Lakonivir

Yetişkin hastalarda 1. tipteki (HIV-1) insan immün yetmezlik virüsünün neden olduğu enfeksiyonun, birinci basamak tedavi olarak diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde tedavisi.

İçeride, yemek yerken.

Tedavi, HIV tedavisi konusunda deneyimli bir doktor tarafından yapılmalıdır. İlaç Edurant^® sadece diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

İlacın önerilen dozu 1 tablettir. (25 mg) yemek yerken günde 1 kez.

İlacın alınmasındaki gecikme 12 saatten azsa, hasta en kısa sürede Edurant ilaç hapını almalıdır^®Bir sonraki tablet normal zamanlarda alınır. İlacın alınmasındaki gecikme 12 saatten fazla ise, kaçırılan doz alınmamalıdır; bir sonraki tablet normal zamanlarda alınır.

Yaşlı hastalar. Edurant doz düzeltmesi^® yaşlı hastalar gerekli değildir.

Çocuklar. İlaç Edurant'ın etkinliği ve güvenliği^® 18 yaşın altındaki çocuklar kurulmaz.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde A veya B sınıfı), ilacın dozunun düzeltilmesi gerekli değildir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı) ilacın kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ilaç Edurant'ın doz düzeltmesi^® gerekli değil.

rilpivirin veya ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık;

laktoz intoleransı, laktaz eksikliği, glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu;

18 yaşına kadar çocukluk *;

şiddetli karaciğer fonksiyon bozuklukları (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı) *;

plazmada rilpivirin konsantrasyonunu önemli ölçüde düşüren ilaçlarla eşzamanlı kullanım (CYP3A izo-kareleri yoluyla metabolize edilir veya midede pH seviyesini arttırır) **:

- antikonvülsan (karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin);

- anti-TB ilaçları (rifabutin, rifampisin, rifapentin);

- proton pompası inhibitörleri (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol);

- sistemik etkiye sahip glukokortikosteroid ilaçlar (deksametazon - ilacın birden fazla dozunu alırken);

- delikli perikuma dayalı ilaçlar (Hypericum perforatum).

* Şu anda, ilaç Edurant kullanımının güvenliği ve verimliliği hakkında yeterli veri yoktur^® 18 yaşın altındaki çocuklarda ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı). Bu nedenle, çocuklarda ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı) ilacın güvenliği ve etkinliği hakkında klinik veriler elde edilmeyecek olsa da, Edurant ilacının kullanılması önerilmez^® bu hasta kategorilerinde.

** İlaç Edurant^® plazmada rilpivirin konsantrasyonunu önemli ölçüde düşüren ilaçlarla aynı anda kullanılmamalıdır, çünkü bu virolojik yanıt kaybına veya ilaç Edurant'a direnç gelişmesine yol açabilir^® veya ters transkripsiyonun tüm kluoosid olmayan inhibitörleri sınıfına.

Dikkatle: piroet tipinde polimorfik mide taşikardisine neden olabilecek ilaçlarla kombine edilir. Rilpivirin ve QT aralığını uzatan ilaçların potansiyel etkileşimi hakkındaki veriler sınırlıdır. Sağlıklı gönüllüleri içeren bir çalışma, yüksek dozlarda rilpivirin (günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg) QT aralığını EKG'ye uzattığını ortaya koydu

Klinik çalışmalarda en sık görülen yan reaksiyonlar depresyon, uykusuzluk, baş ağrısı, artmış transaminaz aktivitesi ve döküntüdür.

Yan reaksiyonlar arasında aşağıdakiler şiddetliydi: transaminazların aktivitesi (% 1.6), depresyon (% 0.7), karın ağrısı (% 0.4), baş dönmesi (% 0.3), döküntü (% 0.3).

İlacın yan reaksiyonları, aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak, oluşum sıklığına bağlı olarak organ sistemlerinin her birine göre sistematikleştirilir: çok sık (≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100, <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000, <1/100); nadiren (≥1 / 1000, <1/10000);.

LCD'nin yanından: sık sık - iştah azalması, karın ağrısı, kusma, bulantı; seyrek - karında rahatsızlık.

CNS'nin yanından: sık sık - depresyon, uykusuzluk, olağandışı rüyalar, uyku bozukluğu, baş dönmesi, baş ağrısı; seyrek olarak - ruh hali azalması, uyuşukluk.

Deriden ve deri altı dokusundan: sık sık - döküntü.

Laboratuvar sonuçları üzerindeki etkisi: sık sık - artan transaminaz aktivitesi.

Hemoglobin, trombosit, lökosit konsantrasyonunda bir azalma, AST, ALT, bilirubin, pankreas amilaz, lipaz, toplam kolesterol, LDL ve trigliserit aktivitesinde bir artış olduğu durumlar da olmuştur.

Toplam kolesterol (serbest) konsantrasyonundaki ortalama değişiklik 2 mg / dl, LPVP (sel) - 4 mg / dl, LPNP (sel) - 1 mg / dl ve trigliseritler (sıvı) - 7 mg / dl idi.

Genel: sık sık - yorgunluk.

Bireysel yan reaksiyonların tanımı

Subkütan yağ hücresinin (PZHK) yeniden dağılımı. Kombine antiretroviral tedavi PZH'nin yeniden dağıtılmasına neden olur (lipodistrofi) HIV ile enfekte hastalarda ve çevre üzerindeki deri altı yağ kaybı ile kendini gösterir (üst ve alt ekstremite) ve yüz bölgesinde, intraperitoneal ve viseral bölgelerdeki yağ hücrelerinin seviyesinde bir artış, meme bezlerinin hipertrofisi ve dorsta deri altı yağ birikimi.

Bağışıklık iyileşme sendromu. Şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi almaya yeni başlayan, daha önce asimptomu olarak ilerleyen hastalığın semptomlarının ortaya çıkması veya alevlenmesi ile fırsatçı ajanların varlığına inflamatuar bir yanıt (bağışıklık iyileşme sendromu) bağışıklık sisteminin arka planına karşı gelişebilir.

Hepatit B virüsü ve / veya hepatit C ile enfekte hastalar Edurant alan hepatit B veya C virüsü ile enfekte hastalarda^®hepatik enzim seviyesindeki artış oranı sadece HIV enfeksiyonu olan hastalara göre daha yüksekti. Birlikte enfekte hastalarda rilpivirin'in farmasötik etkisi, madeni parası olmayan hastalardakiyle karşılaştırılabilir.

Kan serumundaki kreatinin seviyesi. Tedavinin ilk 4 haftasında kan serumunda kreatinin artışı gözlendi ve 48. haftaya kadar stabil kaldı. Tedavinin 48. haftasından sonraki ortalama değişiklik 0.09 mg / dl (−0.2 mg / dl ila 0.62 mg / dl arasında) idi. Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, kan serumundaki kreatinin düzeylerinde kaydedilen artış, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda kan serumundaki kreatinin konsantrasyonundaki artışla karşılaştırılabilirdi. Bu değişiklikler klinik olarak önemsiz olarak kabul edildi ve tek bir hasta kan serumundaki kreatinin seviyesindeki artış nedeniyle tedaviyi durdurmadı.

İnsanlarda ilacın aşırı dozuna ilişkin veriler çok değildir.

Belirtiler : baş ağrısı, bulantı, baş dönmesi ve / veya olağandışı rüyalar.

Tedavi: spesifik bir panzehir yoktur. Tedavi, önemli hayati göstergelerin ve EKG'nin (QT aralığı) izlenmesi ve hastanın klinik durumunun izlenmesi de dahil olmak üzere genel destekleyici tedavi önlemlerinin uygulanmasını içerir. Dikilmemiş aktif maddenin çıkarılması için endikasyonlar varsa, mide lavajı mümkündür. Bu amaçla aktif karbon da mümkündür. Rilpivirin plazma proteinleri ile yüksek bir bağlantı ile karakterize edildiğinden, aşırı doz durumunda diyaliz etkisizdir.

Etki mekanizması

Rilpivirin, HIV-1 ters transkripsiyonunun diarilpirimidin klerostik olmayan bir inhibitörüdür. Dalgalanmanın aktivitesine, HIV-1'in ters transkripsiyonunun rakipsiz inhibisyonu aracılık eder. Rilpivirin, bir kişinin hücre alfa, beta, gama-DNA polimerazlarını inhibe etmez.

İn vitro antivirüs aktivitesi

Rilpivirin, ortalama AB değerine sahip akut enfekte T hücresi hatlarında yabani tipte HIV-1'in laboratuvar suşlarına göre aktiftir₅₀ HIV-1 / IIIB ile 0.73 nmole (0.27 ng / ml) eşittir. Rilpivirin, HIV-2 ile ilgili sınırlı aktivite gösterir in vitro AB değerleri ile₅₀ 2510 ila 10830 nmol (920-3970 ng / ml), ancak klinik araştırma verilerinin eksikliği nedeniyle, Edurant ilacının reçete edilmesi önerilmez^® HIV-2 enfeksiyonunun tedavisi için.

Rilpivirin, ortalama etkili dozunun (AB) olduğu HIV-1 grubunun (A, B, C, D, E, F, G, H alt tipleri) çok çeşitli temsilcilerine karşı antiviral bir aktiviteye sahiptir₅₀) 0.07 ila 1.01 nmol (0.03-0.37 ng / ml) ve ortalama etkili dozunun (AB) olduğu O grubunun birincil izolatları arasında değişir₅₀) 2.88 ila 8.45 nmol (1.06–3.10 ng / ml) arasında değişir.

Rilpivirin, ters transkripsiyonun nükleotit / nükleosid inhibitörleri (abakavir, didanosin, emtritabin, stavudin, tenofovir), proteaz inhibitörleri (amprenavir, atazanavir, darunavir, indiyum) ile kombinasyon halinde ilave antiviral aktiviteye sahiptir. Rilpivirin, lamivudin ve zidovudin ile ters transkripsiyonun nükleosid inhibitörleri ve ayrıca bir integraz inhibitörü raltegravir ile kombinasyon halinde sinerjistik veya katkı maddesi antivirüs etkisi verir.

Direnç

Hücre kültürü. Farklı kökenli HIV-1 yabani suşlarını ve rilpivirine dirençli farklı alt tipleri ve sıfırephiperosiye dirençli HIV-1 suşlarının seçimini seçerken, V10

Rilpivirin için biyolojik eşik değeri (BPP), AB'de kısa bir değişiklikle belirlendi₅₀ (FC), çok sayıda klinik izolatın ve vahşi tip HIV-1 rekombinant suşlarının duyarlılık analizini dikkate alarak 3.7'ye eşittir.

Daha önce antiretroviral tedavi almayan hastalar. NNIT'e dirençle ilişkili olan ve bu hastalarda en sık karşılaşılan amino asit replasmanları: V901, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C. Bununla birlikte, klinik çalışmalar sırasında V901 ve V18'in değiştirilmesinin varlığı etkilenmemiştir.

Mevcut tüm verilere dayanarak in vivo ve in vitroTedavinin ilk aşamasında mevcut olan rilpivirin aktivitesi için aşağıdaki amino asit replasmanları kullanılır: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221C

Çapraz direnç

HIV-1'e dirençli mutan suşları. Ters transkripsiyon geninde bir amino asit replasmanı olan 67 laboratuvar rekombinant HIV-1 suşundan, ortak K103N ve Y181C dahil olmak üzere NNITO'ya dirençli mutasyon ile, railpivirin bu suşların 64'üne (% 96) göre antivirüs aktivitesi gösterdi. . Aynı zamanda, K103N mutasyonunun varlığının kendi içinde hassasiyette bir azalmaya yol açmadığı, K103N ve L100I mutasyonlarının bir kombinasyonunun varlığının duyarlılıkta 7 kat azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Rilpivirine duyarlılık kaybı ile ilişkili tek amino asit K101P, Y181I ve Y181V idi .

Rekombinant suşların insolentleri. Rilpivirin, epavireksiyon ve / veya nevirapine dirençli rekombinant suşların 4786 izolatörünün% 62'sine göre duyarlılık (FC ≤ BPZ) göstermiştir.

Daha önce antiretroviral tedavi almayan HIV-1 ile enfekte hastalar. Klinik bir araştırmaya göre, Edurant tedavisi sırasında virüs yetmezliği olan 62 hastanın 31'i^® ve fenotipik direnç rilpivirin tedavisine cevap vermeyi bıraktı. Ayrıca 28 hastada etravirin, 27'si epavireksiyon ve 14'ü nevirapin esnekliği vardı.

EKG göstergeleri üzerindeki etkisi

İlaç Edurant'ın etkisi^® QTcF aralığında, günde 1 kez 25 mg'lık bir önerilen dozda alındığında, sağlıklı gönüllüler tarafından incelenmiştir. İlaç Edurant alırken^® günde 1 kez önerilen 25 mg dozunda, QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yoktu.

İlaç Edurant kullanımını incelerken^® dozlarda, terapötik aşımı (Günde 75 mg 1 kez ve günde 300 mg 1 kez) sağlıklı gönüllüler tarafından kabul edilir, maksimum ortalama ve zaman tutarlı (güven aralığının üst sınırı% 95'tir) incelenen ilaç ve plasebo arasındaki ve değerlerin düzeltilmesinden sonra QTcF aralığının değerlerindeki fark 10.7 idi (15.3) ve 23.3 (28.4) ms sırasıyla. Dengenin arka planına karşı, ilacı günde 75 mg 1 kez ve günde bir kez 300 mg dozlarında almak, ortalama C değerinde bir artışa yol açtı_mak kan plazmasında ortalama C değerine kıyasla sırasıyla yaklaşık 2.6 veya 6.7 kez_mak, ilaç Edurant'ın sokulması ile dengenin arka planında not edildi^® günde 1 kez önerilen 25 mg dozda.

Rilpivirin'in farmasötik özellikleri, daha önce antiretroviral tedavi almayan yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve yetişkin HIV-1 ile enfekte hastalarda araştırıldı. Rilpivirin'in HIV-1 ile enfekte hastalar üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerden daha düşüktü.

Emme

C'yi aldıktan sonra_mak kan plazmasındaki rilpivirin 4-5 saat içinde elde edildi. Rilpivirin'in mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Yiyeceklerin emme üzerindeki etkisi

İlacı aç karnına alırken rilpivirin maruziyeti, normal kalorili gıdalarla (533 kcal) veya yağ oranı yüksek gıdalarla (928 kcal) eşzamanlı alımdan yaklaşık% 40 daha düşüktü. İlaç Edurant olduğunda^® proteinlerle zenginleştirilmiş bir içecek almak, içmek, ilacın maruziyeti, eşzamanlı gıda alımından% 50 daha düşüktü.

Dağıtım

İn vitro Rilpivirin'in% 99.7'si plazma proteinlerine, özellikle albümine bağlanır. Rilpivirin'in biyolojik sıvılardaki (omurga sıvısı, genital sistemin sırları) dağılımı araştırılmamıştır.

Metabolizma

Araştırma in vitro rilpivirin'in dolaylı bir sitokrom P450 (CYP3A) sistemi olan oksidatif metabolizmaya maruz kaldığını gösterdi.

Sonuç

T sonu_1/2 rilpivirin yaklaşık 45 saattir. Tek bir doz aldıktan sonra ¹⁴Sakat ve idrarda sırasıyla radyoaktif etiketi içeren ilacın dozunun yaklaşık% 85 ve% 6.1'inin içinde bir s-rilpivirin bulundu. Maim'de değişmemiş bir formda bulunan rilpivirin miktarı, girilen dozun ortalama% 25'ini oluşturdu. İdrarda sadece az miktarda değişmemiş rilpivirin bulundu (kabul edilen dozun% 1'inden az).

Özel hasta grupları

Çocuklar. Çocuklarda rilpivirin farmakokinetiği şu anda araştırılmaktadır. Çocuklarda ilacın bilgi eksikliği nedeniyle, ilaç Edurant'ın amacı ile ilgili önerilerde bulunmak imkansızdır^® çocuklara.

Yaşlı hastalar. HIV-1 ile enfekte hastalardan elde edilen verilerin farmakokinetik analizi, rilpivirin farmakokinetiğinin tüm yaş grupları için karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir (18 ila 78 yaş arası). Yaşlı hastalarda doz düzeltmesi gerekli değildir.

Zemin. Erkeklerde ve kadınlarda rilpivirin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark yoktu.

Yarış. HIV-1 ile enfekte hastalardan elde edilen verilerin farmasötik analizi, ırkın ilaç Edurant'ın etkinliğini etkilemediğini gösterdi^®.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Rilpivirin metabolize olur ve karaciğer tarafından atılır. Çalışmada, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik parametrelerin karşılaştırılması (Çocuk Pugh ölçeğinde A sınıfı) ve kontrol grubundaki hastalar, ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastaların farmakokinetik parametreleri (Child Pugh ölçeğinde B sınıfı) ve kontrol grubundaki hastalar, rilpivirin etkisi, çoklu dozlarda alınır, hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda% 47, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda% 5 daha yüksekti. Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz düzeltmesi gerekli değildir. Edurante Farmakokinetiği^® Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh ölçeğinde C sınıfı) çalışılmamıştır.

Hepatit B ve / veya C virüsü sikkeleri. Hasta popülasyonlarındaki farmakokinetik analiz, hepatit B ve / veya C virüsü ile sikkeksiyonun rilpivirin etkisi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda rilpivirin farmakokinetiği araştırılmamıştır. Böbrekler tarafından az miktarda rilpivirin görüntülenir. Böbrek fonksiyon bozukluğunun rilpivirin giderimi üzerindeki etkisi minimal kabul edilir. Hemodiyaliz veya periton diyalizinin rilpivirin'in vücuttan çıkarılmasını önemli ölçüde hızlandırması olası değildir, çünkü rilpivirin kan plazma proteinlerine yüksek bir afiniteye sahiptir.

• HIV enfeksiyonunu tedavi etmek için araçlar

ЛС, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А), поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3А, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3А, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эдюрант^® и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других ЛС

Маловероятно, что препарат Эдюрант^®, принимаемый в дозе 25 мг 1 раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в таблице 1.

Таблица 1

Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы

Условные обозначения: ↑ — повышение; ↓ — понижение; 1  — отсутствие изменений; НП — неприменимо; ДИ — доверительный интервал.

^* Взаимодействие между препаратом Эдюрант^® и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

^# Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант^® в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант^® 25 мг 1 раз в день.

^** С учетом данных по группам исторического контроля.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® низка. Коррекции дозы контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант^® не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на ЭКГ. В связи с этим препарат Эдюрант^® следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra uygulamayın.