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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 01.04.2022
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Patienten mit arterieller Hypertonie mit drei oder mehr Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse (tödliche und nicht tödliche IBS, Notwendigkeit einer Revaskularisation, tödlicher und nicht tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall und vorübergehender ischämischer Anfall) mit normalen oder mäßig erhöhten Konzentrationen von Xs ohne klinisch exprimierte IBS .
Das Medikament wird in Fällen angewendet, in denen eine kombinierte Therapie mit Amlodipin und niedrigen Atorvastatin-Dosen empfohlen wird. Vielleicht Kaduets Kombination mit anderen blutdrucksenkenden und / oder antimyginalen Mitteln.
Der Kadett wird in Fällen angewendet, in denen die hypolypidemische Diät und andere nicht-pharmakologische Methoden zur Behandlung von Dyslipidämie unwirksam oder unwirksam sind.
Innerhalb, 1 Tabelle. 1 Mal am Tag zu jeder Zeit, unabhängig vom Essen.
Die Anfangs- und Unterstützungsdosen werden individuell ausgewählt, wobei die Wirksamkeit und Toleranz beider Komponenten bei der Behandlung von arterieller Hypertonie / Angina pectoris und Dyslipidämie berücksichtigt wird. Der Kadett kann Patienten verschrieben werden, die bereits eine der Komponenten des Arzneimittels in Monotherapie einnehmen.
Der Kadett wird in Kombination mit nicht-medikamentösen Behandlungsmethoden angewendet, einschließlich Ernährung, körperlicher Anstrengung, Gewichtsverlust bei übergewichtigen Patienten und Raucherentwöhnung.
Wenn Sie mit der Behandlung mit einer Dosis von 5/10 mg bei Patienten mit arterieller Hypertonie beginnen, muss der Blutdruck alle 2-4 Wochen kontrolliert werden, und gegebenenfalls ist eine Übertragung auf eine Dosis von 10/10 mg möglich.
Bei IBS beträgt die empfohlene Amlodipin-Dosis einmal täglich 5–10 mg.
Bei primärer Hypercholesterinämie und kombinierter (gemischter) Hyperlipidämie beträgt die Atorvastatin-Dosis bei den meisten Patienten 10 mg einmal täglich. Die therapeutische Wirkung manifestiert sich innerhalb von 2 Wochen und erreicht normalerweise innerhalb von 4 Wochen ein Maximum. Bei längerer Behandlung bleibt die Wirkung bestehen.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion - sehen. Abschnitte "Indikationen" und "Besondere Anweisungen".
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.
Bei der Verschreibung des Arzneimittels an ältere Patienten Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.
Überempfindlichkeit gegen Amlodipin und andere Derivate von Dihydropyridin, Atorvastan oder einem Bestandteil des Arzneimittels;
aktive Lebererkrankung oder anhaltende Zunahme der Aktivität von Leberenzymen (mehr als dreimal höher als normal) unklarer Ätiologie;
ausgeprägte arterielle Hypotonie;
Schwangerschaft;
Stillzeit (Stillen);
bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Verhütungsmethoden anwenden;
Kindheit und Jugend bis zu 18 Jahren (Effizienz und Sicherheit sind nicht nachgewiesen);
Mit Vorsicht
bei Patienten, die Alkohol missbrauchen und / oder an Lebererkrankungen leiden (in der Vorgeschichte).
In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Amlodipin und Atorvastatin bei Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie untersucht, während in der Kombinationstherapie keine unerwarteten unerwünschten Wirkungen aufgezeichnet wurden.
Unerwünschte Wirkungen stimmten mit der zuvor identifizierten Behandlung mit Amlodipin und / oder Atorvastan überein. Im Allgemeinen war die Toleranz gegenüber Kombinationstherapie gut. Die meisten unerwünschten Effekte waren leicht oder mäßig ausgeprägt. In kontrollierten klinischen Studien wurde die Behandlung mit Amlodipin und Atorvastan aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Abweichungen von Laborindikatoren bei 5,1% der Patienten und Placebo bei 4% abgebrochen.
Amlodipin
Ferner wird die Häufigkeit von Seitenreaktionen verstanden als: oft -> 1%; selten - <1%; selten - <0,1%; sehr selten - <0,01%.
Von der Seite des MSS : peripheres Ödem (Hufeisen und Füße), Herzschlag, Hitzegefühl und Blutspitzen auf der Haut des Gesichts; selten - übermäßige Blutdruckabnahme, orthostatische Hypotonie, Vaskulitis; selten - die Entwicklung oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz; sehr selten - Herzrhythmusstörungen (einschließlich Bradykardie, Magen-Tachykardie und Flackern.
Von der Seite des Bewegungsapparates : selten - Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthrose; selten - Myasthenie.
Von der Seite des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems : erhöhte Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit; selten - Unwohlsein, Ohnmacht, vermehrtes Schwitzen, Asthenie, Hypestessie, Pastezia, periphere Neuropathie, Zittern, Schlaflosigkeit, Stimmungsfähigkeit, ungewöhnliche Träume, Nervosität, Depression, Angst; selten - Krämpfe, Apathie.
Aus dem Verdauungssystem : Bauchschmerzen, Übelkeit; selten - Erbrechen, sich ändernde Stuhlgang (einschließlich Verstopfung, Meteorismus), Dyspepsie, Durchfall, Anorexie, trockener Mund, Durst; selten - Hyperplasie des Zahnfleisches, gesteigerter Appetit; sehr selten - Gastritis, Pankreatitis, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht (normalerweise.
Von der Seite des blutbildenden Systems : sehr selten - thrombozytopenische Purpura, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Stoffwechselstörungen : sehr selten - Hyperglykämie.
Aus den Atemwegen : selten - Atemnot, Rhinitis; sehr selten - Husten.
Aus dem Harnsystem : selten - schnelles Wasserlassen, schmerzhaftes Wasserlassen, Nikturie, Impotenz; sehr selten - Dysurie, Polyurie.
Von der Seite der Sichtorgane : selten - Sehbehinderung, Diplopie, beeinträchtigte Unterkunft, Photophthalmie, Bindehautentzündung, Augenschmerzen.
Von der Seite der Haut : selten - Alopezie; selten - Dermatitis; sehr selten - Photodermie, beeinträchtigte Hautpigmentierung.
Allergische Reaktionen : selten - Hautjuckreiz, Hautausschlag; sehr selten - angioneurotische Schwellung, multiformes Erythem, Urtikaria.
Andere: selten - Tinnitus, Gynäkomastie, Zunahme / Abnahme des Körpergewichts, Perversion des Geschmacks, Schüttelfrost, Nasenbluten; sehr selten - Parosmie, kalter Schweiß.
Der Kausalzusammenhang mit dem Medikament ist nicht für alle oben aufgeführten Reaktionen festgelegt.
Atorvastatin
Normalerweise gut verträglich. Nebenreaktionen sind normalerweise mild und vorübergehend.
Die häufigsten Nebenreaktionen (≥ 1%) :
Von der Seite des ZNS : Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, asthenisches Syndrom.
Aus dem Verdauungssystem : Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Meteorismus.
Von der Seite des Bewegungsapparates : Myalgie.
Weniger häufige Nebenwirkungen :
Von der Seite des Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems : Unwohlsein, Schwindel, Amnesie, Pastezia, periphere Neuropathie, Hyperästhesie.
Aus dem Verdauungssystem : Erbrechen, Anorexie, Hepatitis, Pankreatitis, cholestatische Gelbsucht.
Von der Seite des Bewegungsapparates : Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myositis, Myopathie, Arthralgie, Rhabdomyolyse.
Allergische Reaktionen : Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag, Anaphylaxie, Bullseed-Ausschlag, multiformes exsudatives Erythem, toxische epidermale Nekrolyse (Layella-Syndrom), bösartiges exsudatives Erythem (Steps-Johnson-Syndrom).
Stoffwechselstörungen : Hypoglykämie, Hyperglykämie, erhöhte Serumkreatinophosphonase.
Von der Seite des blutbildenden Systems : Thrombozytopenie.
Andere: Impotenz, peripheres Ödem, erhöhtes Körpergewicht, Brustschmerzen, sekundäres Nierenversagen, Alopezie, Tinnitus, Müdigkeit.
Nicht alle aufgeführten Wirkungen hatten einen kausalen Zusammenhang mit der Atorvastan-Therapie.
Es gibt keine Informationen über die Überdosierung des Arzneimittels.
Sowohl Amlodipin als auch Atorvastatin sind aktiv mit Blutplasmaproteinen assoziiert, so dass eine signifikante Erhöhung der Clearance eines kombinierten Arzneimittels mit Hämodialyse unwahrscheinlich ist.
Symptome Überdosierung von Amlodipin: übermäßige periphere Vasodilatation, die zu Reflextachykardie führt, ein ausgeprägter und anhaltender Blutdruckabfall, einschließlich.h. mit der Entwicklung von Schock und Tod.
Symptome Eine Überdosierung von Atorvastatin wird nicht beschrieben.
Behandlung Überdosierung von Amlodipin: Die sofortige oder innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von Amlodipin in einer Dosis von 10 mg Aktivkohle führt zu einer signifikanten Verzögerung der Absorption des Arzneimittels. In einigen Fällen kann eine Magenspülung wirksam sein. Eine klinisch signifikante arterielle Hypotonie, die durch eine Überdosierung von Amlodipin verursacht wird, erfordert aktive Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Funktion des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich der Überwachung der Leistung von Herz und Lunge, der erhöhten Position der Gliedmaßen und der Kontrolle des JCC und des Diurex. Um den Ton der Blutgefäße und den Blutdruck wiederherzustellen, kann es nützlich sein, ein Vasodosurationsmittel zu verwenden, wenn keine Kontraindikationen für seinen Zweck vorliegen, um die Folgen der Blockade von Kalziumkanälen zu beseitigen - bei / bei der Einführung von Calciumgluconat.
Behandlung Überdosierung von Atorvastatin: keine spezifischen Mittel. Im Falle einer Überdosierung sollte bei Bedarf eine symptomatische und unterstützende Behandlung durchgeführt werden.
Der Wirkungsmechanismus des Arzneimittels wird durch die Wirkung seiner Bestandteile bestimmt: Amlodipin - ein Derivat von Dihydropyridin, BKK und Atorvastatin - ein hypolypidemisches Arzneimittel, ein Inhibitor von GMG-KoA-Reduktase. Amlodipin hemmt den Calciumstrom durch Membranen in glatte Muskelzellen und Kardiomyozyten. Atorvastatin hemmt selektiv und kompetitiv GMG-KoA-Reduktaz, das die Umwandlung von 3-Hydroxi-3-methylgluatarilcoenzima A in Melonsäure katalysiert - den Vorläufer von Steroiden, einschließlich Cholesterin (Xc).
Klinische Studien bei Patienten mit arterieller Hypertonie und Dyslipidämie
In einer RESPOND-Studie an 1600 Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie wurde Kaduet mit einer Monotherapie mit Amlodipin und einer Monotherapie mit Atorvastan oder Placebo verglichen. Zusätzlich zu arterieller Hypertonie und Dyslipidämie litten 15% der Patienten an Diabetes, 22% rauchten und 14% hatten die erbliche Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen abgewogen. Nach 8 Wochen führte die Kombinationstherapie in allen 8 Dosen zu einer statistisch signifikanten und dosisabhängigen Abnahme des CAD und des DAD sowie des X-LPD-Spiegels im Vergleich zu Placebo. Durch seine Wirkung auf CAD und DAD oder den X-LPNP-Spiegel unterschied sich das Medikament Kaduet nicht signifikant von der Monotherapie mit Amlodipin und Atorvastan.
In einer GEMINI-Studie erhielten 1220 Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie 14 Wochen lang Amlodipin / Atorvastatin. Patienten mit unkontrollierter arterieller Hypertonie (empfangene und nicht erhaltene hypotensitive Medikamente; Patienten konnten während des 14-wöchigen Dosisratenzeitraums neben BKK auch andere hypotitive Medikamente einnehmen) und dem normalen oder erhöhten X-LPD-Spiegel. Alle Patienten hatten AD oder X-LPNP und 62% hatten beide Indikatoren. Die Behandlung mit Kaduet hat zu einer Abnahme von CAD und DAD um durchschnittlich 17,1 und 9,6 mm RT geführt. Kunst. Dementsprechend beträgt der X-LPNP-Wert durchschnittlich 32,7%. Die Kontrolle des Blutdrucks und des X-LPNP-Spiegels wurde bei 58% der Patienten erreicht (60/90 mm RT wurden als Kontrollkriterien für AD und Xs-LPD angesehen. Art. und <160 mg / dl bei Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie; <140/90 mm RT. Kunst. und <130 mg / dl bei Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie und einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor, jedoch ohne IBS oder Diabetes mellitus; <130/85 mm RT. Kunst. und <100 mg / dl bei Patienten mit einer Kombination aus arterieller Hypertonie und Dyslipidämie sowie IBS, Diabetes mellitus und anderen durch Atherosklerose verursachten Krankheiten). Es wurde gezeigt, dass bei 65% der Patienten eine Abnahme des Blutdrucks und des X-LPD-Spiegels erreicht wurde, der Kaduet im Anfangsstadium der Therapie zur Behandlung von arterieller Hypertonie und Dyslipidämie erhielt, und bei 55–64% der Patienten, zu dem Amlodipin hinzugefügt wurde, um den Blutdruck zu korrigieren (55% der Patienten, andere hypolypidemische Medikamente außer Atorvastatin erhalten, 58% der Patienten, erhielt Atorvastatin vor der Forschung, und 64% der Patienten, die keine hypolypidemischen Medikamente genommen haben).
Pharmakodynamik von Amlodipin
Amlodipin blockiert den Fluss von Calciumionen durch Membranen in die glatten Muskelzellen von Myokard und Gefäßen.
Der Mechanismus der hypotempfindlichen Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten entspannenden Wirkung auf die glatten Muskeln der Gefäße. Der genaue Wirkungsmechanismus von Amlodipin gegen Angina pectoris ist nicht endgültig festgelegt, aber Amlodipin reduziert Ischämie auf zwei Arten:
1. Amlodipin erweitert periphere Arteriolen und reduziert so die OPS, t.e. Nachladen auf das Herz. Da sich das MSS nicht ändert, führt eine Abnahme der Herzlast zu einer Abnahme des Energieverbrauchs und des Sauerstoffbedarfs.
2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin umfasst wahrscheinlich auch die Ausdehnung der Hauptkoronararterien und Koronararteriolen sowohl in den unveränderten als auch in den ischämisierten Gebieten von Myokard. Ihre Dilatation erhöht den Sauerstofffluss in Myokard bei Patienten mit vasospastischer Angina pectoris (Prinzmetal Angina pectoris oder Variante Angina pectoris) und verhindert die Entwicklung einer durch Rauchen verursachten Koronarvasokongration.
Bei Patienten mit arterieller Hypertonie führt die Einnahme von Amlodipin in einer täglichen Einzeldosis zu einer klinisch signifikanten Blutdruckabnahme für 24 Stunden sowohl in liegender als auch in stehender Position. Aufgrund des langsamen Wirkungsbeginns verursacht Amlodipin keine akute arterielle Hypotonie.
Bei Patienten mit Angina pectoris erhöht die Verwendung von Amlodipin 1 Mal pro Tag die Zeit der körperlichen Aktivität, verhindert die Entwicklung eines Angina-Pads und eine Depression des ST-Segments (um 1 mm), verringert die Häufigkeit von Angina-Gruben und die Anzahl der Nitroglycerin Tabletten genommen.
Amlodipin beeinträchtigt den Stoffwechsel und die Lipide von Blutplasma nicht und kann bei Patienten mit Asthma bronchiale, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
Anwendung bei Patienten mit IBS
Die Auswirkungen von Amlodipin auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, das Fortschreiten der koronaren Atherosklerose und den Verlauf der Atherosklerose der Halsschlagader wurden in der PREVENT-Studie untersucht. In dieser Studie wurden Patienten mit angiographisch bestätigter Koronaratherosklerose 3 Jahre lang beobachtet. Bei Patienten, die Amlodipin erhielten, war eine signifikante Abnahme (um 31%) der Gesamthäufigkeit der kardiovaskulären Mortalität, des Myokardinfarkts, des Schlaganfalls, der perkutanen transpluralen Koronarangioplastie (PTKA), des Aortokronarbypasses, des Krankenhausaufenthaltes aufgrund instabiler Angina pectoris und des Fortschreitens chronischer Herzins zu verzeichnen Versagen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Amlodipin die fortschreitende Verdickung der Intima-Medium der Halsschlagader warnte.
Eine CAMELOT-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Amlodipin bei der Prävention von Nebenwirkungen bei Patienten mit IBS, von denen etwa die Hälfte Amlodipin in Dosen von 5 bis 10 mg erhielt, und der Rest der Patienten erhielt Placebo in Kombination mit einer Standardtherapie. Die Therapiedauer betrug 2 Jahre. Die Amlodipin-Therapie ging mit einer Abnahme der kardiovaskulären Mortalität, der Häufigkeit nicht tödlicher Myokardinfarkt, tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfällen oder vorübergehenden ischämischen Anfällen und anderen schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen - um 31%, Krankenhausaufenthalt wegen Stenokardie - um 42% einher.
Pharmakodynamik von Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver kompetitiver Inhibitor der GMG-KoA-Reduktase, die die GMG-KoA in Melonsäure verwandelt - den Vorläufer von Steroiden, einschließlich Xs. Bei Patienten mit homozygoter und heterozygoter Familienhypercholesterinämie, nicht familiären Formen von Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie reduziert Atorvastatin das Gesamt-Hs, Xs-LPD und Apolipoprotein B (Apo-B) sowie X-LPONP und Triglyceride (TG) und verursacht einen Anstieg.
Atorvastatin reduziert die Spiegel von Xs und Lipoproteinen im Plasma aufgrund der Hemmung der GMG-KoA-Reduktase und der Synthese von Xs in der Leber sowie einer Zunahme der Anzahl von LDL-Leberrezeptoren auf der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten Erfassung und Katabolismus von LDL führt .
Atorvastatin reduziert die Bildung von LDL und die Anzahl der LDL-Partikel. Es bewirkt eine ausgeprägte und anhaltende Zunahme der Aktivität von LPNP-Rezeptoren in Kombination mit günstigen Änderungen der Qualität von LPNP-Partikeln. Atorvastatin reduziert den X-LPD-Spiegel bei Patienten mit homozygoter Familienhypercholesterinämie, die normalerweise nicht mit hypolipidämischen Arzneimitteln behandelt werden kann.
Atorvastatin und einige seiner Metaboliten sind beim Menschen pharmakologisch aktiv. Der primäre Wirkort für Atorvastatin ist die Leber, in der die Synthese von Xs und Clirenen von LDL durchgeführt wird. Der Grad der Abnahme des X-LPNP-Spiegels korreliert stärker mit der Dosis des Arzneimittels als mit seiner systemischen Konzentration. Eine Dosis wird basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung ausgewählt (siehe. Abschnitt "Anwendungsmethode und Dosen").
In einer klinischen Studie, in der die Dosisabhängigkeit des Effekts untersucht wurde, reduzierte Atorvastatin in Dosen von 10–80 mg den Gesamtgehalt an X (um 30–46%), Xs-LPD (um 41–61%) und Apo-B (um 34–50%) und TG (um 14–33%). Diese Ergebnisse waren bei Patienten mit heterozygotem Familienhypercholesterin, nicht familiären Formen von Hypercholesterinämie und gemischter Hyperlipidämie ähnlich, einschließlich Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus. Bei Patienten mit isolierter Hypertriglyceridämie senkt Atorvastatin die Spiegel an Gesamt-Hs, Xs-LPNP, Xs-LPONP, Apo-B, TG und Lipoproteinkälern niedriger Dichte und erhöht den Gehalt an X-LPVP. Bei Patienten mit Dysbetalipoproteinämie reduzierte Atorvastatin den Gehalt an Lipoproteincholesterin mittlerer Dichte.
Bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie IIa und IIb nach Frederickson, die an 24 kontrollierten Studien teilnahmen, betrug der Median der Erhöhung des X-LPVP-Spiegels bei der Behandlung von Atorvastan (10–80 mg) 5,1–8,7%. Änderungen in diesem Indikator hingen nicht von der Dosis ab. Bei der Analyse dieser Patienten wurde auch eine dosisabhängige Abnahme der Koeffizienten der gesamten Xs / Xs-LPVP und Xs-LPNP / Xs-LPP um 29–44% bzw. 37–55% festgestellt.
Die Wirksamkeit von Atorvastatin bei der Prävention ischämischer Ergebnisse und der Gesamtmortalität wurde in der Studie von MIRACL untersucht. Es umfasste Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ohne Zahn Q) wer erhielt Standardtherapie, einschließlich Diät, in Kombination mit Atorvastan 80 mg / Tag oder Placebo. Die Behandlung mit Atorvastan hat zu einem deutlichen Rückgang des Risikos für ischämische Ergebnisse und Mortalität um 16% geführt. Das Risiko eines wiederholten Krankenhausaufenthaltes wegen Angina pectoris und einer bestätigten Myokardischämie verringerte sich um 26%. Die Wirkung von Atorvastatin auf das Risiko ischämischer Ergebnisse und Mortalität hing nicht vom Anfangsniveau von Xs-LPD ab und war bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne Zahn-Q und instabiler Angina pectoris, Männern und Frauen, Patienten unter 65 Jahren, vergleichbar Jahre.
Prävention des Risikos der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In der anglo-skandinavischen Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen (lipidabnehmender Zweig, ASCOT-LLA) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf die tödlichen und nicht tödlichen Ergebnisse von IBS (kardiale lindernde Mortalität, Krankenhausaufenthalt aufgrund instabiler Angina pectoris) bewertet Patienten im Alter von 40 bis 80 Jahren ohne Herzinfarkt. Alle Patienten waren ebenfalls anwesend, wenigstens, 3 kardiovaskuläre Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter älter als 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, IBS der 1. Funktionsklasse in der Geschichte, Das Verhältnis des Gesamtniveaus X zum Niveau von X-LPVP beträgt mehr als 6, periphere Gefäßkrankheit, linksventrikuläre Hypertrophie, zerebrovaskulärer Unfall in der Geschichte, spezifische Änderungen am EKG, Proteinurie und Albuminurie. In einer Studie für Patienten mit arterieller Hypertonie gleichzeitig mit einer hypotensiven Therapie (Ziel AD <140/90 mm RT. Art. Bei allen Patienten ohne Diabetes mellitus und <130/80 bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg / Tag oder Placebo verschrieben.
Aufgrund der Tatsache, dass die Wirkung des Arzneimittels laut Zwischenanalyse die Wirkung der Anwendung von Placebo signifikant überstieg, wurde beschlossen, die Studie nach 3,3 Jahren anstelle der geschätzten 5 Jahre vorzeitig zu beenden. Atorvastatin reduzierte die Entwicklung der folgenden Komplikationen signifikant:
Komplikationen | Risikominderung |
Koronare Komplikationen (Fatale IBS und nicht tödlicher Myokard-Herzinfarkt) | 36% |
Allgemeine kardiovaskuläre Komplikationen und Revaskularisierungsverfahren | zwanzig% |
Allgemeine Koronarkomplikationen | 29% |
Schlaganfall (tödlich und nicht tödlich) | 26% |
Es gab keinen signifikanten Rückgang der Gesamt- und Herz-Kreislauf-Mortalität, obwohl es einen positiven Trend gab.
In einer gemeinsamen Studie über Atorvastatin bei Diabetes (KARTEN) Die Auswirkung auf tödliche und nicht tödliche Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde bei Patienten im Alter von 40 bis 75 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte und mit LDL-Spiegeln von nicht mehr als 4,14 mmol / l geschätzt (160 mg / dl) und TG nicht mehr als 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: arterielle Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikro- oder Makroalbuminurie. Die Patienten erhielten durchschnittlich 3,9 Jahre lang Atorvastatin 10 mg / Tag oder Placebo. Aufgrund der Tatsache, dass die Wirkung des Arzneimittels laut Zwischenanalyse die Wirkung der Anwendung von Placebo signifikant überstieg, wurde beschlossen, die Studie 2 Jahre früher als geplant abzuschließen.
Die Wirkung von Atorvastatin auf die Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen ist nachstehend aufgeführt:
Komplikationen | Relative Risikominderung |
Die wichtigsten kardiovaskulären Komplikationen (tödlicher und nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, versteckter Myokardinfarkt, Tod infolge einer Verschlimmerung der IBS, instabile Angina pectoris, Bypass der Koronararterien, PTKA, Revaskularisation, Schlaganfall) | 37% |
Myokardinfarkt (tödlicher und nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, versteckter Herzinfarkt) | 42% |
Schlaganfall (tödlich und nicht tödlich) | 48% |
Atherosklerose
In einer Studie zur umgekehrten Entwicklung der Atherosklerose mit aggressiver lipidunterer Therapie (REVERSAL) die Wirkung von Atorvastatin (80 mg) und Periostatin bei Koronaratherosklerose wurde unter Verwendung von intraspenter Ultraschallangiographie bei Patienten mit IBS bewertet. Intravaskulärer Ultraschall wurde zu Beginn der Studie und nach 18 Monaten durchgeführt, am Ende der Studie. In der Atorvastatin-Gruppe, die durchschnittliche Abnahme des Gesamtvolumens von Atheroma (Primärforschungskriterium) seit Beginn der Studie betrug 0,4% (p0.98) Der X-LPD-Spiegel fiel im Durchschnitt auf (2,04 ± 0,8) mmol / l (78,9 ± 30) mg / dl) im Vergleich zum Anfangsniveau (3,89 ± 0,7) mmol / l (150 ± 28) mg / dl) zur gleichen Zeit, Es wurde eine Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterinspiegels um 34,1% festgestellt, TG — um 20%, apo-v — um 39,1%, eine Erhöhung des X-LPVP-Niveaus um 2,9%, sowie eine Abnahme des C-reaktiven Proteinspiegels um durchschnittlich 36,4%.
Saugen
Nach der Einnahme des Kombinationsarzneimittels Cadaet wurden zwei unterschiedliche Peaks C registriertmax im Plasma. Cmax Atorvastatin wurde nach 1–2 Stunden, Amlodipin - nach 6–12 Stunden erreicht. Die Absorptionsrate und der Absorptionsgrad (Bioverfügbarkeit) von Amlodipin und Atorvastatin bei Verwendung des Arzneimittels Kaduet unterschieden sich nicht von denen bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin- und Atorvastatin-Tabletten: Cmax Amlodipin - 101%, AUC-Amlodipin - 100%, Cmax Atorvastatin - 94%, AUC Atorvastatin - 105%.
Nach dem Essen ändert sich die Bioverfügbarkeit von Amlodipin nicht (Cmax - 105% und AUC - 101% im Vergleich zu den Indikatoren des Natoshchak). Obwohl die gleichzeitige Einnahme bei Verwendung des Arzneimittels Kaduet eine Abnahme der Absorptionsrate und des Absorptionsgrades von Atorvastatin um etwa 32 bzw. 11% verursachte (Cmah - 68% und AUC - 89%), ähnliche Änderungen der Bioverfügbarkeit wurden jedoch unter Verwendung eines Atorvastatin festgestellt. Gleichzeitig hatte das Essen keinen Einfluss auf den Grad der Cholesterinabnahme (Xs-LPNP).
Amlodipin wird nach Einnahme in therapeutischen Dosen gut resorbiert und erreicht C max nach 6-12 Stunden nach der Aufnahme im Blut. Die absolute Bioverfügbarkeit bei Berechnungen beträgt 64–80%. Das Essen beeinflusst die Absorption von Amlodipin nicht.
Atorvastatin absorbierte schnell nach der Einnahme nach innen, Cmax in 1-2 Stunden erreicht. Der Sauggrad und die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma nehmen proportional zur Dosis zu. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt etwa 14%, und die systemische Bioverfügbarkeit der Hemmaktivität in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase beträgt etwa 30%. Eine geringe systemische Bioverfügbarkeit ist auf den Presystemstoffwechsel in der Magen-Darm-Schleimhaut und / oder den Metabolismus (Absorption) beim ersten Durchgang durch die Leber zurückzuführen. Lebensmittel reduzieren die Geschwindigkeit und den Sauggrad geringfügig (um 25 bzw. 9%), wie die Ergebnisse der Bestimmung C belegenmax und AUC ist jedoch die Reduktion von X-LPNP ähnlich wie bei der Einnahme von Atorvastatin auf leeren Magen. Trotz der Tatsache, dass nach der Einnahme von Atorvastatin am Abend seine Konzentration im Blutplasma niedriger ist (Cmax und die AUC ist etwa 30% weniger) als nach der Einnahme am Morgen hängt die Reduktion der X-LPD nicht von der Tageszeit ab, zu der das Medikament eingenommen wird.
Verteilung
Vd Amlodipin beträgt ca. 21 l / kg. Forschung in vitro zeigte, dass zirkulierendes Amlodipin zu ungefähr 97,5% mit Plasmaproteinen assoziiert ist. CSS im Blutplasma wird nach 7–8 Tagen ständiger Medikation erreicht.
Mitte Vd Atorvastatin ist ungefähr 381 l. Blutplasmaproteinbindung - mindestens 98%. Das Verhältnis von in roten Blutkörperchen / Plasma beträgt ungefähr 0,25, t.e. Atorvastatin dringt schlecht in die rote Blutkörperchen ein.
Stoffwechsel
Amlodipin wird in der Leber unter Bildung inaktiver Metaboliten metabolisiert.
Atorvastatin wird weitgehend zur Bildung von ortho- und paragydroxylierten Derivaten und verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ortho- und paragidroxylierte Metaboliten haben eine hemmende Wirkung auf die GMG-KoA-Reduktase, vergleichbar mit der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der Abnahme der Aktivität der GMG-KoA-Reduktase treten aufgrund der Wirkung aktiver zirkulierender Metaboliten auf. Forschungsergebnisse in vitro schlagen vor, dass Cytochrom P450 CYP3A4 der Leber eine wichtige Rolle im Metabolismus von Atorvastatin spielt. Für diese Tatsache zeigt eine Erhöhung der Atorvastatinkonzentration im Plasma von menschlichem Blut die gleichzeitige Aufnahme roter Blutkörperchen an, die diese Isophermement hemmen. Forschung in vitro zeigte auch, dass Atorvastatin ein schwacher Inhibitor von Cytochrom P450 CYP3A4 ist. Die klinisch signifikante Wirkung von Atorvastatin auf die Konzentration von Terphenadin im Blutplasma, das hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert wird, wird nicht bemerkt, daher ist es unwahrscheinlich, dass Atorvastatin einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik anderer Substrate von Cytochrom P450 hat CYP3A4.
Die Schlussfolgerung
T1/2 Blutplasma-Amlodipin - ca. 35–50 h, wodurch Sie das Medikament einmal täglich verschreiben können. 10% unverändertes Amlodipin und 60% der Metaboliten werden von den Nieren gebürstet.
Atorvastatin und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit Galle als Ergebnis des hepatischen und / oder extraphenischen Metabolismus gewonnen, Atorvastatin wird keinem ausgeprägten Darm- und Leberrecycling unterzogen. T1/2 - ungefähr 14 Stunden, während T1/2 Die Hemmaktivität in Bezug auf GMG-KoA-Reduktase aufgrund des Vorhandenseins aktiver Metaboliten beträgt etwa 20 bis 30 Stunden. Nach der Einnahme im Inneren werden weniger als 2% der Dosis im Urin nachgewiesen.
Spezielle Patientengruppen
Verletzung der Leberfunktion. Die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma steigt signifikant an (Cmah etwa 16-mal, AUC etwa 11-mal) bei Patienten mit alkoholischer Zirrhose (Klasse B gemäß Child-Pew-Klassifikation - siehe. Abschnitt "Indikationen").
Verletzung der Nierenfunktion. Die Amlodipinkonzentrationen im Plasma hängen nicht vom Grad des Nierenversagens ab. Amlodipin wird nicht durch Dialyse ausgeschieden.
Nierenerkrankungen beeinflussen die Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma nicht, weshalb eine Dosiskorrektur bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich ist.
Boden. Die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma bei Frauen ist unterschiedlich (Cmax etwa 20% höher, eine um 10% niedrigere AUC) als bei Männern, aber es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung des Arzneimittels auf den Lipidstoffwechsel bei Männern und Frauen.
Ältere Patienten. Zeitaufwand für die Erreichung von Cmax Amlodipin im Blutplasma ist praktisch altersunabhängig. Bei älteren Menschen besteht die Tendenz, die Clearance von Amlodipin zu verringern, was zu einem Anstieg der AUC und T führt1/2 Bei Patienten verschiedener Altersgruppen mit chronischer Herzinsuffizienz wurde ein Anstieg der AUC und T beobachtet.1/2 Die Toleranz gegenüber Amlodipin in den gleichen Dosen bei älteren und jungen Menschen ist ebenso gut.
Die Atorvastatin-Konzentrationen im Blutplasma bei Personen ab 65 Jahren sind höher (Cmax um etwa 40% AUC um etwa 30%) als erwachsene Patienten im jungen Alter; Unterschiede bei der Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit oder Erreichung der Ziele der hypolipidämischen Therapie bei älteren Menschen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung wurden nicht identifiziert.
- Kalziumkanalblocker in Kombinationen
Es wird gezeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Amlodipin (10 mg) mit kombinierter Therapie mit Atorvastin (10 mg) bei gesunden Probanden nicht ändert. Amlodipin hatte keinen Einfluss auf Cmax Atorvastatin, verursachte jedoch einen Anstieg der AUC um 18%. Die Wechselwirkung des Arzneimittels Kaduet mit anderen Arzneimitteln wurde nicht speziell untersucht, es wurden jedoch separate Studien zu jeder der Komponenten durchgeführt.
Amlodipin
Es ist zu erwarten, dass mikrosomale Oxidationsinhibitoren die Amlodipinkonzentration im Plasma erhöhen, das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen und die Induktivitäten mikrosomaler Leberenzyme abnehmen.
Cimethidin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin mit Cimethidin ändert sich die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht.
Grapefruitsaft. Die gleichzeitige einmalige Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft und 10 mg Amlodipin nach innen geht nicht mit einer signifikanten Änderung der Pharmakokinetik von Amlodipin einher.
Im Gegensatz zu anderen BCCs wurde die klinisch signifikante Wechselwirkung von Amlodipin (III-Generation von BKK) bei gemeinsamer Anwendung mit Kapitalwert, insbesondere Indomethacin, nicht nachgewiesen.
Es ist möglich, die antianginale und hypotensive Wirkung von BCC bei Verwendung zusammen mit Thiazid- und Schleifendiuretika, Verapamyl, APF-Inhibitoren, Beta-Adrenoblockatoren und Nitraten zu verstärken und ihre hypotensive Wirkung bei Verwendung zusammen mit Alpha zu erhöhen1-adrenoblocators, Antipsychotika.
Obwohl die Untersuchung des Amlodipins des negativen inotropen Effekts normalerweise nicht beobachtet wurde, können einige BCCs den Schweregrad der negativen inotropen Wirkung von Antiarhythmika erhöhen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen (z. B. Amiodaron und Chinidin).
Beim Teilen von BKC mit Lithiumpräparate Es ist möglich, die Manifestation ihrer Neurotoxizität (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Ataxie, Zittern, Tinnitus) zu erhöhen.
Amlodipin hat keinen Einfluss in vitro bis zum Grad der Bindung mit Blutplasmaproteinen Digoxin, Phenytoin, Warfarin und Indomethacin.
Aluminium / Magnesium-haltige Antazida bei einem einzigen Termin hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil. Die einmalige Einnahme von Sildenafil (in einer Dosis von 100 mg) bei Patienten mit essentieller Hypertonie hat keinen Einfluss auf die Parameter der Pharmakokinetik von Amlodipin.
Digoxin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin mit Digoxin bei gesunden Probanden ändern sich die Serumspiegel und die renale Clearance von Digoxin nicht.
Ethanol, alkoholische Getränke. Bei einmaliger und wiederholter Anwendung in einer Dosis von 10 mg beeinflusst Amlodipin die Pharmakokinetik von Ethanol nicht signifikant.
Warfarin. Amlodipin hat keinen Einfluss auf PV-Veränderungen, die durch Warfarin verursacht werden.
Cyclosporin. Amlodipin verursacht keine signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Cyclosporin.
Auswirkungen auf die Ergebnisse von Labortests : unbekannt.
Atorvastatin
Das Risiko einer Myopathie während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln dieser Klasse steigt bei gleichzeitiger Anwendung Cyclosporina, Derivate von Fibroesäure, rotem Blutmicin, mit Stickstoff verwandten Antimykotika und Nikotinsäure.
Antazida. Die gleichzeitige Aufnahme einer Suspension, die Magnesium und Aluminiumhydroxid enthält, verringerte die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma um etwa 35%, der Grad der Abnahme des X-LPNP-Gehalts änderte sich jedoch nicht.
Fenazon. Atorvastatin beeinflusst die Pharmakokinetik des Phenazon nicht, daher ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die durch dieselbe Isoperik von Cytochrom metabolisiert werden, nicht zu erwarten.
Coleshipol. Bei gleichzeitiger Anwendung von Chlorstipol verringerte sich die Atorvastatinkonzentration im Blutplasma um etwa 25%; Die hypolypidemische Wirkung der Kombination von Atorvastatin und Christianpol übertraf jedoch jedes Arzneimittel einzeln.
Digoxin. Bei der Wiedererlangung von Digoxin und Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg änderten sich die Gleichgewichtskonzentrationen von Digoxin im Blutplasma nicht. Bei Verwendung von Digoxin in Kombination mit Atorvastanin in einer Dosis von 80 mg / Tag stieg die Digoxinkonzentration jedoch um etwa 20%. Patienten, die Digoxin in Kombination mit Atorvastan erhalten, müssen entsprechend beobachtet werden.
Eritromycin / Clarithromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und rotem Blutmicin (500 mg 4-mal täglich) oder Claritromycin (500 mg 2-mal täglich), das das Cytochrom P450 CYP3A4 hemmt, wurde ein Anstieg der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma beobachtet (siehe. Abschnitt "Besondere Anweisungen" - "Maßnahmen für Skelettmuskeln").
Azitromycin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin (10 mg 1 Mal pro Tag) und Azitromycin (500 mg einmal täglich) änderte sich die Konzentration von Atorvastatin im Plasma nicht.
Terphenadin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Terphenadin wurden klinisch signifikante Veränderungen in der Pharmakokinetik von Terphenadin nicht nachgewiesen.
Orale Kontrazeptiva. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und oralem Kontrazeptivum, das Noretistero und Ethinylestradiol enthielt, war ein signifikanter Anstieg der AUC Noretindron und Ethinylestradiol um etwa 30 bzw. 20% zu verzeichnen. Dieser Effekt sollte bei der Auswahl eines oralen Kontrazeptivums für eine Frau, die Atorvastatin einnimmt, berücksichtigt werden.
Klinisch signifikante Wechselwirkung von Atorvastatin mit Warfarin, Cimethidin nicht gefunden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin in einer Dosis von 80 mg und Amlodipin Bei einer Dosis von 10 mg Pharmakokinetik änderte sich Atorvastatin im Gleichgewicht nicht.
Proteaseinhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Proteaseinhibitoren, die als Cytochrom P450 CYP3A4 bekannt sind, ging mit einem Anstieg der Atorvastatin-Konzentration im Blutplasma einher.
Andere begleitende Therapie. In klinischen Studien wurde Atorvastatin in Kombination mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln und Östrogenen angewendet, die zu einem Substitutionszweck verschrieben wurden. Es wurden keine Anzeichen einer klinisch signifikanten unerwünschten Wechselwirkung festgestellt. Es wurden keine Studien zur Wechselwirkung mit anderen spezifischen Arzneimitteln durchgeführt.