Eylea

Eğer; • Aflibersepte veya EYLEA nın bileşiminde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa, • Gözünüzde şiddetli iltihaplanma varsa (belirtileri ağrı ve kızarıklıktır), • Gözünüzün içinde ya da çevresinde bir enfeksiyon varsa (oküler veya perioküler enfeksiyon). EYLEA yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Aşağıdaki durumlarda EYLEA size uygulanmadan önce doktorunuzla konuşunuz: Eğer; • Glokomunuz (göz içi basıncının artması) varsa, • Işık çakmaları veya uçuşan cisimler görme öykünüz varsa veya uçuşan cisim boyutu ve sayısında ani bir artış varsa, • Geçen dört hafta içinde gözünüze cerrahi operasyon uygulandıysa veya gelecek dört hafta içinde böyle bir operasyon planlanıyorsa, • Şiddetli formda SRVT ya da DRVT varsa (iskemik kronik SRVT ya da DRVT) EYLEA tedavisi tavsiye edilmemektedir. EYLEA tedavisi tavsiye edilmemektedir. Ayrıca, aşağıdakileri de bilmenizde fayda vardır: • Her iki göze eş zamanlı EYLEA uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği üzerine sistematik olarak çalışılmamıştır ve bu şekilde kullanılırsa, genel yan etkilerin görülme riskinde artışa neden olabilir. • EYLEA enjeksiyonu bazı hastalarda enjeksiyondan sonraki 60 dakika içinde göz içi basıncında (intraoküler basınç) artışa yol açabilir. Doktorunuz her enjeksiyondan sonra bu durumun takibini yapacaktır. • Gözünüzün içinde enfeksiyon veya enflamasyon (endoftalmit) veya başka komplikasyonlar gelişirse, göz ağrısı veya artan rahatsızlık hissi, göz kızarıklığında kötüleşme, bulanık veya az görme ve ışığa karşı hassasiyette artış yaşayabilirsiniz. Tüm belirtilerin mümkün olduğunca kısa sürede teşhis ve tedavi edilmesi önemlidir. • Doktorunuz sizde özel bir göz hastalığına (retinal pigment epitel yırtılması) ilişkin risk faktörü olup olmadığını kontrol edecektir, bu tür durumlarda EYLEA nın dikkatli bir şekilde kullanılması gerekir.. • Potansiyel faydası doğmamış çocuğa yönelik potansiyel riskine ağır basmadığı sürece EYLEA gebelikte kullanılmamalıdır. • Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve son EYLEA enjeksiyonundan sonra en az üç ay daha etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. EYLEA nın içeriğinde bulunanlara benzer içerikleri olan VEGF inhibitörlerinin sistemik kullanımında, kalp krizi veya inmeye neden olabilecek kan pıhtılarının kan damarlarını tıkama (arteriyel tromboembolik olaylar) riski vardır. Göze yapılan EYLEA enjeksiyonundan sonra bu tür olayların meydana gelmesine ilişkin teorik bir risk söz konusudur. Son 6 ay içinde inme, mini inme (geçici iskemik atak) veya kalp krizi geçiren SRVT, DRVT, DMÖ ve miyopik KNV hastalarının tedavisinde güvenlilik ile ilgili veriler sınırlıdır. Bunlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, EYLEA dikkatli bir şekilde uygulanacaktır. Aşağıdaki hastaların tedavisi ile ilgili deneyim sınırlıdır: • Tip 1 diyabet kaynaklı DMÖ hastalarının, • çok yüksek ortalama kan şekeri değerleri olan (%12 üzeri HbA1c) diyabet hastalarının, • proliferatif diyabetik retinopati olarak adlandırılan diyabet kaynaklı bir göz hastalığı olan diyabet hastaları. Aşağıdaki hastaların tedavisi ile ilgili hiç deneyim yoktur: • akut enfeksiyonları olan hastalar, • görme keskinliğinde azalma (retina dekolmanı) veya maküler delik nedeniyle bulanık görme gibi diğer göz hastalıkları olan hastalar, • kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı olan diyabet hastaları. • Asya popülasyonuna ait olmayan miyopik KNV hastaları, • miyopik KNV için daha önce tedavi görmüş hastalar • makülanın merkez bölgesinin dışında hasarı olan miyopik KNV hastaları (ekstrafoveal lezyon). Yukarıda belirtilen durumlardan herhangi biri sizin için geçerliyse, doktorunuz sizi EYLEA ile tedavi ederken bu bilgi eksikliğini göz önünde bulunduracaktır.. Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. EYLEA nın yiyecek ve içecek ile kullanılması EYLEA nın yiyecek ve içecek ile kullanılmasına ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. EYLEA nın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Bu nedenle EYLEA nın anneye sağlayacağı muhtemel yarar, cenin üzerindeki muhtemel riske ağır basmadığı sürece hamilelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer hamileyseniz ya da hamile kalmayı planlıyorsanız, EYLEA ile tedaviye başlamadan önce doktorunuza bilgi veriniz. Hamile kalma olasılığı olan kadınlar, tedavi süresince ve son intravitreal EYLEA enjeksiyonundan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Afliberseptin insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir.. Bu nedenle EYLEA nın emzirme döneminde kullanılması önerilmez. EYLEA tedavisine başlamadan önce doktorunuza danışınız. Emzirmenin ya da EYLEA tedavisinin kesilip kesilmeyeceği yönünde bir karar verilmelidir. Araç ve makine kullanımı EYLEA uygulamasından sonra bazı geçici görme bozuklukları yaşayabilirsiniz. Bu bozukluklar devam ettiği sürece araç veya makine kullanmayınız. EYLEA nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg) den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez". Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. EYLEA ile herhangi bir ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir..

EYLEA ile herhangi bir resmi ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Verteporfin fotodinamik tedavisi (PDT) ve EYLEA nın birlikte kullanımı üzerine çalışılmamıştır, bu nedenle bir güvenlilik profili oluşturulmamıştır.

Tüm ilaçlar gibi, EYLEA nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Alerjik reaksiyon (kaşıntı, döküntü, göz kapağı ödemi gibi belirtileri olan aşırı duyarlılık) gelişme ihtimali bulunmaktadır. Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, derhal doktorunuza başvurunuz. Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. Seyrek: 1,000 hastanın birinden az, fakat 10,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. Çok seyrek: 10,000 hastanın birinden az görülebilir. Bilinmiyor: Eldeki veriler ile tahmin edilememektedir. • EYLEA uygulaması ile birlikte, enjeksiyon işlemine bağlı gözleri etkileyen bazı yan etkiler ortaya çıkabilir. Bu yan etkilerden bazıları ciddi olabilir ve bunlar arasında körlük, göz merceğinde bulanıklaşma (katarakt), göz içine kanama (vitröz kanama), gözün arkasındaki ışığa duyarlı tabakanın ayrılması, yırtılmasıveya kanaması (retina dekolmanı veya yırtığı), göz içindeki jel benzeri maddenin retinadan ayrılması (vitreus dekolmanı), göz içinde enfeksiyon veya iltihaplanma (endoftalmit), ve göz içi basıncının yükselmesi yer almaktadır. Klinik çalışmalarda gözleri etkileyen bu ciddi yan etkiler her 1900 enjeksiyonun 1 inden az gözlenmiştir. Eğer enjeksiyondan sonra görmede ani bir düşüş ya da gözde ağrıda ve kızarıklıkta bir artış yaşıyorsanız, derhal doktorunuza başvurunuz. Bildirilen yan etkilerin listesi Enjeksiyon işlemi ya da ilaç ile muhtemelen ilişkili olduğu bildirilen yan etkilerin listesi aşağıda verilmektedir. Lütfen telaşlanmayınız; bunlardan hiçbirini yaşamayabilirsiniz. Şüphelendiğiniz yan etkileri her zaman doktorunuzla konuşunuz. Çok yaygın • Gözün dış katmanlarındaki ince kan damarlarındaki kanamanın neden olduğu gözde kan toplanması (konjunktival hemoraji) • Görmede bozukluk (görüş keskinliğinde azalma) • Göz ağrısı Yaygın • Yüzen cisimler ve ışık çakması ile sonuçlanan ve bazen görme kaybına kadar ilerleyebilen gözün arka kısmındaki tabakalardan birinin ayrılması veya yırtılması (retina pigment epitelinin yırtılması*, retina pigment epitel dekolmanı*) • Görmede bozulma (retinal dejenerasyon) • Göz içine kanama (vitröz kanama) • Göz merceğinde bulanıklaşmanın belirli türleri (katarakt, nükleer katarakt, subkapsüler katarakt) • Göz küresinin ön tabakasında hasar (kornea erozyonu, kornea abrazyonu) • Göz içi basıncının yükselmesi (intraoküler basınç artışı) • Bulanık görme • Görüş alanında hareket eden noktalar (vitreusta uçuşan noktalar) • Göz içindeki jel benzeri maddenin retinadan ayrılması (vitreus dekolmanı) • Enjeksiyon yerinde ağrı • Gözün içinde bir şey olması hissi (gözlerde yabancı cisim hissi) • Gözyaşı üretiminde artış (lakrimasyon artışı) • Göz kapağında şişme (göz kapağı ödemi) • Enjeksiyon yerinde kanama (enjeksiyon yerinde hemoraji) • Göz küresinin ön tabakasında (kornea) iltihaplanmaya bağlı görmede bulanıklaşma ve iltihaplı göz (punktat keratit) • Gözde kızarıklık (konjunktival hiperemi, oküler hiperemi) • Göz merceğinde bulanıklaşmanın bir türü olan kortikal katarakt * Yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu bilinen durumlardır; sadece yaş tip YBMD hastalarında gözlenmiştir. Yaygın olmayan • Göz içinde enfeksiyon ve iltihaplanma (endoftalmit)** • Göz küresinin ön tabakasında şişme (kornea ödemi) • Görme keskinliğinde azalma (retina dekolmanı, retina yırtılması) • Yaygın alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık)*** • Gözün iris bölümünde iltihaplanma (iritis) • Gözün belirli kısımlarının iltihaplanması (üveit, iridosiklit, ön kamarada bulanıklık) • Göz merceğinde bulanıklaşmanın belirli türleri (lentiküler opasiteler) • Göz küresinin ön tabakasında hasar (kornea epitel defekti) • Enjeksiyon yerinde iritasyon • Gözde anormal his • Göz kapağı iritasyonu **Kültür pozitif ve kültür negatif endoftalmit ***Kızarıklık benzeri alerjik reaksiyonlar, kaşıntı (pruritus), ürtiker (ürtiker) ve birkaç ciddi alerji vakası (anafilaktik / anaflaktoid) reaksiyonları bildirilmiştir. Seyrek • Körlük • Göze gelen travma nedeniyle lenste bulanıklaşma (travmatik katarakt) • Gözün belirli kısımlarının iltihaplanması (vitrit) • Gözde irin (hipopiyon) Klinik çalışmalarda, yaş tip YBMD bulunan ve kan sulandırıcı kullanan hastalarda gözün dış tabakalarındaki küçük kan damarlarında kanama (konjonktival hemoraji) insidansının arttığı kaydedilmiştir. Bu insidans artışının ranibizumab (yeni damar oluşumunu engelleyen bir ilaç) ve EYLEA tedavisi alan hastalar için benzer olduğu görülmüştür. EYLEA içeriğinde bulunanlara benzer maddeler olan VEGF inhibitörlerinin tüm vücudu etkileyen şekilde genel kullanımı, olası arteriyel kan pıhtılarının kan damarlarını tıkaması durumu (tromboembolik olay) riski ile ilişkilidir. Bu olaylar kalp krizine veya inmeye neden olabilir. EYLEA nın göz içine enjeksiyonundan sonra bu tür olaylar yönünden teorik bir risk mevcuttur. Tüm tedavi edici proteinlerde olduğu gibi EYLEA ile de olası bağışıklık sistemi reaksiyonu (antikor üretimi) söz konusudur. Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler/Antineovaskülarizasyon ilaçları ATC kodu: S01LA05 Aflibersept, insan IgG1 inin Fc kısmı ile birleştirilmiş insan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) reseptör 1 ve 2 nin ekstraselüler domainlerinin parçalarından oluşan bir rekombinant füzyon proteinidir. Aflibersept, Çin hamsteri over (CHO) K1 hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir. Aflibersept, VEGF-A ya ve PlGF ye, kendi doğal reseptörlerinden daha yüksek afinite ile bağlanan, çözünebilir tuzak (decoy) reseptör görevi görür ve böylelikle bu aynı kökten gelen VEGF reseptörlerinin bu proteinlere bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir. Etki mekanizması Vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) ve plasental büyüme faktörü (PlGF), endotelyal hücrelerin güçlü mitojenik, kemotaktik ve vasküler geçirgenlik faktörleri olarak işlev görebilen anjiyogenik faktörlerden VEGF ailesinin üyeleridir. VEGF, endotelyal hücrelerin yüzeyinde bulunan iki reseptör tirozin kinaz (VEGFR-1 ve VEGFR-2) aracılığıyla etki gösterir. PlGF ise sadece, aynı zamanda lökositlerin de yüzeyinde bulunan VEGFR-1 e bağlanır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı aktivasyonu, patolojik neovaskülarizasyon ve aşırı vasküler geçirgenlik ile sonuçlanabilir. PlGF bu proseslerde VEGF-A ile sinerji oluşturabilir ve ayrıca lökosit infiltrasyonunu ve vasküler inflamasyonu arttırdığı da bilinmektedir. Çeşitli oküler hastalıklar; patolojik neovaskülarizasyon, vasküler sızıntı ile ilişkilidir ve/veya bu hastalıklar görme kaybına neden olduğu düşünülen retina kalınlaşması ve retina ödemi ile sonuçlanabilir. Aflibersept, VEGF-A ya ve PlGF ye, kendi doğal reseptörlerinden daha yüksek afinite ile bağlanan, çözünebilir tuzak (decoy) reseptör görevi görür ve böylelikle bu aynı kökten gelen VEGF reseptörlerinin bu proteinlere bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir. Klinik etki retinada görülmektedir. Aflibersept, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda bir dizi farklı oküler hastalık modelinde patolojik neovaskülarizasyonu ve vasküler sızıntıyı önleyebilmiştir. Örneğin, afliberseptin maymunlara intravitreal uygulanması, lazer hasarından sonra belirgin koroidal neovaskülarizasyon (KNV) gelişimini engellemiştir mevcut KNV lezyonlarından vasküler sızıntıyı tersine çevirmiştir. Farmakodinamik etkiler Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (yaş tip YBMD) Yaş tip YBMD, patolojik KNV ile karakterizedir. KNV den kan ve sıvı sızıntısı, retina ödemine ve/veya retina altı/retina içi kanamaya neden olarak görme keskinliğinde kayba yol açabilir. EYLEA ile tedavi edilen hastalarda (birbirini takip eden üç ay süreyle ayda bir kez tek enjeksiyon, ardından her iki ayda bir tek enjeksiyon), tedaviye başlandıktan kısa bir süre sonra retina kalınlığı azalmış ve ortalama KNV boyutu küçülmüştür. Bu bulgular, her ay uygulanan 0.5 mg ranibizumab ile görülen bulgular ile uyumludur. VIEW1 çalışmasında optik koherens tomografisi (OKT) ile retina kalınlığında tespit edilen ortalama azalmalar şu şekildedir: 52. haftada her iki ayda bir EYLEA 2 mg ve ranibizumab 0.5 mg/ay çalışma gruplarında sırasıyla-130 ve-129 mikrondur. Aynı zamanda, 52. haftadaki zaman noktasında VIEW2 çalışmasında da OKT ile retina kalınlığında tespit edilen ortalama azalmalar şu şekildedir: her iki ayda bir EYLEA 2 mg ve ranibizumab 0.5 mg/ay çalışma gruplarında sırasıyla-149 ve-139 mikrondur. KNV boyutundaki küçülme ve retina kalınlığındaki azalma genellikle çalışmaların ikinci yılında da devam etmiştir. Santral retinal ven tıkanıklığına (SRVT) ve dal retinal ven tıkanıklığına (DRVT) sekonder gelişen maküler ödem SRVT ve DRVT de retinal iskemi ortaya çıkar ve bu da sıkı bağlantıların bütünlüğünü bozan ve endotelyal hücre proliferasyonunu teşvik eden VEGF salınımı için sinyal etkisi görür. VEGF nin up-regülasyonu, kan retina bariyerinin bozulması ile ilişkilidir ve vasküler geçirgenlikteki bu artış retina ödemi, endotelyal hücre büyümesinin stimülasyonu ve neovaskülarizasyon ile sonuçlanır. EYLEA ile tedavi edilen hastalarda (altı ay süreyle ayda bir kez tek enjeksiyon), morfolojide (OKT ile ölçülen santral retina kalınlığı [SRK]) tutarlı, hızlı ve güçlü yanıt elde edilmiştir. Ortalama SRK de düzelmeler 24. haftaya kadar devam etmiştir. COPERNICUS ve GALILEO çalışmalarında(SRVT) SRK deki başlangıç ile 24. hafta arasındaki ortalama azalma, her ay 2 mg EYLEA ile tedavi olan hastalarda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olacak derecede daha yüksek olmuştur (COPERNICUS çalışmasında-457 mikrona karşılık-145 mikron ve GALILEO çalışmasında-449 mikrona karşılık-169 mikron). VIBRANT çalışmasında (DRVT) SRK deki başlangıç ile 24. hafta arasındaki ortalama azalma, her ay 2 mg EYLEA ile tedavi olan hastalarda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olacak derecede daha yüksek olmuştur (-280 mikrona karşılık-128 mikron). Başlangıç değerinin altına inen bu azalmalar çalışma sonuna kadar, yani COPERNICUS çalışmasında 100. haftaya, GALILEO çalışmasında 76. haftaya ve VIBRANT çalışmasında 52. haftaya kadar devam etmiştir. Tablo 1: GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında 24., 52. ve 76/100 haftalardaki farmakodinamik parametre (LOCF ile Tam Analiz Seti) Etkililik Sonuçları COPERNICUS 24 Hafta 52 Hafta 100 Hafta Kontrol (n=65) EYLEA 2 mg Q4 (n=112) KontrolC) (n=65) EYLEA 2 mg(n=112) KontrolC,D) (n=65) EYLEA D)2 mg (n=112) Retina kalınlığında başlangıca göre ortalama değişiklik -145 -457 -382 -413 -343 -390 Ortalama LS de farkA,B) (%95 GA) p-değeri -312 (-389,-234) p<0.0001 -28 (-121, 64) p=0.5460 -45 (-142,53) P=0.3661 Etkililik Sonuçları GALILEO 24 Hafta 52 Hafta 76 Hafta Kontrol (N=67) EYLEA 2 mg Q4 (N=103) Kontrol (N=67) EYLEA2 mg (N=103) KontrolE) (N=67) EYLEAE)2 mg (N=103) Retina kalınlığında başlangıca göre ortalama değişiklik -169 -449 -219 -424 -306 -389 Ortalama LS de farkA,B) (%95 GA) p-değeri -239 (-286,-193) p<0.0001 -167 (-217,-118) p<0.0001 -44 (-99,10) P=0.1122 A) Fark = EYLEA 2 mg Q4-kontrol B) LS: En küçük kareler ortalama farkı ve güven aralığı (GA), ANCOVA modeline dayalı olup başlangıç değeri eş değişkendir (co-variate) ve faktörler tedavi grubu, bölge (COPERNICUS için Amerika ya karşılık diğer ülkeler ve GALILEO için Avrupa ya karşılık Asya/Pasifik) ve başlangıç EDGK kategorisidir (>20/200 ve 20/200). C) COPERNICUS çalışmasında, kontrol grubu hastaları 24. hafta ile 52. hafta arasında sıklığı 4 haftada bir olmak üzere, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA alabilmiştir; hastalar için her 4 haftada bir vizit koyulmuştur. D) COPERNICUS çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. hafta ile 96. hafta arasında sıklığı 4 haftada bir olmak üzere, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA 2 mg almıştır; hastalar için üç ayda bir zorunlu vizit koyulmuştur ancak gerekirse 4 haftada bir olmak üzere vizit gerçekleştirilmiştir. E) GALILEO çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. hafta ile 68. hafta arasında 8 haftada bir, ihtiyaç duyulduğunda (görüldüğünde) EYLEA 2 mg almıştır; hastalar için her 8 haftada bir zorunlu vizit koyulmuştur. Diyabetik maküler ödem Diyabetik maküler ödem, vazopermeabilite artışı ve görme keskinliğinde kayıpla sonuçlanabilecek retinal kapillerde hasar ile karakterizedir. EYLEA ile tedavi edilen hastalarda, tedavi başladıktan kısa süre sonra optik koherens tomografi (OKT) ile değerlendirildiği üzere, morfolojide (santral retina kalınlığı [SRK]) hızlı ve güçlü bir yanıt görülmüştür. SRK de başlangıçtan 52. haftaya kadar görülen ortalama değişiklik, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde EYLEA lehine olmuştur. VIVID-DME çalışmasında, SRK da ortalama azalmalar olmuştur (EYLEA 2Q8 ve lazer grubu için 52. haftada sırasıyla-192.4 ve-66.2 mikron). Aynı şekilde; VISTA-DME çalışmasında da, SRK da ortalama azalmalar olmuştur (EYLEA 2Q8 ve lazer grubu için sırasıyla-183.1 ve-73.3 mikron 52. haftada). Miyopik koroidal neovaskülarizasyon Miyopik koroidal neovakülarizasyon (miyopik KNV), patolojik miyopu olan erişkinlerdeki görme kaybının en yaygın nedenidir. Bruch membranı rüptürüne bağlı olarak yara iyileşmesi mekanizması olarak gelişir ve patolojik miyopide görmeyi en çok tehdit eden olay olarak tanımlanır. MYRROR çalışmasında EYLEA ile tedavi edilen hastalarda (terapinin başlangıcında bir enjeksiyon yapılmış, hastalığın sürmesi veya nüksetmesi halinde ek enjeksiyonlar yapılmıştır) çalışma başladıktan kısa bir süre sonra OKT ile değerlendirilen retinal kalınlık ve ortalama KNV lezyon boyutu azalmıştır. SRK da başlangıç ile 24.haftaya kadar süren değişimin ortalaması EYLEA nın lehine olacak şekilde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (2mg EYLEA alan tedavi grubu ve kontrol grubu için sırasıyla-79 mikron ve-4 mikron). 2mg EYLEA alan grupta retinal kalınlıkta başlangıç noktasına göre azalma 48 hafta boyunca sürdürülmüştür. Klinik etkililik ve güvenlilik Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (yaş tip YBMD) EYLEA nın etkililiği ve güvenliliği, yaş tip YBMD si olan hastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada (VIEW1 ve VIEW2) toplam 2412 hasta tedavi edilmiş ve etkililik açısından değerlendirilebilir olmuştur (1817 si EYLEA ile). Her bir çalışmada hastalar aşağıdaki 1 den 4 e kadar olan doz rejimlerinden birine 1:1:1:1 oranında randomize edilmiştir: 1. Ayda bir 3 başlangıç dozundan sonra, her 8 haftada bir 2 mg dozunda uygulanan EYLEA (EYLEA 2Q8), 2. Her dört haftada bir 2 mg dozunda uygulanan EYLEA (EYLEA 2Q4), 3. Her dört haftada bir 0.5 mg dozunda uygulanan EYLEA (EYLEA 0.5Q4), 4. Her dört haftada bir 0.5 mg dozunda uygulanan ranibizumab (Ranibizumab 0.5Q4). Hastaların yaşları 49 ila 99 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 76 dır. Hastalar çalışmaların ikinci yılında, başlangıçta randomize edildikleri dozaj miktarını almaya devam etmiştir; ancak bu rejim, protokolde tanımlandığı şekilde, görsel ve anatomik sonuçların değerlendirilmesi doğrultusunda karar verilen ve maksimum 12 haftalık uygulama aralığı olacak şekilde değiştirilmiş bir dozlama programıyla uygulanmıştır. Çalışmaların ikinci yılında, ilk olarak EYLEA 2Q8 ile tedavi edilmiş olan hastalar arasında çalışmaların ikinci yılını tamamlayanların %90 ı 6 veya daha az doz alırken %72 si 4 veya daha az doz almıştır. Her iki çalışmada da birincil etkililik sonlanım noktası, "Protokole Göre Tedavi" grubunda görüşün korunduğu hastaların oranı olmuş, görüşün korunması, başlangıca göre 52. haftada görme keskinliğinde 15 harften daha az bir kayıp olarak tanımlanmıştır. VIEW1 çalışmasında 52. haftada EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95.1 inde, görüş korunurken, aynı oran ranibizumab 0.5Q4 grubundaki hastalarda %94.4 olmuştur. EYLEA tedavisinin, ranibizumaba kıyasla (non-inferior) olmadığı ve klinik olarak eşdeğer etkililikte olduğu gösterilmiştir. VIEW2 çalışmasında 52. haftada EYLEA 2Q8 tedavi grubundaki hastaların %95.6 sında, görüş korunurken, aynı oran ranibizumab 0.5Q4 grubundaki hastalarda %94.4 olmuştur. Tüm EYLEA tedavi gruplarında, ranibizumab 0.5Q4 grubuna kıyasla (non-inferior) olmadığı ve klinik olarak eşdeğer etkililikte olduğu gösterilmiştir. Her iki çalışmanın birleştirilmiş analizlerinin ayrıntılı sonuçları aşağıdaki tablo 2 de ve şekil 1 de gösterilmektedir. Tablo 2: 52. hafta (primer analiz) ve 96. hafta etkililik sonuçları; VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş verileriB) Etkililik Sonucu EYLEA 2 mg Q8E) (N=607) EYLEA 2 mg Q4 (N=613) Ranibizumab 0.5 mg Q4 (N =595) 52 Hafta 96 HaftaG) 52 Hafta 96 HaftaG) 52 Hafta 96 Hafta G) Ortalama enjeksiyon sayısı 7.6 11.2 12.3 16 12.3 16.5 İkinci yıl (52-96 Hafta) boyunca ortalama enjeksiyon sayısı 4.2 4.1 4.7 Görme keskinliğinin korunduğu hasta oranı %95.33B) %92.42 %95.35B) %94.42B) %91.60 (EDGKA)<15 harf kaybı) (Protokole Göre Tedavi) %92.17 FarkC) (%95 GA)D) %0.9 (-1.7, 3.5)F %0.8 (-2.3, 3.8)F %0.9 (-1.7, 3.5)F %0.6 (-2.5, 3.6)F EDGK de ETDRSA) harf skoru ile ölçülen başlangıca göre ortalama değişiklik 8.40 7.62 9.26 7.60 8.74 7.89 LSA) ortalama değişiklik (ETDRS harfleri)C) farkı (%95 GA)D) -0.32 (-1.87, 1.23) -0.25 (-1.98, 1.49) 0.60 (-0.94, 2.14) -0.20 (-1.93, 1.53) Başlangıca göre en az 15 harf görme kazancı olan hasta oranı %30.97 %33.44 %33.44 %31.16 %32.44 %31.60 FarkC) (%95 GA)D) -%1.5 (-6.8, 3.8) %1.8 (-3.5, 7.1) %1.0 (-4.3, 6.3) -%0.4 (-5.6, 4.8) A) EDGK: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması LS: ANCOVA ile elde edilen en küçük kareler ortalamaları B) Tam Analiz Seti (FAS), İleri Taşınmış Son Gözlem (LOCF), Protokole Göre Tedaviyi (PPS) oluşturan, 52. haftada görme keskinliğinin korunduğu hastaların oranı hariç tüm analizler için C) Fark = EYLEA grubu değeri-ranibizumab grubu değeri. Pozitif değer EYLEA lehinedir. D) Normal yaklaşım ile hesaplanan güven aralığı (GA) E) Üç aylık doz ile tedavi başlatıldıktan sonra F) Tamamen-%10 üzerinde olan bir güven aralığı değeri, EYLEA nın ranibizumabdan daha düşük etkinlikte olmadığını (non-inferior) gösterir. G) 52. haftanın başlangıcında, önceden belirlenen ve yeniden tedavi kriterlerini temel alan 12 haftadan daha seyrek olmayacak şekilde 4 haftalık sıklıklarla dozlanan hastaların yer aldığı tüm gruplar, değiştirilmiş üç aylık tedavi paradigması kullanılarak tedavi edilmiştir. Şekil 1: Başlangıca göre96. haftaya kadar olan zaman içerisinde görme keskinliğindeki ortalama değişiklik; VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş verileri *) Başlangıçtan 52.haftaya kadar, EYLEA 3 aylık başlangıç dozunu takiben her 8 haftada bir uygulanmıştır. Başlangıçtan 52.haftaya kadar, ranibizumab 0.5 mg her 4 haftada bir uygulanmıştır.52. haftanın başlangıcında, önceden belirlenen ve yeniden tedavi kriterlerini temel alan 12 haftadan daha seyrek olmayacak şekilde 4 haftalık sıklıklarla dozlanan hastaların yer aldığı tüm gruplar, değiştirilmiş üç aylık tedavi paradigması kullanılarak tedavi edilmiştir. Başlangıç düzeyinden en az 15 harf kazanan 96 haftadaki hastaların oranı EYLEA 2Q8 grubunda %33.44 ve ranibizumab 0.5Q4 grubunda %31.60 olmuştur. VIEW1 ve VIEW2 çalışmalarının birleştirilmiş veri analizlerinde, önceden belirlenmiş ikincil etkililik sonlanım noktası olan Ulusal Göz Hastalıkları Enstitüsü Görme İşlevi Ölçeğinde (NEI VFQ-25) başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir. Bu değişikliklerin boyutu, yayımlanmış olan çalışmalarda görülenler ile benzerdir ve EDGK de 15 harflik kazanca karşılık gelmektedir. Başlangıca göre 52. haftada NEI VFQ-25 toplam skoru ve alt ölçeklerinde (yakın aktiviteler, uzak aktiviteler ve görmeye spesifik bağımlılık) değişiklikler açısından EYLEA ve referans ürün ranibizumab arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. Her iki çalışmadaki tüm doz gruplarında ortalama KNV anlanındaki düşüşler belirgindir. Her bir çalışmada ve birleştirilmiş analizlerde değerlendirilebilen tüm alt gruplarda (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, lezyon tipi, lezyon büyüklüğü) etkililik bulguları, genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur. Çalışmaların ikinci yıllarında, etkililik genellikle 96. haftadaki son değerlendirmeye kadar sürdürülmüştür. Çalışmaların ikinci yılında, hastaların %2-4 ünde aylık olarak tüm enjeksiyonlar gerekmiştir ve hastaların üçte birinde sadece bir aylık bir tedavi aralığıyla en az bir enjeksiyon gerekmiştir. Geriyatrik hastalar Yaş tip YBMD klinik çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %89 u (1616/1817) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %63 ü (1139/1817) 75 yaş ve üzeri olgulardır. Santral retinal ven tıkanıklığına (SRVT) sekonder gelişen maküler ödem EYLEA nın etkililiği ve güvenliliği, SRVT ye sekonder gelişen maküler ödemin görüldüğü hastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift kör, sham kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışmada (COPERNICUS ve GALILEO) toplam 358 hasta tedavi edilmiş (217 si EYLEA ile) ve etkililik açısından değerlendirilebilir olmuştur. Her iki çalışmada hastalar her 4 haftada bir 2 mg EYLEA (2Q4) ya da toplamda 6 enjeksiyon olacak şekilde her 4 haftada bir sham enjeksiyonları alacakları kontrol gruplarına 3:2 oranında randomize edilmiştir. Ayda bir uygulanan 6 enjeksiyondan sonra hastalara sadece önceden belirlenmiş olan yeniden tedavi kriterlerini karşılamaları halinde tedavi uygulanmış, GALILEO çalışmasında 52. haftaya kadar sham almaya devam eden kontrol grubu hastaları (kontrol-kontrol) bunun dışında tutulmuştur. Bu zaman noktasından başlanarak önceden belirlenmiş olan kriterleri karşılamaları halinde tüm hastalara tedavi uygulanmıştır. Hastaların yaşları 22 ila 89 arasında değişmekte olup, ortalama yaş 64 tür. Her iki çalışmada da birincil etkililik sonlanım noktası, başlangıca göre 24. haftada EDGK de en az 15 harf kazancı olan hastaların oranı olmuştur. Hem COPERNICUS hem de GALILEO çalışmalarında başlangıca göre 24. haftadaki görme keskinliğindeki değişiklik, ikincil etkililik değişkeni olmuştur. Her iki çalışmada da tedavi grupları arasındaki fark, EYLEA lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her iki pivot çalışmada, görüş keskinliğindeki maksimum iyileşme 3. ayda elde edilmiş, ardından 6. aya kadar görüş keskinliği ve santral retina kalınlığı üzerindeki etki stabilize olmuştur. İstatistiksel olarak anlamlı bu farklılık 52. haftaya kadar sürdürülmüştür. Her iki çalışmanın analizlerinin ayrıntılı sonuçları aşağıdaki tablo 3 de ve şekil 2 de gösterilmektedir. Tablo 3: GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında 24. hafta, 52. hafta ve 76/100. hafta (LOCFC ile Tam Analiz SetiC)) etkililik sonuçları EtkililikSonuçları COPERNICUS 24 Hafta 52 Hafta 100 Hafta Kontrol (N=73) EYLEA 2 mg Q4 (N=114) KontrolE) (N=73) EYLEA 2 mg (N=114) KontrolE,F) (N=73) EYLEAF) 2 mg (N=114) EDGKC) de başlangıca göre en az 15 harf kazanan hasta oranı %12 %56 %30 %55 %23.3 %49.1 Ağırlıklı fark A,B) (%95 GA) %44.8 (33.0, 56.6) %25.9 (11.8, 40.1) %26.7 (13.1, 40.3) p değeri p<0.0001 p=0.0006 p=0.0003 EDGK de ETDRSC)harf skoru ile ölçülen başlangıca göre ortalama değişiklik (SS) -4.0 (18.0) 17.3 (12.8) 3.8 (17.1) 16.2 (17.4) 1.5 (17.7) 13.0 (17.7) Ortalama LS de farkA,C,D) (%95 GA) 21.7 (17.4, 26.0) 12.7 (7.7, 17.7) 11.8 (6.7-17.0) p<0.0001 p değeri p<0.0001 p<0.0001 EtkililikSonuçları GALILEO 24 Hafta 52 Hafta 76 Hafta Kontrol (N=68) EYLEA 2 mg Q4 (N=103) Kontrol (N=68) EYLEA 2 mg (N=103) KontrolG) (N=68) EYLEAG) 2 mg (N=103) EDGKC) de başlangıca göre en az 15 harf kazanan hasta oranı %22 %60 %32 %60 %29.4 %57.3 Ağırlıklı fark A,B) (%95 GA) %38.3 (24.4, 52.1) %27.9 (13.0, 42.7) %28 (13.3, 42.6) p değeri p<0.0001 p=0.0004 p=0.0004 EDGK de ETDRSC)harf skoru ile ölçülen başlangıca göre ortalama değişiklik (SS) 3.3 (14.1) 18.0 (12.2) 3.8 (18.1) 16.9 (14.8) 6.2 (17.7) 13.7 (17.8) Ortalama LS de farkA,C,D) (%95 GA) 14.7 (10.8, 18.7) 13.2 (8.2, 18.2) 7.6 (2.1, 13.1) p değeri p<0.0001 p<0.0001 p=0.0070 A) Fark = EYLEA 2 mg Q4 hafta-kontrol B) Fark ve güven aralığı (GA), bölge (COPERNICUS için Amerika ya karşılık diğer ülkeler ve GALILEO için Avrupa ya karşılık Asya/Pasifik) ve başlangıç EDGK kategorisi (>20/200 ve 20/200) için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testi kullanılarak hesaplanır. C) EDGK: En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği ETDRS: Erken Tedavi Diyabetik Retinopati Çalışması LOCF: İleri Taşınmış Son Gözlem SS: Standart Sapma LS: ANCOVA ile elde edilen en küçük kareler ortalamaları D) LS ortalama farkı ve güven aralığı (GA), ANCOVA modeline dayalı olup faktörler tedavi grubu, bölge (COPERNICUS için Amerika ya karşılık diğer ülkeler ve GALILEO için Avrupa ya karşılık Asya/Pasifik) ve başlangıç EDGK kategorisidir (>20/200 ve 20/200). E) COPERNICUS çalışmasında, kontrol grubu hastaları 24. hafta ile 52. hafta arasında sıklığı 4 haftada bir olmak üzere, ihtiyaç bazında EYLEA alabilmiştir; hastalar için her 4 haftada bir vizit koyulmuştur. F) COPERNICUS çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. hafta ile 96. hafta arasında sıklığı 4 haftada bir olmak üzere, ihtiyaç bazında EYLEA 2 mg almıştır; hastalar için üç ayda bir zorunlu vizit koyulmuştur ancak gerekirse 4 haftada bir olmak üzere vizit gerçekleştirilmiştir. G) GALILEO çalışmasında, hem kontrol grubu hem de EYLEA 2 mg hastaları 52. Hafta ile 68. Hafta arasında 8 haftada bir, ihtiyaç bazında EYLEA 2 mg almıştır; hastalar için her 8 haftada bir zorunlu vizit koyulmuştur. Şekil 2: GALILEO ve COPERNICUS çalışmalarında tedavi grubunda başlangıca göre 76/100. haftaya kadar olan zaman içerisinde görme keskinliğindeki ortalama değişiklik (Tam Analiz Seti, LOCF) EYLEA grubunda başlangıçta perfüze hasta oranı COPERNICUS çalışmasında %67,5 (n = 77) ve GALILEO çalışmasında %86,4 (n = 89) olmuştur. Bu 2 çalışmada, perfüze hasta oranı 76/100. haftada aynı kalmış veya artmıştır. EYLEA tedavisinin görme fonksiyonu üzerindeki faydalı etkisi, perfüze ve non-perfüze hastalardan oluşan başlangıç alt gruplarında benzerdir. COPERNICUS ve GALILEO çalışmalarının birleşik veri analizinde, EYLEA önceden belirlenen Ulusal Göz Sağlığı Enstitüsü Görme Fonksiyonu Anketi (NEI VFQ-25) sekonder etkililik sonlanım noktasında başlangıca göre klinik olarak anlamlı değişiklikler göstermiştir. Bu değişikliklerin büyüklüğü yayınlanmış çalışmalarda görülene benzer olup, En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliğinde (EDGK) 15 harf kazanıma karşılık gelmiştir. Her bir çalışmada, değerlendirilebilen tüm alt gruplardaki (örn., yaş, cinsiyet, ırk, başlangıçtaki görme keskinliği, retinal perfüzyon durumu, SRVT süresi) tedavi etkileri iki çalışmada da genel popülasyonlardaki bulgular ile uyumlu olmuştur. Geriyatrik hastalar SRVT klinik çalışmalarında, EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık %52 si (112/217) 65 yaş ve üzeri, yaklaşık %18 i (38/217) 75 yaş ve üzeri olgulardır. Dal retinal ven tıkanıklığına (DRVT) sekonder gelişen maküler ödem EYLEA nın güvenliliği ve etkililiği; Hemi-Retinal Ven Tıkanıklığını da içeren DRVT ye sekonder gelişen maküler ödemi olan hastalar ile yapılan randomize, çok merkezli, çift maskeli, aktif kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir.VIBRANT çalışmasında toplamda 181 hasta tedavi edilmiştir ve etkililik için değerlendirilebilir (EYLEA ile 91) olmuştur. Çalışmada, hastalara 1:1 oranında ve rastgele olacak şekilde ya 6 tane aylık başlangıç enjeksiyonunu takiben her 8 haftada bir 2 mg Eylea uygulanmıştır ya da başlangıçta lazer fotoagülasyon uygulanmıştır (lazer kontrol grubu). Lazer kontrol grubundaki hastalar, gerekli olduğunda 12. haftanın başında ek lazer fotoagülasyonu ("lazer kurtarma tedavisi" olarak anılmaktadır) alabilmiştir. Lazer fotoagüasyon tedavileri arasındaki minimum aralık 12 hafta olmuştur. 24. haftadan sonra, lazer tedavi grubundaki hastalar gerektiğinde 2mg Eylea ile kurtarma tedavisi alabilmiştir. Bu kurtarma tedavisi, önceden belirlenen kriterlere göre 3 ay süreyle her 4 haftada bir uygulanmış, ardından her 8 haftada bir intravitreal enjeksiyon yapılmıştır. Hastaların yaşı 42 ila 94 arasında değişmekte olup; yaş ortalaması ise 65 tir. VIBRANT çalışmasında, primer etkililik sonlanım noktası, başlangıca kıyasla EDGK de 24. haftada en az 15 harf kazanan hastaların oranı olmuştur. 24. haftada; primer sonlanım noktası açısından EYLEA grubu, lazer kontrol grubundan üstün olmuştur. VIBRANT çalışmasında, 24. haftada görme keskinliğinin başlangıca göre değişimi sekonder etkililik değişkenidir. Çalışma grupları arasındaki fark, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde EYLEA nın lehine gerçekleşmiştir. Görsel iyileşmenin seyri hızlı olmuş ve maksimal iyileşme 3. ayda gerçekleşmiş olup, görme keskinliğini stabilize eden etki görülmüştür. Santral retinal kalınlıkta 6. aya kadar iyileşme devam etmiş ve ardından bu etki 12. aya kadar sürdürülmüştür. Lazer grubunda 67 hasta, 24. haftanın başında EYLEA lı kurtarma tedavisi almıştır (Aktif Kontrol/Eylea 2mg grup). Bu tedavi grubunda görme keskinliği, 24 haftadan 52.haftaya kadar 5 harf artmıştır. VIBRANT çalışmasının analizinden elde edilen detaylı sonuçlar, aşağıda Tablo 4 ve Şekil 3 te gösterilmektedir.