.

Aus dem Urogenitalsystem : in mehr als 2% der Fälle - Urogenitalinfektionen, peripheres Ödem; in weniger als 2% der Fälle - Dysurie (einschließlich h. Pollukium, Nektarie, Harninkontinenz oder Urinverzögerung, zwingende Urinierungstests), Jade, Hämaturie, Vaginalblutung, Nephrourolithiasis, Metrrhagie, Epidimitis, verminderte Libido, Impotenz, beeinträchtigte Ejakulation.

Von der Seite der Haut : in weniger als 2% der Fälle - Alopezie, Xerodermia, vermehrtes Schwitzen, Ekzeme, Seborrhoe, Ekchymose, Petechismus.

Allergische Reaktionen : in weniger als 2% der Fälle - Hautjuckreiz, Hautausschlag, Kontaktdermatitis; selten - Urtikaria, angioneurotische Schwellung, Gesichtsschwellung, Photosensibilisierung, Anaphylaxie, multiformes exsudatives Erythem, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Layella-Syndrom).

Laborindikatoren : weniger als 2% der Fälle sind Hyperglykämie, Hypoglykämie, erhöhte Serumkreatinphosphoskinase, SchF, Albuminurie, erhöhte ALT oder AST

Andere: in weniger als 2% der Fälle - eine Zunahme des Körpergewichts, Gynäkomastie, Mastodin; Verschlimmerung der Gicht.

Seitenreaktionen werden gemäß der folgenden Klassifizierung in der Häufigkeit verteilt: häufig - ≥ 1/100 bis <1/10; selten - ≥1/1000 bis <1/100; selten - ≥1/10000 bis <1/1000; sehr selten - ≥1/10000, unbekannt - anhand der verfügbaren Daten nicht zu bewerten.

Bewegungsstörungen : selten - albtraumhafte Träume, Schlaflosigkeit; unbekannt - Depression.

Von der Seite des Nervensystems : oft - Kopfschmerzen; selten - Schwindel, Parästhesie, Hyperästhesie, beeinträchtigte Geschmackswahrnehmung, Amnesie; selten - periphere Neuropathie; unbekannt - Gedächtnisverlust oder Abnahme.

Von der Seite des Sichtkörpers : selten - das Erscheinen eines Schleiers vor den Augen; selten - Sehbehinderung.

An der Seite des Hörorgans und der Labyrinthstörungen : selten - Tinnitus; sehr selten - Hörverlust.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : oft - Halsschmerzen, Nasenbluten; unbekannt - vereinzelte Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (normalerweise bei längerer Anwendung).

Aus dem Verdauungstrakt : oft - Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall; selten - Erbrechen, Bauchschmerzen, Aufstoßen, Pankreatitis, Magenbeschwerden.

Aus Leber und Gallenwege : selten - Hepatitis; selten - Cholestase; sehr selten - sekundäres Nierenversagen.

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : selten - Urtikaria, Hautjuckreiz, Hautausschlag, Alopezie; selten - angioneurotisches Ödem, Bullseed-Ausschlag, polymorphes exsudatives Erythem (einschließlich h. Stevens-Johnson-Syndrom), toxische epidermale Nekrolyse (Layella-Syndrom).

Von der Seite des Bewegungsapparates und des Bindegewebes : oft - Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen; selten - Nackenschmerzen, Muskelschwäche; selten - Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Sehnenentzündung (in einigen Fällen mit Sehnenruptur);.

Aus den Genitalien und der Brustdrüse : selten - Impotenz; sehr selten - Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort : selten - Unwohlsein, asthenisches Syndrom, Brustschmerzen, peripheres Ödem, erhöhte Müdigkeit, Fieber.

Labor- und Werkzeugdaten : oft - Abweichung von der Norm der Ergebnisse von Lebertests (ACT und ALT), erhöhte Aktivität des Serum-KFK; selten - Leukozyturie; unbekannt - ein Anstieg der Konzentration von glykosyliertem Hämoglobin (HbAl).

Von der Seite des Immunsystems : oft - allergische Reaktionen; sehr selten - Anaphylaxie.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung : oft - Hyperglykämie; selten - Hypoglykämie, Körpergewichtszunahme, Anorexie; es ist unbekannt - Diabetes mellitus: Die Häufigkeit der Entwicklung hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (die Konzentration des Blutzuckers auf leeren Magen> 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m²erhöhte Triglyceridkonzentration, arterielle Hypertonie bei Anamnese).

Von der Seite der blutbildenden Organe : selten - Thrombozytopenie.

Infektionen und Invasionen : oft - Nazofaryngitis.

Kinder. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels Lorvast^®Die Menge unterschied sich nicht von den Reaktionen vor dem Hintergrund der Einnahme von Placebo. Die häufigsten Reaktionen, unabhängig von der Häufigkeit der Kontrolle, waren Infektionen.

Behandlung: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Eine symptomatische Therapie wird durchgeführt. Ergreifen Sie Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der lebenswichtigen Funktionen des Körpers und Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Absorption des Arzneimittels: Magenwasch und Aktivkohleaufnahme. Hämodialyse ist unwirksam.

Wenn Anzeichen und Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens vor dem Hintergrund der Rhabdomyolyse vorliegen (eine seltene, aber schwere Nebenwirkung), sollte das Medikament sofort abgesagt werden.

Da Atorvastatin weitgehend mit Blutplasmaproteinen assoziiert ist, ist Hämodialyse ein ineffektiver Weg, um diese Substanz aus dem Körper zu entfernen.

Behandlung: ein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Überdosis Lorvast^® Nein.

Im Falle einer Überdosierung sollte bei Bedarf eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden. Funktionstests der Leber sollten durchgeführt und die Aktivität des KFK kontrolliert werden. Da das Medikament aktiv mit Blutplasmaproteinen assoziiert ist, ist die Hämodialyse unwirksam.

Der Hauptwirkungsmechanismus von Atorvastatin ist die Hemmung der Aktivität von GMG-KoA-Reduktase, einem Enzym, das die Umwandlung von GMG-KoA in Melonsäure katalysiert. Diese Transformation ist eines der frühen Stadien in der Cholesterinsynthesekette im Körper. Die Unterdrückung der Cholesterinsynthese durch Atorvastin führt zu einer erhöhten Reaktivität von LDL-Rezeptoren in der Leber sowie in nicht heilbaren Geweben. Diese Rezeptoren binden LDL-Partikel und entfernen sie aus dem Blutplasma, was zu einer Abnahme des LDL-Cholesterins im Blut führt. Die antisklerotische Wirkung von Atorvastatin ist eine Folge der Wirkung des Arzneimittels auf die Wände von Blutgefäßen und Blutbestandteilen. Das Medikament unterdrückt die Synthese von Isoprenoiden, die das Wachstum von Zellen in der inneren Hülle der Gefäße beeinflussen. Unter dem Einfluss von Atorvastatin verbessert sich die endothelabhängige Ausdehnung der Blutgefäße. Atorvastatin reduziert den Gehalt an Cholesterin, LDL, Apolipoprotein B und Triglyceriden. Verursacht einen Anstieg des Gehalts an LPVP-Cholesterin und Apolipoprotein A .

Die Wirkung des Arzneimittels entwickelt sich in der Regel nach 2 Wochen Verabreichung, und die maximale Wirkung wird über 4 Wochen erreicht.

Atorvastatin - Der selektive kompetive Inhibitor der GMG-KoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym, das 3-Hydroxi-3-methylgluataryl-KoA in ein Mevalonat verwandelt - den Vorläufer von Steroiden, einschließlich Xs, einem synthetischen hypolypidemischen Medikament.

Bei Patienten mit homozygoter und heterozygoter Familienhypercholesterinämie, nicht familiären Formen von Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie reduziert Atorvastatin den Blutgehalt im Plasma der gesamten Hs, Xs-LPNP und Apolipoprotein B (Apo-B) sowie Xs-LPONP und Triglyceride.

Atorvastatin reduziert die Konzentration von Xs und Xs-LPNP, indem es die GMG-KoA-Reduktase und die Synthese von Xs in der Leber hemmt und die Anzahl der LDL-Leberrezeptoren auf der Zelloberfläche erhöht, was zu einer erhöhten Erfassung und Katabolismus von Xs-LPNP führt .

Atorvastatin reduziert die Bildung von Xs-LPNP und die Anzahl der LDL-Partikel, bewirkt einen ausgeprägten und anhaltenden Anstieg der Aktivität von LDL-Rezeptoren in Kombination mit günstigen qualitativen Veränderungen der LDL-Partikel, und reduziert auch den X-LPD-Spiegel bei Patienten mit homozygoter erblicher Familienhypercholesterinämie, resistent gegen Therapie mit anderen hypolipidämischen Mitteln.

Atorvastatin in Dosen von 10 bis 80 mg reduziert den Gesamt-Hs-Gehalt um 30–46%, Hs-LPNP - um 41–61%, Apolipoprotein-B (Apo-V) - um 34–50% und TG - um 14–33% . Die Therapieergebnisse sind bei Patienten mit heterozygotem Familienhypercholesterin, nicht familiären Formen von Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipidämie, einschließlich h, ähnlich. bei Patienten mit insulinabhängigem Typ-2-Diabetes mellitus.

Bei Patienten mit isolierter Hypertriglyceridämie reduziert Atorvastatin den Gehalt an Gesamt-Hs, Xs-LPNP, Xs-LPONP, Apo-B und TG und erhöht den X-LPVP-Spiegel

Bei Patienten mit Dysbetalipoproteinämie reduziert Atorvastatin den Gehalt an X-Lipoproteinen mittlerer Dichte (Xs-LPPP).

Bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie vom Typ IIa und IIb nach Fredrickson beträgt der Durchschnittswert der Erhöhung der X-LPVP-Konzentration bei der Behandlung von Atorvastan (10–80 mg) im Vergleich zum Ausgangsindikator 5,1–8,7% und hängt nicht davon ab die Dosis. Das Verhältnis ist signifikant dosisabhängig: Gesamt-Xs / Xs-LPVP und Xs-LPNP / Xs-LPVP um 29–44% bzw. 37–55%.

Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg reduziert das Risiko, ischämische Komplikationen und die Sterblichkeitsrate zu entwickeln, nach einem 16-wöchigen Kurs zuverlässig um 16%, und das Risiko eines wiederholten Krankenhausaufenthaltes aufgrund von Angina pectoris, begleitet von Anzeichen einer Myokardischämie, ist 26% (eine Studie über eine Abnahme der Ischämie-Ischämie bei Myokard vor dem Hintergrund einer intensiven hyolipidämischen Therapie (MIRACL) Bei Patienten mit verschiedenen Anfangskonzentrationen von X-LPNP führt Atorvastatin zu einer Verringerung des Risikos ischämischer Komplikationen und Mortalität (bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne Zahn-Q und instabiler Angina pectoris bei Männern, Frauen und Patienten unter 65 Jahren).

Eine Abnahme des Blutplasmas von Xs-LPNP korreliert besser mit der Dosis des Arzneimittels als mit seiner Konzentration im Blutplasma. Die Dosis wird unter Berücksichtigung der therapeutischen Wirkung ausgewählt (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Die therapeutische Wirkung wird nach 2 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, erreicht maximal 4 Wochen und bleibt während des gesamten Therapiezeitraums erhalten.

Prävention von kardiovaskulären Komplikationen

Atorvastatin reduziert in einer Dosis von 10 mg tödliche und nicht tödliche Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit arteriellem Hyperteismus und drei oder mehr Risikofaktoren (englisch-skandinavische Studie zur Bewertung des Ergebnisses von Herzerkrankungen) (ASCOT-LLA).

Atorvastatin reduzierte zuverlässig das Risiko, die folgenden Komplikationen zu entwickeln (siehe. Tabelle 1).

Tabelle 1

Es gab keinen signifikanten Rückgang der Gesamtmortalität und Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, obwohl positive Trends beobachtet wurden.

Zuckerdiabetes

Bei Patienten mit Diabetes reduziert die Atorvastatin-Therapie das Risiko, die folgenden kardiovaskulären Komplikationen zu entwickeln, unabhängig von Geschlecht, Patientenalter oder X-LPNP-Anfangskonzentration (Typ-2-Diabetes mellitus-Studie) (CARDS) (cm. Tabelle 2).

Tabelle 2

Atherosklerose

Bei Patienten mit IBS führt Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg / Tag zu einer Verringerung des Gesamtvolumens von Atheroma um 0,4% pro 1,8 Monate Therapie (eine Studie zur umgekehrten Entwicklung der koronaren Atherosklerose vor dem Hintergrund einer intensiven Hypolypidemie) Therapie (REVERSAL).

Wiederholter Schlaganfall

Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg / Tag reduziert das Risiko eines wiederholten tödlichen oder nicht tödlichen Schlaganfalls bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einem vorübergehenden ischämischen Anfall (TIA) ohne IBS in der Vorgeschichte (eine Studie zur Verhinderung eines Schlaganfalls mit einer intensiven Abnahme der Konzentration von Xs (SPARCL)) um 16% im Vergleich zu Placebo. Gleichzeitig ist das Risiko grundlegender kardiovaskulärer Komplikationen und Revaskularisierungsverfahren erheblich verringert. Eine Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei der Atorvastan-Therapie wird bei allen Patientengruppen beobachtet, mit Ausnahme derjenigen, bei denen Patienten mit primärem oder wiederholtem hämorrhagischem Schlaganfall eintraten.

Sekundärprävention von kardiovaskulären Komplikationen

Bei Patienten mit IBS reduziert Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg im Vergleich zu 10 mg zuverlässig die Entwicklung der folgenden Komplikationen (laut TNT-Studie Behandlung, bis neue Zielkonzentrationen von Lipiden erreicht sind) (siehe. Tabelle 3).

Tabelle 3

Die Absorption ist hoch. T_max - 1-2 h, C_max bei Frauen um 20% höher, AUC - um 10% niedriger, C_max bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose 16-mal AUC - 11-mal höher als normal. Lebensmittel reduzieren die Geschwindigkeit und Dauer der Absorption des Arzneimittels geringfügig (um 25 bzw. 9%). Eine Abnahme des LDL-Cholesterins ist jedoch ähnlich wie bei der Verwendung von Atorvastatin ohne Nahrung. Die Atorvastatinkonzentration ist abends niedriger als morgens (ca. 30%). Es wurde eine lineare Beziehung zwischen dem Sauggrad und der Dosis des Arzneimittels identifiziert. Bioverfügbarkeit - 14%, systemische Bioverfügbarkeit der Hemmaktivität in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase - 30%. Eine geringe systemische Bioverfügbarkeit ist auf den präsystemischen Metabolismus in der Magen-Darm-Schleimhaut und auf den „ersten Durchgang“ durch die Leber zurückzuführen. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 381 l, die Bindung an Blutplasmaproteine beträgt 98%. Hauptsächlich in der Leber unter dem Einfluss von Enzymen des Cytochromsystems P450 CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7 unter Bildung pharmakologisch aktiver Metaboliten (orth und papagydroxylierte Derivate, Beta-Oxidationsprodukte) metabolisiert. Die hemmende Wirkung des Arzneimittels in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase wird durch die Aktivität zirkulierender Metaboliten um ungefähr 70% bestimmt. Es wird nach dem Leber- und / oder extraphenösen Metabolismus (nicht einem ausgeprägten Darm- und Leberrecycling unterzogen) mit Galle ausgeschieden, T_1/2 - 14 h. Aufgrund des Vorhandenseins aktiver Metaboliten wird die hemmende Aktivität in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase etwa 20 bis 30 Stunden lang aufrechterhalten. Weniger als 2% der darin eingenommenen Dosis werden im Urin bestimmt.

Während der Hämodialyse nicht abgeleitet.

Saugen. Atorvastatin absorbierte nach der Einnahme schnell: T_max im Blutplasma - 1-2 Stunden. Frauen C_max 20% höher und AUC 10% niedriger als Männer. Der Sauggrad und die Konzentration im Blutplasma nehmen proportional zur Dosis zu. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin in Form von Tabletten beträgt 95–99% im Vergleich zu Atorvastatin in Form einer Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 14%, und die systemische Bioverfügbarkeit der Hemmaktivität in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase beträgt etwa 30%. Eine geringe systemische Bioverfügbarkeit ist auf den präsystemischen Metabolismus in der Magen-Darm-Schleimhaut und / oder auf den ersten Blick durch die Leber zurückzuführen. Das Essen verringert die Geschwindigkeit und den Absorptionsgrad des Arzneimittels geringfügig (um 25 bzw. 9%, wie die Ergebnisse der Bestimmung C belegen_max und AUC) ist jedoch die Reduktion von X-LPNP ähnlich wie bei der Einnahme von Atorvastatin auf leeren Magen. Trotz der Tatsache, dass nach der Einnahme von Atorvastatin am Abend seine Konzentration im Blutplasma niedriger ist (C_max und AUC um etwa 30%) als nach der Einnahme am Morgen hängt eine Abnahme des X-LPD-Spiegels nicht von der Tageszeit ab, zu der das Medikament eingenommen wird.

Verteilung. Mitte V_d Atorvastatin ist ungefähr 381 l. Kommunikation mit Blutplasmaproteinen von mindestens 98%. Das Verhältnis von roter Blutkörperchen / Blutplasma beträgt etwa 0,25, t.e. Atorvastatin dringt schlecht in die rote Blutkörperchen ein.

Stoffwechsel. Atorvastatin wird weitgehend zur Bildung von ortho- und paragydroxylierten Derivaten und verschiedenen Produkten der β-Oxidation metabolisiert. In vitro ortho- und paragidroxylierte Metaboliten haben eine hemmende Wirkung auf die GMG-KoA-Reduktase, vergleichbar mit der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der Abnahme der Aktivität der GMG-KoA-Reduktase treten aufgrund der Wirkung aktiver zirkulierender Metaboliten auf. Forschungsergebnisse in vitro schlagen vor, dass Cytochromisopurm CYP3A4 der Leber eine wichtige Rolle im Metabolismus von Atorvastatin spielt. Für diese Tatsache ist ein Anstieg der Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma durch die gleichzeitige Einnahme von rotem Blutmicin angezeigt, das die Inhibitor dieser Isopurment ist. Forschung in vitro zeigte auch, dass Atorvastatin ein schwacher Inhibitor der Cytochromisoferment CYP3A4 ist. Atorvastatin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Terphenadinkonzentration im Blutplasma, die hauptsächlich unter Beteiligung des Cytochrom-Isods CYP3A4 metabolisiert wird. Daher ist seine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik anderer Substrate des Cytochrom CYP3A4 unwahrscheinlich (siehe. "Interaktion").

Die Schlussfolgerung. Atorvastatin und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit Galle nach dem Leber- und / oder extraphenösen Metabolismus gewonnen (Atravastatin wird keinem ausgeprägten Darm- und Leberrecycling unterzogen). T_1/2 Das Medikament beträgt ungefähr 14 Stunden, während die Hemmwirkung des Arzneimittels in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase durch die Aktivität zirkulierender Metaboliten um ungefähr 70% bestimmt wird und aufgrund ihres Vorhandenseins etwa 20 bis 30 Stunden bleibt. Nach der Einnahme im Inneren werden weniger als 2% der akzeptierten Dosis des Arzneimittels im Urin nachgewiesen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten. Die Atorvastatin-Konzentrationen im Blutplasma von Patienten über 65 Jahren sind höher (C_max - um etwa 40% AUC - um etwa 30%) als bei erwachsenen Patienten im jungen Alter. Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels oder in der Erreichung der Ziele der hypolipidämischen Therapie bei älteren Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wurden nicht aufgedeckt.

Kinder. In einer 8-wöchigen offenen Studie, Kinder (6–17 Jahre alt) mit heterozygoter Familienhypercholesterinämie und der Anfangskonzentration von Xs-LPD> 4 mmol / l erhielt eine Atorvastin-Therapie in Form von Kautabletten von 5 oder 10 mg oder mit einer Schale beschichteten Tabletten, in einer Dosis von 10 oder 20 Tagen, jeweils 1 Mal. Das einzige signifikante Kovariat im pharmakokinetischen Populationsmodell, das Atorvastatin erhielt, war das Körpergewicht. Die scheinbare Clearance von Atorvastatin bei Kindern unterschied sich nicht von der bei erwachsenen Patienten mit einer allometrischen Messung nach Körpergewicht. Im Wirkungsbereich von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin wurde eine konsistente Abnahme von X-LPNP und X festgestellt.

Mangel an Nierenfunktion. Eine Verletzung der Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma oder deren Wirkung auf den Lipidstoffwechsel. In dieser Hinsicht ist eine Dosisänderung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe. "Anwendungsmethode und Dosen").

Studien zur Anwendung von Atorvastatin bei Patienten mit terminalem Nierenversagen wurden nicht durchgeführt. Atorvastatin wird während der Hämodialyse aufgrund der intensiven Bindung von Blutplasma an Proteine nicht ausgeschieden.

Mangel an Leberfunktion. Die Konzentration des Arzneimittels steigt signifikant an (C_max - etwa 16-mal AUC - etwa 11-mal) bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose (Stadium B gemäß der Child-Pew-Klassifikation) (siehe. "Indikationen").

Die hepatische Abscheidung aller Inhibitoren der GMG-KoA-Reduktase, einschließlich Atorvastatin, erfolgt unter Beteiligung des OATR1B1-Förderers. Patienten mit genetischem Polymorphismus SLC01B1 haben das Risiko, die Exposition von Atorvastatin zu erhöhen, was zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse führen kann. Der Polymorphismus des für OATR1B1 (SLCO1B1 C.521SS) kodierenden Gens ist mit einem Anstieg der AUC-Atorvastatin um das 2,4-fache im Vergleich zu Patienten ohne eine solche genotypische Veränderung (C.521TT) verbunden. Bei solchen Patienten kann auch eine Verletzung der Leberabscheidung von Atorvastatin im Zusammenhang mit genetischen Störungen beobachtet werden. Mögliche Konsequenzen für die Effizienz sind unbekannt.

Tabelle 4

Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

¹Der Änderungskoeffizient [(I-B) / B], wobei I - pharmakokinetische Werte während der Wechselwirkung und B - pharmakokinetische Werte normal sind.

²Die in dieser Studie verwendeten Dosen von Saquinavir und Ritonavir unterscheiden sich von den in der klinischen Praxis verwendeten Dosierungen. Es ist zu berücksichtigen, dass die Erhöhung der Atorvastatin-Exposition während der klinischen Anwendung höchstwahrscheinlich höher ist als die in dieser Studie beobachtete. In diesem Zusammenhang sollte die niedrigste Atorvastatin-Dosis angewendet werden.

³Bei einem signifikanten Verzehr von Grapefruitsaft (≥ 750 ml - 1,2 l / Tag) wurde ein größerer Anstieg der AUC (bis zu 1,5-mal) und / oder C festgestellt_max (bis zu 0,71 Mal).

⁴Die Probe wurde einmal nach 8–16 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels entnommen.

⁵Da Rifampicin über einen doppelten Interaktionsmechanismus verfügt, wird empfohlen, Atorvastatin und Rifampicin gleichzeitig einzuführen. Eine spätere Aufnahme von Atorvastatin nach Rifampicin ist mit einer signifikanten Abnahme der Atorvastatinkonzentration im Blutplasma verbunden.

Tabelle 5

Die Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

¹Der Änderungskoeffizient [(I-B) / B], wobei I - pharmakokinetische Werte während der Wechselwirkung und B - pharmakokinetische Werte normal sind.

При одновременном назначении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессивных, противогрибковых препаратов (относящихся к азолам) и никотинамида концентрация аторвастатина в плазме крови (и риск возникновения миопатии) повышается. Антациды снижают концентрацию на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется). Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. При применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивается примерно на 20%. Увеличивает на 20% концентрацию пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон и этинилэстрадиол (при назначении с аторвастатином в дозе 80 мг/сут). Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. При одновременном приеме с варфарином в первые дни снижается ПВ, однако через 15 сут этот показатель нормализуется. В связи с этим пациентам, принимающим аторвастатин с варфарином, следует чаще, чем обычно, контролировать ПВ. Употребление сока грейпфрута в течение лечения аторвастатином может приводить к повышению концентрации препарата в плазме крови. В связи с этим больные, принимающие препарат, должны избегать употребления этого сока.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например эритромицин, кларитромицин, противогрибковые средства — производные азола) повышается риск миопатии (см. «Особые указания»).

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. «Способ применения и дозы»). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.

Гемфиброзил/фибраты. На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции (в т.ч. рабдомиолиз), касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб. Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в т.ч. рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин. При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. «Особые указания»).

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем. Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4. Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды. Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон. Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол. При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин. При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг C_ss дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин. В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут, приводило к небольшому увеличению ПВ приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить ПВ до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение ПВ. Как только отмечаются стабильные цифры ПВ, его контроль можно проводить так же как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль ПВ следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями ПВ у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин. Несмотря на то что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Фузидовая кислота. Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия. В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.