Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 05.04.2022
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Patienten mit Bluthochdruck mit drei oder mehr Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Ereignisse (tödliche und nicht tödliche koronare Herzkrankheit, die Notwendigkeit für Revaskularisation, tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkt, Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke), mit normalen oder mäßig erhöhten Cholesterin Ohne klinisch ausgeprägte ischämische Herzkrankheit.
Das Medikament wird in Fällen verwendet, in denen eine Kombinationstherapie mit Amlodipin und niedrigen Dosen von Atorvastatin empfohlen wird. Es ist möglich, Cadueta mit anderen blutdrucksenkenden und/oder antianginalnymi Mitteln zu kombinieren.
Caduet wird in Fällen verwendet, in denen die lipidämische Diät und andere nicht - pharmakologische Behandlungen für Dyslipidämie wenig-oder unwirksam sind.
Nach innen, nach 1 Tabelle. 1 einmal täglich zu jeder Zeit, unabhängig von der Mahlzeit.
Die anfangs-und Erhaltungsdosis wird individuell unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und Verträglichkeit beider Komponenten bei der Behandlung von arterieller Hypertonie/Angina pectoris und Dyslipidämie ausgewählt. Caduet kann Patienten verschrieben werden, die bereits eine der Komponenten des Medikaments in der Monotherapie einnehmen.
Caduet wird in Kombination mit nicht-medikamentösen Behandlungen verwendet, einschließlich Ernährung, Bewegung, Abnahme des Körpergewichts bei übergewichtigen Patienten, Raucherentwöhnung.
Zu Beginn der Behandlung mit einer Dosis von 5/10 mg bei Patienten mit arterieller Hypertonie sollte der BLUTDRUCK alle 2 überwacht werden– 4 Wochen und, falls erforderlich, ist es möglich, eine Dosis von 10/10 mg zu übertragen.
Bei KHK die empfohlene Dosis von Amlodipin — 5– 10 mg 1 einmal täglich.
Bei primärer Hypercholesterinämie und kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie ist die Dosis von Atorvastatin für die meisten Patienten — 10 mg 1 einmal täglich; therapeutische Wirkung manifestiert sich innerhalb von 2 Wochen und erreicht in der Regel innerhalb von 4 Wochen ein Maximum; bei längerer Behandlung bleibt die Wirkung bestehen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion — siehe Abschnitte "Kontraindikationen»und "Besondere Hinweise".
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
bei der Ernennung des Medikaments an ältere Patienten Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
überempfindlichkeit gegen Amlodipin und andere Derivate von Dihydropyridin, Atorvastatin oder eine Komponente des Medikaments;
aktive Lebererkrankung oder anhaltende Zunahme der Leberenzyme (mehr als 3 mal höher als normal) unklare ätiologie;
schwere arterielle Hypotonie;
Schwangerschaft;
Stillzeit (stillen);
bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine ausreichenden Methoden der Empfängnisverhütung verwenden;
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht nachgewiesen);
mit Vorsicht
bei Patienten, Alkoholmissbrauch und / oder mit Lebererkrankungen (in der Geschichte).
In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Amlodipin und Atorvastatin bei Patienten mit einer Kombination von Bluthochdruck und Dyslipidämie untersucht, wobei keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen in Kombinationstherapie registriert wurden.
Unerwünschte Wirkungen entsprachen den zuvor bei der Behandlung von Amlodipin und/oder Atorvastatin identifizierten Wirkungen. Insgesamt sei die Verträglichkeit der Kombinationstherapie gut. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht oder mäßig ausgeprägt. In kontrollierten klinischen Studien wurde die Behandlung mit Amlodipin und Atorvastatin aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Abweichungen der Laborparameter bei 5,1% der Patienten und einem Placebo abgesetzt — bei 4%.
Amlodipin
Als Nächstes wird unter der Häufigkeit von Nebenwirkungen verstanden: oft — > 1%; selten — < 1%; selten — <0,1%; sehr selten — <0,01%.
seitens der CCC: periphere ödeme (Knöchel und Füße), Herzschlag, Hitzegefühl und Gezeiten von Blut auf die Haut des Gesichts,; selten — übermäßige Senkung des BLUTDRUCKS, orthostatische Hypotonie, Vaskulitis; selten — Entwicklung oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz; sehr selten — Herzrhythmusstörungen (einschließlich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern), Myokardinfarkt, Schmerzen in der Brust, Migräne.
aus dem Bewegungsapparat: selten — artralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthrose; selten — Myasthenia Gravis.
des zentralen Nervensystems und des peripheren Nervensystems: erhöhte Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit; selten — Unwohlsein, Ohnmacht, vermehrtes Schwitzen, Müdigkeit, hypästhesie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Tremor, Schlaflosigkeit, Labilität der Stimmung, ungewöhnliche Träume, Nervosität, Depression, Angst; selten — Krämpfe, Apathie, Aufregung; sehr selten — Ataxie, Amnesie.
seitens des Verdauungssystems: Bauchschmerzen, übelkeit; selten — Erbrechen, änderung des Stuhlgangs (einschließlich Verstopfung, Blähungen), Verdauungsstörungen, Durchfall, Anorexie, trockener Mund, Durst; selten — zahnfleischhyperplasie, erhöhter Appetit; sehr selten — Gastritis, Pankreatitis, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht (in der Regel cholestatische), erhöhte Leber Transaminasen, Hepatitis.
seitens des hämatopoetischen Systems: sehr selten — thrombozytopenische Purpura, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechselstörungen: sehr selten — Hyperglykämie.
Atemwege: selten — Kurzatmigkeit, Rhinitis; sehr selten — Husten.
aus dem Harnsystem: selten — häufiges Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen, Nykturie, Impotenz; sehr selten — Dysurie, Polyurie.
seitens der Sehorgane: selten — Sehstörungen, Diplopie, Verletzung der akkommodation, Xerophthalmie, Konjunktivitis, Augenschmerzen.
Haut: selten — Alopezie; selten — Dermatitis; sehr selten — xerodermie, Verletzung der Hautpigmentierung.
Allergische Reaktionen: selten — Juckreiz, Hautausschlag; sehr selten — Angioödem, Erythem multiforme, Urtikaria.
andere: selten — Klingeln in den Ohren, Gynäkomastie, Zunahme / Abnahme des Körpergewichts, Geschmack Perversion, Schüttelfrost, Nasenbluten; sehr selten — parosmie, kalter Schweiß.
Der kausale Zusammenhang mit der Einnahme des Medikaments wird nicht für alle oben genannten Reaktionen festgestellt.
Atorvastatin
Normalerweise gut verträglich. Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1%) sind:
des zentralen Nervensystems: Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, asthenisches Syndrom.
seitens des Verdauungssystems: übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Blähungen.
Muskel-Skelett-System: Myalgie.
Weniger häufige Nebenwirkungen:
des zentralen Nervensystems und des peripheren Nervensystems: Unwohlsein, Schwindel, Amnesie, Parästhesien, periphere Neuropathie, hypästhesie.
seitens des Verdauungssystems: Erbrechen, Anorexie, Hepatitis, Pankreatitis, cholestatische Gelbsucht.
aus dem Bewegungsapparat: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myositis, Myopathie, Arthralgie, Rhabdomyolyse.
Allergische Reaktionen: Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag, Anaphylaxie, bullöser Ausschlag, multiforme exsudative Erythem, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Maligne exsudative Erythem (Stevens-Johnson-Syndrom).
Stoffwechselstörungen: Hypoglykämie, Hyperglykämie, erhöhte serumkreatinphosphokinase.
seitens des hämatopoiesesystems: Thrombozytopenie.
andere: Impotenz, periphere Schwellung, Gewichtszunahme, Schmerzen in der Brust, sekundäres Nierenversagen, Alopezie, Tinnitus, Müdigkeit.
Nicht alle diese Effekte hatten einen kausalen Zusammenhang mit der Therapie mit Atorvastatin.
Es gibt keine Informationen über eine überdosierung des Medikaments.
Sowohl Amlodipin als auch Atorvastatin binden aktiv an Plasmaproteine, daher ist eine signifikante Erhöhung der clearance des kombinierten Arzneimittels während der Hämodialyse unwahrscheinlich.
Symptome überdosierung von Amlodipin: übermäßige periphere Vasodilatation, was zu Reflex-Tachykardie, ausgeprägte und anhaltende BLUTDRUCKSENKUNG, einschließlich.mit der Entwicklung von Schock und Tod.
Symptome Atorvastatin-überdosierung nicht beschrieben.
Behandlung überdosierung von Amlodipin: die Einnahme von Aktivkohle sofort oder innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme von Amlodipin in einer Dosis von 10 mg führt zu einer signifikanten Verzögerung der Absorption des Arzneimittels. In einigen Fällen kann eine Magenspülung wirksam sein. Klinisch signifikante arterielle Hypotonie, verursacht durch eine überdosierung von Amlodipin, erfordert aktive Maßnahmen, um die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems zu erhalten, einschließlich der überwachung der Leistung von Herz und Lunge, erhöhte Position der Extremitäten und überwachung der BCC und Diurese. Um den Gefäßtonus und den BLUTDRUCK wiederherzustellen, kann die Verwendung eines vasokonstriktiven Medikaments nützlich sein, wenn es keine Kontraindikationen für seinen Zweck gibt, um die Folgen der kalziumkanalblockade zu beseitigen — intravenöse Verabreichung von Calciumgluconat.
Behandlung Atorvastatin-überdosierung: es gibt keine spezifischen Mittel. Im Falle einer überdosierung sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung nach Bedarf durchgeführt werden.
Der Wirkmechanismus des Medikaments ist auf die Wirkung der Komponenten zurückzuführen: Amlodipin — Derivat von Dihydropyridin, BCC und Atorvastatin — ein lipidämisches Mittel, ein HMG-Coa-Reduktase-Inhibitor. Amlodipin hemmt den kalziumstrom durch Membranen zu glatten Muskelzellen und kardiomyozyten. Atorvastatin hemmt selektiv und wettbewerbsfähig HMG-Coa-Reduktase, die die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym A in mevalonsäure katalysiert — Vorläufer von Steroiden, einschließlich Cholesterin (HS).
Klinische Studien bei Patienten mit arterieller Hypertonie und Dyslipidämie
In der RESPOND-Studie an 1600 Patienten mit einer Kombination von arterieller Hypertonie und Dyslipidämie wurde Caduet mit Amlodipin-Monotherapie und Atorvastatin-Monotherapie oder Placebo verglichen. Neben arterieller Hypertonie und Dyslipidämie litten 15% der Patienten an Diabetes, 22% rauchten und 14% hatten eine belastete erbliche Anamnese für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nach 8 Wochen führte die Therapie mit einem kombinierten Medikament in allen 8 Dosen zu einer statistisch signifikanten und dosisabhängigen Abnahme von Sad und Dad und dem Niveau von LDL-Cholesterin im Vergleich zu Placebo. Durch den Einfluss auf Sad und Dad oder das Niveau von LDL-Cholesterin Unterschied sich Caduet nicht signifikant von der Monotherapie mit Amlodipin und Atorvastatin.
In der GEMINI-Studie erhielten 1220 Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie 14 Wochen lang Amlodipin/Atorvastatin. Patienten mit unkontrollierter arterieller Hypertonie (empfangen und nicht-blutdrucksenkende Mittel; Patienten können weiterhin andere blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, zusätzlich zu BCC, während der 14-Wochen-Titration der Dosis) und normale oder erhöhte LDL-Cholesterin. Alle Patienten hatten einen erhöhten BLUTDRUCK oder LDL-Cholesterin und bei 62% — beide Indikatoren. Die Behandlung mit Caduet führte zu einem Rückgang der Sad und Dad um durchschnittlich 17,1 und 9,6 mm Hg. St. dementsprechend ist das Niveau der LDL-Cholesterin im Durchschnitt 32,7%. Kontrolle von BLUTDRUCK und LDL-Cholesterin konnte bei 58% der Patienten erreicht werden (die Kriterien für die Kontrolle von BLUTDRUCK und LDL-Cholesterin wurden berücksichtigt < 140/90 mmHg. St. und < 160 mg / DL bei Patienten mit einer Kombination von arterieller Hypertonie und Dyslipidämie;< 140/90 mmHg. St. und < 130 mg / DL bei Patienten mit einer Kombination aus Hypertonie und Dyslipidämie und einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, aber ohne KHK oder Diabetes;< 130/85 mmHg. St. und < 100 mg / DL bei Patienten mit einer Kombination von arterieller Hypertonie und Dyslipidämie sowie koronarer Herzkrankheit, Diabetes mellitus und anderen durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen). Es wurde gezeigt, dass die Senkung des BLUTDRUCKS und LDL-Cholesterin bei 65% der Patienten, die Caduet in der Anfangsphase der Therapie zur Behandlung von arterieller Hypertonie und Dyslipidämie erhielten, und bei 55– 64% der Patienten, die Amlodipin Hinzugefügt wurde, um den BLUTDRUCK zu korrigieren (55% der Patienten, die andere lipidämische Mittel als Atorvastatin erhielten, 58% der Patienten, die vor der Studie mit Atorvastatin behandelt wurden, und 64% der Patienten, die keine lipidämische Medikamente Einnahmen).
Pharmakodynamik von Amlodipin
Amlodipin blockiert die Aufnahme von Calciumionen durch die Membranen in die glatten Muskelzellen des Myokards und der Blutgefäße.
Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin ist auf eine direkte entspannende Wirkung auf die glatten Muskeln der Blutgefäße zurückzuführen. Der genaue Wirkmechanismus von Amlodipin bei Angina ist nicht definitiv installiert, aber Amlodipin reduziert die Ischämie auf zwei Arten:
1. Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so die OPSS, dh postnagruzku auf das Herz. Da sich die Herzfrequenz nicht ändert, führt eine Verringerung der Belastung des Herzens zu einer Verringerung des Energieverbrauchs und des Sauerstoffbedarfs.
2. Der Wirkmechanismus von Amlodipin umfasst wahrscheinlich auch die Erweiterung der Koronararterien und koronararteriolen sowohl in unveränderten als auch in ischämischen myokardzonen. Ihre Dilatation erhöht die Sauerstoffzufuhr zum Myokard bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris (prinzmetal Angina pectoris oder Variante Angina pectoris) und verhindert die Entwicklung von koronaren Vasokonstriktion, verursacht durch Rauchen.
Bei Patienten mit arterieller Hypertonie bietet die Einnahme von Amlodipin in einer einzigen Tagesdosis eine klinisch signifikante Abnahme des BLUTDRUCKS während 24 h sowohl im liegen als auch im stehen. Aufgrund des langsamen Beginns von Amlodipin verursacht keine akute arterielle Hypotonie.
Bei Patienten mit Angina pectoris die Verwendung von Amlodipin 1 einmal täglich erhöht die Zeit der übung, verhindert die Entwicklung von Angina pectoris und Depression st-Segment (auf 1 mm), reduziert die Häufigkeit von Angina pectoris und die Anzahl der eingenommenen Tabletten nitroglycerin.
Amlodipin hat keine negativen Auswirkungen auf den Stoffwechsel und Blutplasma Lipide und kann bei Patienten mit Asthma bronchiale, Diabetes mellitus und Gicht verwendet werden.
Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit
Die Auswirkungen von Amlodipin auf die kardiovaskuläre Inzidenz und Mortalität, das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose und den Verlauf der Halsschlagader-Atherosklerose wurden in der PREVENT-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 3 Jahre lang Patienten mit angiographisch bestätigter koronarer Atherosklerose beobachtet. Bei Patienten, behandelt mit Amlodipin, wurde eine signifikante Abnahme (31%) der summarischen Häufigkeit kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane transluminale koronare Angioplastie (ПТКА), koronaren bypass-Operation, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris und Fortschreiten der chronischen Herzinsuffizienz. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Amlodipin eine fortschreitende Verdickung der INTIMA-Medien der Halsschlagader verhinderte.
Die CAMELOT-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Amlodipin bei der Prävention von negativen Ergebnissen bei Patienten mit KHK, von denen etwa die Hälfte Amlodipin in 5-Dosen erhielt– 10 mg und der Rest der Patienten — Placebo in Kombination mit Standardtherapie. Die Dauer der Therapie Betrug 2 Jahre. Die Therapie mit Amlodipin wurde von einer Abnahme der kardiovaskulären Sterblichkeit, der Häufigkeit von nicht-tödlichen Myokardinfarkt, tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken und anderen schweren kardiovaskulären Komplikationen begleitet — bei 31%, Krankenhauseinweisungen wegen Angina — bei 42%.
Pharmakodynamik von Atorvastatin
Atorvastatin — selektiver kompetitiver HMG-Coa-Reduktase-Inhibitor, der HMG-Coa in mevalonsäure umwandelt — Vorläufer von Steroiden, einschließlich HS. Bei Patienten mit homozygote und heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, nicht-familienformen von Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie Atorvastatin reduziert die Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B (APO-B), und C-VLDL Und Triglyceride (TG) und verursacht einen Variablen Anstieg der HDL-Cholesterin.
Atorvastatin reduziert die Spiegel von Cholesterin und Lipoproteinen im Plasma durch Hemmung der HMG-Coa-Reduktase und Synthese von Cholesterin In der Leber und Erhöhung der Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten Aufnahme und Katabolismus von LDL führt.
Atorvastatin reduziert die Bildung von LDL und die Anzahl der LDL-Partikel. Es verursacht eine ausgeprägte und anhaltende Zunahme der Aktivität von LDL-Rezeptoren in Kombination mit günstigen Veränderungen in der Qualität von LDL-Teilchen. Atorvastatin senkt den LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoten familiären Hypercholesterinämie, die in der Regel nicht auf die Therapie Lipid-Mitteln.
Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Die primäre Wirkungsstätte von Atorvastatin ist die Leber, wo die Synthese von Cholesterin und LDL-clearance durchgeführt wird. Der Grad der Senkung des Niveaus von LDL-Cholesterin korreliert mit der Dosis des Medikaments in einem größeren Ausmaß als mit seiner systemischen Konzentration. Die Dosis wird unter Berücksichtigung der Reaktion auf die Behandlung ausgewählt (siehe Abschnitt «Dosierung und Verabreichung»).
In einer klinischen Studie, die die dosisabhängigkeit der Wirkung untersuchte, Atorvastatin in Dosen von 10– 80 mg reduzierte das Niveau der Gesamt-HS (auf 30– 46%), XC-LDL (bei 41– 61%), APO-In (auf 34– 50%) und TG (auf 14–33%). Diese Ergebnisse waren ähnlich bei Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie, nicht-familiären Formen von Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipidämie, einschließlich Patienten mit insulinunabhängigem Diabetes mellitus. Bei Patienten mit isolierter Hypertriglyceridämie reduziert Atorvastatin Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin, APO-B, TG und Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte und erhöht das Niveau von HDL-Cholesterin. Bei Patienten mit disbetalipoproteinämie senkte Atorvastatin den Lipoprotein-Cholesterinspiegel der mittleren Dichte.
Bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie IIA und IIB-Typen von Frederikson, die an 24 kontrollierten Studien teilgenommen haben, erhöht sich der medianspiegel von HDL-Cholesterin bei der Behandlung mit Atorvastatin (10– 80 mg) war 5,1–8,7%. Änderungen dieses Indikators waren nicht dosisabhängig. Bei der Analyse dieser Patienten zeigte auch eine dosisabhängige Abnahme der Koeffizienten Gesamt-HDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin / HDL-Cholesterin 29– 44% und 37– 55% beziehungsweise.
Die Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Prävention von ischämischen Ergebnissen und gesamtsterblichkeit wurde in der MIRACL-Studie untersucht. Es umfasste Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne zubza Q), die eine Standard-Therapie erhielten, einschließlich Diät, in Kombination mit Atorvastatin 80 mg / Tag oder Placebo für 16 Wochen (Median). Die Behandlung mit Atorvastatin führte zu einer deutlichen Verringerung des Risikos von ischämischen Ergebnissen und Tödlichkeit um 16%. Das Risiko eines erneuten Krankenhausaufenthalts wegen Angina pectoris und bestätigter Myokardischämie sank um 26%. Die Wirkung von Atorvastatin auf das Risiko von ischämischen Ergebnissen und Sterblichkeit hängt nicht von der ursprünglichen Ebene der LDL-Cholesterin und war vergleichbar bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne zubza Q und instabile Angina pectoris, Männer und Frauen, Patienten im Alter von jünger und älter als 65 Jahre.
Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In der Anglo-Skandinavischen Studie der kardiovaskulären Ergebnisse (lipidosnizhaya Zweig, ASCOT-LLA), die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche Ergebnisse von koronarer Herzkrankheit (kardiovaskuläre Mortalität, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris) wurde bei Patienten im Alter von 40 bewertet– 80 Jahre ohne Myokardinfarkt in der Geschichte und mit einem gesamtcholesterinspiegel von mehr als 6,5 mmol / L (251 mg / DL). Alle Patienten hatten auch mindestens 3 kardiovaskuläre Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter über 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit 1. Funktionsklasse in der Geschichte, das Verhältnis von Gesamt-Cholesterin zu HDL-Cholesterin Mehr als 6, periphere Gefäßerkrankungen, Hypertrophie des linken Ventrikels, zerebrale Durchblutung in der Geschichte, spezifische Veränderungen im EKG, Proteinurie und Albuminurie. In der Studie an Patienten mit arterieller Hypertonie gleichzeitig mit blutdrucksenkender Therapie (Ziel-HÖLLE < 140/90 mmHg. St. für alle Patienten ohne Diabetes und <130/80 für Patienten mit Diabetes mellitus) wurde Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg/Tag oder Placebo.
Aufgrund der Tatsache, dass nach der Zwischenanalyse die Wirkung des Medikaments die Wirkung des Placebo deutlich überstieg, wurde die Entscheidung getroffen, die Studie nach 3,3 Jahren statt der erwarteten 5 Jahre vorzeitig zu beenden. Atorvastatin reduzierte die Entwicklung der folgenden Komplikationen erheblich:
Komplikationen | Risikoreduktion |
koronare Komplikationen (KHK und nicht-tödlicher Myokardinfarkt) | 36% |
Allgemeine kardiovaskuläre Komplikationen und revaskularisierungsverfahren | 20% |
Allgemeine koronare Komplikationen | 29% |
Schlaganfall (tödlich und nicht tödlich) | 26% |
Es gab keinen signifikanten Rückgang der Allgemeinen und kardiovaskulären Sterblichkeit, obwohl ein positiver Trend beobachtet wurde.
In einer gemeinsamen Studie von Atorvastatin bei Diabetes mellitus (CARDS) wurde seine Wirkung auf tödliche und nicht tödliche Ergebnisse von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten im Alter von 40 bewertet– 75 Jahre alt mit Typ-2-Diabetes ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Geschichte und mit LDL-Spiegel nicht mehr als 4,14 mmol/L (160 mg / DL) und TG nicht mehr als 6,78 mmol / L (600 mg / DL). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: arterielle Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikro-oder makroalbuminurie. Die Patienten erhielten Atorvastatin 10 mg / Tag oder Placebo für einen Durchschnitt von 3,9 Jahren. Aufgrund der Tatsache, dass nach der Zwischenanalyse die Wirkung des Medikaments die Wirkung des Placebo deutlich überstieg, wurde die Entscheidung getroffen, die Studie vorzeitig 2 Jahre vor der geplanten Frist zu beenden.
max
Atherosklerose
In der Studie der Reverse Entwicklung von Atherosklerose mit aggressiven lipidosnizhaûающейej Therapie (REVERSAL) bewertet die Wirkung von Atorvastatin (80 mg) und pravastatin auf koronare Atherosklerose mit intravaskulären Ultraschall-Angiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Intravaskuläre Ultraschall wurde zu Beginn der Studie und nach 18 Monaten durchgeführt, am Ende der Studie. In der Atorvastatin-Gruppe eine Durchschnittliche Reduzierung der Allgemeinen Atherom (das Hauptkriterium der Studie) seit Beginn der Studie Betrug 0,4% (p0,98); Höhe der LDL-Cholesterin sank um durchschnittlich bis (2,04±0,8) mmol/L (78,9±30) mg/DL) im Vergleich zum Ausgangsniveau (3,89±0,7) mmol/L (150±28) mg/DL), wobei eine Abnahme der mittleren Konzentration von Gesamt-Cholesterin auf 34,1%, TG — auf 20%, APO-In — um 39,1%, ein Anstieg der HDL-Cholesterin um 2,9% und ein Rückgang der C-reaktiven proteinspiegel um durchschnittlich 36,4%.
Absaugung
Nach Einnahme des kombinierten Medikaments Caduet wurden zwei deutliche Spitzen Cmax im Plasma registriert. Cmax Atorvastatin wurde durch 1 erreicht– 2 h, Amlodipin — durch 6– 12 H. rate und Grad der Absorption (Bioverfügbarkeit) von Amlodipin und Atorvastatin bei der Anwendung des Medikaments Caduet nicht anders als bei gleichzeitiger Einnahme von Tabletten von Amlodipin und Atorvastatin: Cmax Amlodipin — 101%, AUC von Amlodipin — 100%, Cmax Atorvastatin — 94%, auc von Atorvastatin — 105%.
Nach dem Essen ändert sich die Bioverfügbarkeit von Amlodipin nicht (Cmax — 105% und AUC — 101% im Vergleich zu nüchternen). Obwohl die gleichzeitige Nahrungsaufnahme eine Abnahme der rate und des Grades der Absorption von Atorvastatin bei der Anwendung des Medikaments Caduet um etwa 32 und 11% bzw. (MitMach — 68% und AUC — 89%), jedoch wurden ähnliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit bei der Verwendung von Atorvastatin festgestellt. In diesem Fall hatte das Essen keinen Einfluss auf den Grad der Senkung des Cholesterinspiegels (LDL-Cholesterin).
Amlodipin wird nach Einnahme in therapeutischen Dosen gut absorbiert und erreicht C max im Blut durch 6– 12 h nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit der Berechnungen beträgt 64–80%. Essen hat keinen Einfluss auf die Absorption von Amlodipin.
Atorvastatin wird nach oraler Verabreichung schnell absorbiert, Cmax wird nach 1 erreicht– 2 h. Der Grad der Absorption und die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma erhöht sich proportional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt etwa 14% und die systemische Bioverfügbarkeit der hemmenden Aktivität gegen HMG-Coa-Reduktase !über 30%. Niedrige systemische Bioverfügbarkeit ist auf den präsystemischen Stoffwechsel in der Magen-Darm-Schleimhaut und/oder Metabolismus (Absorption) beim ersten Durchgang durch die Leber zurückzuführen. Das Essen reduziert die Geschwindigkeit und den Grad der Absorption (25 bzw. 9%), wie durch die Ergebnisse der Bestimmung von C gezeigtmax und AUC, aber die Verringerung der LDL-Cholesterin ist ähnlich wie bei der Einnahme von Atorvastatin auf nüchternen Magen. Trotz der Tatsache, dass nach der Einnahme von Atorvastatin am Abend seine Konzentration im Blutplasma niedriger ist (Cmax und AUC weniger als etwa 30%), als nach der Einnahme am morgen, die Abnahme der LDL-Cholesterin hängt nicht von der Tageszeit ab, in der das Medikament eingenommen wird.
Verteilung
Vd Amlodipin ist ungefähr 21 L/kg.Studien in-vitro haben gezeigt, dass zirkulierendes Amlodipin ungefähr 97,5% an Plasmaproteine bindet. C SS im Blutplasma wird durch 7 erreicht– 8 Tage der ständigen Einnahme des Medikaments.
Die Durchschnittliche Vd Atorvastatin ist über 381 L. Bindung an Plasmaproteine — nicht weniger als 98%. Verhältnis des Inhalts in Erythrozyten / Plasma — über 0,25, dh Atorvastatin dringt schlecht in die roten Blutkörperchen ein.
Stoffwechsel
Amlodipin wird in der Leber metabolisiert, um inaktive Metaboliten zu bilden.
Atorvastatin wird weitgehend unter Bildung von ortho - und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ortho-und parahydroxylirovannye Metaboliten haben eine hemmende Wirkung auf HMG-Coa-Reduktase, vergleichbar mit denen von Atorvastatin. Etwa 70% Abnahme der HMG-Coa-Reduktase-Aktivität erfolgt durch die Wirkung von aktiven zirkulierenden Metaboliten. Die Ergebnisse von in-vitro Studien geben Anlass zu der Annahme, dass Cytochrom P450 CYP3A4 der Leber eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Atorvastatin spielt. Zugunsten dieser Tatsache zeigt eine Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im menschlichen Blutplasma bei gleichzeitiger Einnahme von erythromycin, das ist ein Inhibitor dieses isoenzyms. Studienin-vitro haben auch gezeigt, dass Atorvastatin ein schwacher Cytochrom-Inhibitor P450 CYP3A4 ist. Es gab keine klinisch signifikante Wirkung von Atorvastatin auf die Plasmakonzentration von Terfenadin, die hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird, daher ist es unwahrscheinlich, dass Atorvastatin einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Substrate von Cytochrom P450 CYP3A4 hat.
Ableitung
T 1/2 Amlodipin aus dem Blutplasma — über 35– 50 h, die Ihnen erlaubt, das Medikament einmal täglich zu verschreiben. 10% unverändertes Amlodipin und 60% Metaboliten werden von den Nieren ausgeschieden.
Atorvastatin und seine Metaboliten werden hauptsächlich in der Galle als Folge der Leber-und/oder extrahepatischen Stoffwechsel ausgeschieden, Atorvastatin ist nicht ausgeprägt Leber-Darm-Recycling. T1/2 — über 14 h, mit T 1/2 hemmende Aktivität gegen HMG-Coa-Reduktase aufgrund der Anwesenheit von aktiven Metaboliten ist etwa 20– 30 H. Nach oraler Verabreichung im Urin wird weniger als 2% der Dosis gefunden.
Spezielle Patientengruppen
Verletzung der Leber. die Konzentration von Atorvastatin im Plasma deutlich erhöht (MitMach über 16 mal, AUC über 11 mal) bei Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose (Klasse B nach der Klassifikation child-Pugh — siehe Abschnitt "Kontraindikationen").
Eingeschränkte Nierenfunktion. die Konzentration von Amlodipin im Plasma hängt nicht vom Grad der Niereninsuffizienz ab; Amlodipin wird während der Dialyse nicht ausgeschieden.
Nierenerkrankungen haben keinen Einfluss auf die Konzentration von Atorvastatin im Plasma, daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.
Paul. die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma bei Frauen unterscheidet sich (Cmax über 20% höher, a AUC 10% niedriger) von denen bei Männern, aber klinisch signifikante Unterschiede in der Wirkung des Medikaments auf den lipidstoffwechsel bei Männern und Frauen wurden nicht aufgedeckt.
Ältere Patienten.die Zeit, die benötigt wird, um C max Amlodipin im Blutplasma zu erreichen, ist praktisch unabhängig vom Alter. Bei älteren Menschen gibt es eine Tendenz, die clearance von Amlodipin zu reduzieren, was zu einer Erhöhung der AUC und T1/2führt. Bei Patienten verschiedener Altersgruppen mit chronischer Herzinsuffizienz gab es einen Anstieg der AUC und T1/2. Die Verträglichkeit von Amlodipin in den gleichen Dosen bei älteren und Jungen Erwachsenen ist gleichermaßen gut.
Konzentrationen von Atorvastatin im Plasma bei Menschen im Alter von 65 Jahren und älter höher (Cmax über 40%, AUC um etwa 30%) als bei Jungen Erwachsenen.; Unterschiede bei der Bewertung der Sicherheit, Leistung oder Leistung der Lipid-senkende Therapie bei älteren Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung wurden.
- Kalziumkanalblocker in Kombinationen
Es wurde gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Amlodipin (10 mg) in Kombinationstherapie mit Atorvastatin (10 mg) bei gesunden Probanden nicht ändert. Amlodipin hatte keinen Einfluss auf Cmax Atorvastatin, aber verursacht eine Erhöhung der AUC um 18%. Die Wechselwirkung des Medikaments Caduet mit anderen Medikamenten wurde nicht speziell untersucht, aber jede der Komponenten wurde separat untersucht.
Amlodipin
Es ist zu erwarten, dass mikrosomale Oxidationshemmer die Konzentration von Amlodipin im Plasma erhöhen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen, und Induktoren von mikrosomalen Leberenzymen — reduzieren.
Cimetidin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin mit Cimetidin ändert sich die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht.
Grapefruitsaft. Gleichzeitige Einzeldosis 240 ml Grapefruitsaft und 10 mg Amlodipin im inneren ist nicht von einer signifikanten änderung der Pharmakokinetik von Amlodipin begleitet.
Im Gegensatz zu anderen BCC, klinisch signifikante Wechselwirkung von Amlodipin (III Generation BCC) wurde nicht in Verbindung mit NSAIDs gefunden, insbesondere Indometacin.
Vielleicht erhöhte antianginalnogo und gipotenzivnogo Aktionen BPC in Verbindung mit tiazidnami und Schleife Diuretika, Verapamil, Ace-Hemmer, Beta-adrenoblokatorami und Nitrate, sowie die Verbesserung Ihrer hypotonisch-Aktivitäten in einer gemeinsamen Anwendung mit Alpha1-adrenerge, Neuroleptika.
Obwohl die Studie von Amlodipin negative inotrope Wirkung in der Regel nicht beobachtet, jedoch, einige BKK können die schwere der negativen inotropnogo Komplikationen Präparate erhöhen, verursacht Dehnung QT-Intervall (Z. B. Amiodaron oder Chinidin).
In Kombination mit der Verwendung von BCC mit Lithium-Medikamente kann die Manifestation Ihrer Neurotoxizität (übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ataxie, Tremor, Tinnitus) zu erhöhen.
Amlodipin hat keinen Einfluss in-vitro auf den Grad der Bindung an Plasmaproteine digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin.
Aluminium/Magnesium-haltige Antazida mit einer einzigen Aufnahme hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil. Einzeldosis von Sildenafil (in einer Dosis von 100 mg) bei Patienten mit essentieller Hypertonie hat keinen Einfluss auf die Parameter der Pharmakokinetik von Amlodipin.
Digoxin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin mit digoxin bei gesunden Probanden ändern sich die Serumspiegel und die renale clearance von digoxin nicht.
Ethanol, alkoholische Getränke. mit einer einzigen und wiederholten Anwendung in einer Dosis von 10 mg Amlodipin hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin. Amlodipin hat keinen Einfluss auf die durch Warfarin verursachten PV-Veränderungen.
Cyclosporin. Amlodipin verursacht keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Cyclosporin.
Auswirkungen auf Labortests: unbekannt.
Atorvastatin
Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung anderer Medikamente dieser Klasse wird bei gleichzeitiger Verwendung von Cyclosporin, abgeleiteten fibroeva Säure, erythromycin, Antimykotika, gehören azolam, und Nikotinsäure.
Antazida. Gleichzeitige Einnahme einer Suspension, die Magnesium und aluminiumhydroxide, reduziert die Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma um etwa 35%, aber der Grad der Verringerung der LDL-Cholesterin hat sich nicht geändert.
Phenazon. Atorvastatin berührt die farmakokinetiku phenazon, daher Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, diese gleiche Cytochrom-izofermentami nicht erwartet.
Colestipol. Zusammen mit der Verwendung von colestipol die Konzentration von Atorvastatin im Plasma sank um etwa 25%; aber die lipidämische Wirkung der Kombination von Atorvastatin und colestipol übertraf die von jedem Medikament einzeln.
Digoxin. bei wiederholter Einnahme von digoxin und Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg änderten sich die gleichgewichtskonzentrationen von digoxin im Blutplasma nicht. Bei der Anwendung von digoxin in Kombination mit Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg/Tag erhöhte sich die digoxin-Konzentration jedoch um etwa 20%. Patienten, die digoxin in Kombination mit Atorvastatin erhalten, erfordern eine angemessene überwachung.
Erythromycin / Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und erythromycin (500 mg 4 mal täglich) oder Clarithromycin (500 mg 2 mal täglich), die Cytochrom P450 CYP3A4 hemmen, gab es eine Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma (siehe Abschnitt «Besondere Hinweise» — "Aktion auf Skelettmuskeln").
Azithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin (10 mg einmal täglich) und azithromycin (500 mg einmal täglich) hat sich die Konzentration von Atorvastatin im Plasma nicht verändert.
Terfenadin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Terfenadin wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Terfenadin festgestellt.
orale Kontrazeptiva. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und oralen Kontrazeptiva, enthält norethisteron und Ethinylestradiol, gab es einen signifikanten Anstieg der auc von norethindron und Ethinylestradiol auf etwa 30 und 20%. Dieser Effekt sollte bei der Auswahl eines oralen Kontrazeptivums für eine Frau, die Atorvastatin einnimmt, berücksichtigt werden.
Klinisch signifikante Wechselwirkung von Atorvastatin mit Warfarin, Cimetidin wurde nicht gefunden.
Zusammen mit der Verwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg und Amlodipin in einer Dosis von 10 mg hat sich die Pharmakokinetik von Atorvastatin im Gleichgewicht nicht verändert.
Protease-Inhibitoren. die Gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Protease-Inhibitoren, als Cytochrom P450 CYP3A4-Inhibitoren bekannt, wurde von einer Erhöhung der Konzentration von Atorvastatin im Blutplasma begleitet.
Andere begleitende Therapie. in klinischen Studien wurde Atorvastatin in Kombination mit Antihypertensiva und östrogen verwendet, die für einen ersatzzweck zugewiesen wurden; Anzeichen einer klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkung wurden nicht festgestellt; Studien zur Interaktion mit anderen spezifischen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.