Darifenacin Hydrobromideextended-Release

Aşırı aktif mesane sendrom yetkin hastalarda ortaya çıkabileceği gibi, dürtü inkontinansının semptomatik tedavisi ve / veya artmışhidrar sıklığı ve duyarlılığı.

Darifenasin Hydrobromideextended-Release (darifenasin), idrar kaçınma, acı ve sıklık tanımları olan aşırı aktif mesanenin tedavisi için bir muskarinik antagonisttir.

Yetişkinlikler

Önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Tedavi başladıktan 2 hafta sonra hastalar yeniden değerlendirilmelidir. Daha fazla semptom rahatlaması gereken hastalar için, doz bireysel cevap bağlı olarak günde 15 mg'a yükseltilebilir.

Yaşlı hastalar (>65 yaş)

Yaşlılar için önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Tedavi başladıktan 2 hafta sonra, hastaneler etkinlik ve güvenlik açısından yeniden değerlendirilmelidir. Kabul edilebilir bir tolere edilebilir profile sahip olan ancak daha fazla semptom rahatlaması gereken hastalar için, doz bireysel cevap bağlı olarak günde 15 mg'a yükseltilebilir.

Pediatrik nüfus

Darifenasin Hidrobromidegeniştirilmiş salım, güvenlik ve etkinlik ile ilgili veri eksiği nedeniyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Börek yetmezliği

Karaciger yetmezliği

Hafif karaciger yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Child Pugh A). Bununla birlikte, bu popülasyonda artan maruz kalma riski vardır.

Orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalar (Child Pugh B) sadece fayda riskinden daha ağır basarsa tedavi edilmeli ve doz günde 7.5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Darifenasin Hidrobromidegeniştirilmiş salım şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Child Pugh C).

Cyp2d6'nın güçlü inhibitörleri veya cyp3a4'ün orta dereceli inhibitörleri olan maddelerle birlikte tedavi gören hastalar

Paroksetin, Terbinafin, kinidin ve simetidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri olan maddeler alan hastalıklarında, tedavi 7.5 mg doz ile başlamalıdır. Doz, dozun iyi tolere edilmesi koşuluyla, geliştirilmiş bir klinik yanık'ta olmak için günde 15 mg'a kadar titresi olabilir. Bununla birlikte, dikkatlı olmalıdır.

Flukonazol, greyfurt suyu ve Eritromisin gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri olan maddeler alan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Doz, dozun iyi tolere edilmesi koşuluyla, geliştirilmiş bir klinik yanık'ta olmak için günde 15 mg'a kadar titresi olabilir. Bununla birlikte, dikkatlı olmalıdır.

Uygulama yöntemi

Darifenasin Hidrobromidextended-salım oral kullanım içindir. Tabletler günde bir kez sivi ile alınmalıdır. Gıda ile veya olmaktan alınabilir ve yutulmak ve çiğnenmiş değil, bölünmüş ya da ezilmiş olmalı.

Darifenasin Hidrobromidin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 7.5 mg'dır. Bireysel cevaba dayanarak, doz, tedaviye başladıktan iki hafta sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir.

Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım günde bir kez su ile alınmalıdır. Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım hem gıda ile hem de gıdadan alınabilir ve tamamen yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir.

7.5 (örneğin, Ketokonazol, itrakonazol, ilacı, ilacı, klaritromisin ve nefazadon) Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için B Pugh (Çocuk) veya güçlü içeren, enzimler inhibitörleri ile birlikte uygulandığında, Darifenasin Hidrobromidin günlük dozu uzatılmış salım mg I geçmemelidir. Darifenasin Hidrobromidegeniştirilmiş salım, şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) kullanımı önerilmez.

Darifenasin Hydrobromideextended-salım olan hastalarda kontrendikedir:

- Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşık duyarlık.

- İdrar retansı.

- Mide tutumu.

- Kontrolsuz dar açık glocom.

- Myastenia gravis.

- Şiddetli karaciger yetmezliği (çocuk Pugh C).

- Şiddetli ülseratif kolit.

- Zehirli megakolon.

- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte tedavi.

Darifenasin Hydrobromideextended-Release, aşağıdaki durumlar için risk altındaki veya risk altındaki hastalarda kontrendikedir:

• idrar retansı
• mıde retansı veya
• kontrolsuz dar açık glocom.

Darifenasin-Release, otonomik nöropati, aradan fıtığı, klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkanığı, idrar retansı Kobayashi, ciddi Kabızlık veya pilor stenozu gibi gastrointestinal bozukluklar obstrüksiyonlu olan hastalara dikkatla uygulanmalıdır Hydrobromideextended.

Darifenasin Hydrobromideextended-Release, dar açık glokom için tedavi edilen hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.

Sık ıdrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği veya böbrek hastalığı), darifenasin Hidrobromid ile tedaviden önce değerlendirilmelidir. Idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir antibakteriyel tedaviye başlanmalıdır.

Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım, gastrointestinal motilitede azaltma riski olan hastalarda, mide-(oral bifosfonatlar gibi) özofageal reflüve / veya özofajite neden olabilecek veya şiddetlendirilebilecek tıbbi ürünler eşzamanlı olarak alan hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.

Detrusor aşırı aktivitesi için nörojenik bir nedeni olan hastalarda güvenlik ve etkinlik henüz belirtilmemiştir.

Daha önce var olan kalp hastalıkları olan hastalara antimuskarinikler reçete ederken dikkatlı olmalıdır.

Diğer antimuskariniklerde olduğu gibi, hastalara Darifenasin Hidrobromid salımı durdurmaları ve dil veya larofarenks ödeme veya nefes almada zorlu çekmeleri durumunda derhal tıbbi yardım alma talimat verilmelidir.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölüm.

TEDBİRLER

İdrar Retansı Riski

Darifenasin Hydrobromideextended-Release, ıdrar retansı riskiyle klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkıklığı olan hastalara dikkatla uygulanmalıdır.

Gastrointestinal Sistem Peristaltizminde Azalma

Darifenasin Hydrobromideextended-Release, mide retansı riski nedeniyle gastrointestinal obstrüktif bozukluğu olan hastalara dikkatla uygulanmalıdır. Darifenasin Hidrobromid, diğer antikolinerjik ilaçlar gibi, gastrointestinal peristaltizmi azaltabilir ve şiddetli kabuk, ülseratif kolit ve myastenia gravis gibi durumları olan hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.

Kontrol Dar Açık Glocom

Darifenasin Hydrobromideextended-Release, dar açık glokom için tedavi edilen hastalarda ve sadece potansiyel faydalarının risklerinden daha ağır bastığı yerlerde dikkatlı kullanılmalıdır.

Anjiyoödem

Darifenasin ile yüz, dudak, Dil ve / veya girtlak anjiyoödem bildirilmiştir. Bazı durumlarda, anjiyoödem ilk dozdan sonra ortaya çıktı. Üst solunum yollarının şişmesi ile ilişkili anjiyoödem hayatı tehdit edici olabilir. Dil, hipofarenks veya girtlak tutulması meydan gelirse, darifenasin derhal kesilmeli ve patent hava yolunu sağlamak için gerekli uygun tedavi ve/veya önlükler derhal sağlanmalıdır.

Merkezi Sinir Sistemi Etkileri

Darifenasin Hidrobromidinin uzatılmış salınımı, merkezi sinir sisteminin (CNS) antikolinerjik etkileri ile ilişkilidir. Baş ağrısı, konfüzyon, halüsinasyonlar ve uyum gibi çeşitli CNS antikolinerjik etkileri bildirilmiştir. Hastalar, özellikle tedavi başladıktan veya doz arttırdıktan sonra, antikolinerjik CNS etkileri için izlenmelidir. Hastalara darifenasin Hidrobromid salınımının onlari nasıl etkilediğini öğrenene kadar ağır makine kullanmamalarını veya çalışmamalarını tavsiye edin. Bir hasta antikolinerjik CNS etkileri yaşarsa, doz azaltma veya ilaç kesilmesi düşünülür.

Karaciger Yetmezliği Olan Hastalar

Günlük Darifenasin Hidrobromid dozu, orta derecede karaciger yeteneği olan hastalar için 7.5 mg'ı geçmemelidir (Child-Pugh B). Darifenasin Hydrobromideextended-Release, şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanılması önerilmemektedir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı hasta etiketleme (hasta bilgileri).

Hastalar antikolinerjik ajanlar gibi Darifenacin olarak bırakılması, kabızlığı, ıdrar retansı, bulanıklaşmayı görme dahil olmak üzere antikolinerjik farmakolojik aktivite ile ilgili klinik olarak önemli yan etkilere neden olabilir . Sıcak bir ortamda Darifenasin Hidrobromid ekstra salımı gibi antikolinerjikler kullanımında secde (terlemenin azalması nedeniyle) ortaya çıkabilir. Darifenasin Hidrobromidin uzatılmış salımı gibi antikolinerjikler baş dönmesine veya bulanıklaşmaya neden olabileceğinden, hastalara ilacın etkileri belirlenene kadar potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerde bulunma kararlarında dikkatlı olmaları tavsiye edilir. Hastalar Darifenasin Hydrobromideextended-Release ile tedaviye başlamadan önce hasta bilgi broşürünü okumalıdır

Hasta darifenacin hava yolu tıkanığı neden olabilir, bu klinik açıdan anlamlı kalp yetmezliğine neden olabilir bilgi olması gerekir. Hastalara darifenasin tedavisini derhal durdurmaları ve dil veya laringofarenks ödeme veya nefes almada zorlu çekmeleri durumunda derhal tıbbi yardım almalarıöncelikle tavsiye edilir.

Darifenasin Hidrobromid uzatılmış tuzlu tabletler günde bir kez su ile alınmalıdır. Gıda ile veya gıda olmadan alınabilirler ve tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Farelerde ve sıcanlarda darifenasin ile kanserojenlik çalışmaları yapıldı. Farelerde 24 aylık bir çalışmada, 100 mg / kg / gün kadar diyet dozlarında veya tahmini serbest plazma auc'nin yaklaşık 32 kat olan ilaca bağlı kanserojenite kanıortaya çıktı.önerilen maksimum insan dozuna (MRHD'DE AUC) 15 mg ve sıcaklarda 24 aylık bir çalışmada, 15 mg/kg/gün kadar dozlarda veya diş sıcaklarda MRHD'DE AUC'NİN yaklaşık12 katına ve erkek sıcaklarda MRHD'DE AUC'NİN yaklaşıksekiz katına ulaştı.

Darifenasin, bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), Çin Hamster yumurta testinde, insan lenfosit testinde veya in vivo fare kemik ile sitogenetik testi.

MRHD'DE auc'nin yaklaşık 78 katına (50 mg / kg / gün) kadar oral dozlarda tedavi edilen erkek veya dişlerde doğurganlık üzerindeki etkilere dair bir kanıt yoktu.

Belli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda darifenasin ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur.

Darifenasin, sıcanlarda ve tavşanlarda, serbest ilaç plazma maruzisinde (AUC yolu) sırasıyla 59 kat ve 28 kat (sırasıyla 50 ve 30 mg / kg/gün kadar dozlar) teratojenik değil. önerilen maksimum insan dozu [MRHD] 15 mg. Sıkanlarda MRHD'NİN yaklaşık59 katı, sakral ve kaudal vertebralarının ossifikasyonunda bir gece vardı, bu da AUC'NİN yaklaşık13 katı olarak gözlenmedi. Distosi, barajlarda auc'nin yaklaşık 17 kat (10 mg / kg / gün) olarak gözlendi). Bu dozda yavaşlarda hafif gelişimsel gecikmeler gözlendi. Auc'nin beş katı (3 mg / kg/gün), barajlar veya yavaşlar üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Tavşanlarda, DARİFENASININ MRHD'NİN yaklaşması 28 kat (30 mg / kg/gün) maruz kalmasının implantasyon sonrası kaybı arttırdığı ve MRHD'DE auc'nin dokuz kat (10 mg / kg/gün) bir etkisi seviyesi olmadığı gösterildi. Dilate üreter ve / veya börek pelvisi, bu dozdaki yavaşlarda, darifenasının farmakolojik etkisine karşı gelen mesane dilatasyonu ile birlikte gözlendi ve bir vaka dokuz kez (10 mg / kg / gün) gözlendi). Yaklaşık %2'de hiçbir etkisi gözlenmedi.MRHD'DE 8 kez (3 mg/kg/gün) AUC

Hayvan üretim çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez olduğu için, darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım, hamilelik sırasında ancak annenin faydaları fetus için potansiel riskten daha ağır basarsa kullanılmalıdır.

Emziren Anneler

Darifenasin sıvıların sütüne atılır. Darifenasinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve bu nedenle emziren bir kadına Darifenasin Hidrobromid salınımı uygulamadan önce dikkatlı olmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Darifenasin Hidrobromidin uzatılmış salının güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Sabit doz, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, Darifenasin Hidrobromid ile tedavi edilen hastaların 0'ı 65 yaşındaydı. 65 yaş üzerindeki hastalar (n = 207) ile 65 yaş altındaki genç hastalar (n = 464) arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmedi. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilmez.

Şiddetli karaciger yetmezliği olan denekler (Child-Pugh C) çalışılmamıştır, bu nedenle bu hastalarda Darifenasin Hidrobromid ekstra satış önerilmemektedir. Darifenasin Hidrobromidin günlük dozu, orta derecede karaciger yeteneği olan hastalar için günde bir kez 7.5 mg'ı geçmemelidir (Child-Pugh B). Plazma protein bağlamasını ayarladıktan sonra, bağlanmamış darifenasin maruzetinin, orta derecede karaciger yeteneğinde olan deneylerde normal karaciger fonksiyonuna sahip deneylere göre 4.7 kat daha yüksek olduğu tahmin edildi. Hafif karaciger yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez (Child-Pugh A).

Börek Yetmezliği

Değişen derecelerde börek yetmezliği (10 ila 136 mL/dakika arasında kreatinin klirensi) olan denekler üzerinde yapılan bir çalışma, börek işi ve darifenasin klirensi arasında net bir ilişki olmadığını göstermiştir. Doz ayarlaması böbrek yeteneği olan hastalar için tavsiye edilir.

Cinsiyet

Doz ayarlaması cinsiyete dayalı tavsiye edilir.

Farmakolojik profili ile tutarlı olarak, en sık bildirilen yan etkiler plasebo için sırasıyla, 7.5 mg ve 15 mg doz ( .3 ve !) esnek doz titrasyon sonra 18,7 %8 % - plasebo için %9 ve kabuk, sırasıyla, esnek doz titrasyon sonra 11%, ve %5,4 - %7.9 7.5 mg ve 15 mg doz için (42 5%) ağız kuruluşu vardı. Antikolinerjik etkiler, genel olarak, doza bağımlıdır.

Bununla birlikte, bu advers reaksiyonlara bağlı olarak hastanın kesme oranları düştü (ağız kuruluşu: %0 - %0.9 ve kabukluk: doza bağlı olarak darifenasin için %0.6 - %2.2 ve plasebo için %0 ve %0.3, ağız kuruluşu ve kabukluk için sırasıyla).

Tablo 1: Darifenasin Hidrobromid ile ADVERS REAKSİYONLAR Uzatılmış Salımlı 7.5 mg ve 15 mg uzun süreli salımlı tabletler

Frekans tahmini: çok yaygın (>1/10), ortak (>1/100 ila <1/10), nadir (>1/1, 000 ila <1/100), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemez)

Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Darifenasin Hidrobromid ekstra salımlı 7.5 mg ve 15 mg dozları ile yapılan önemli klinik çalışmalarda, yukarıdaki tabloda gösterildiği gibi ileri tepkiler bildirilmiştir. Advers reaksiyonların çoğu hafif veya orta şiddette ıdi ve çoğu hastada ilacın kesilmesine yol açmadı.

Darifenasin Hidrobromid ile tedavi uzatılmış salım, safra kesimi Hastanesi ile ilişkisi semptomları maskeleyebilir. Bununla birlikte, darifenasin ile tedavi edilen hastalarda biliyer sistemle ilişkili advers olaylarının ortaya çıkması ile yaş artı arasında bir ilişki yoktu.

Darifenasin Hidrobromid dozları ile ileri reaksiyonların insidansı 7.5 mg ve 15 mg'lık bir dozda uzatıldı ve tedavi süresi boyu 6 aya kadar azaldı. İlaç kesme oranları için benzer bir eğilim var.

Pazarlama sonrası inceleme

Dünya çapında pazarlama sonrası deneyimde darifenasin kullanımı ile bağlantılı olarak aşağıdaki olaylar bildirildi: anjiyoödem, depresif duygu/duygu değişimleri, halüsinasyon dahil olmak üzere genelleştirilmiş sevgi duyarlık tepkileri. Bu kendinizden bildirilen olaylar dünya çapında pazarlama sonrası deneyimlerden kaynaklandığından, olayların sıklığı mevcut verilerden tahmin edilemez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir. www.mhra.gov.uk/yellowcard

Klinik Deneyler Deneyi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşular altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde görülen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerinde oranlarla doğrulanamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtabilir.

Darifenacin Hydrobromideextended-Release ile tedavi edilen toplam 8.830 hasta kontrol klinik çalışmalarında darifenacin Hydrobromideextended-Release güvenliği değerlendirildi. Bu topluluğun 1.069'u üç, 12 haftalık, randomize, plasebo kontrollü, sabit doz etkinlik ve güvenlik çalışmalarına katıldı (çalışmalar 1, 2 ve 3). Bu toplam 337 ve 334 hastadan Darifenasin Hidrobromid ekstra oldu-salım 7.Günde 5 mg ve günde 15 mg. Kombine edilen tüm uzun süreli çalışmalarda, 1.216 ve 672 hasta, sırasıyla en az 24 ve 52 hafta boyu Darifenasin Hidrobromid ile tedavi edildi

1, 2 ve 3 kombine çalışmalarda, Darifenasin Hidrobromid salınımına karşı ciddi advers reaksiyonlar ıdrar retansı ve kabızlığı.

1, 2 ve 3 kombine çalışmalarda, çalışmanın kesilmesine yol açan ağız kuruluğu, darifenasin-Salımlı 7.5 mg günlük, darifenasin Hydrobromidextended-Salımlı 15 mg günlük ve 0 plasebo ile tedavi edilen hastaların %, %0.5 ve %0'ında meydana geldi Hydrobromidextended. Çalışmanın kesilmesine yol açan kabuk, darifenasin Hidrobromidextended-Salımlı 7.5 mg günlük, darifenasin Hidrobromidextended-Salımlı 15 mg günlük ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6, %1.2 ve %0.3'ünde meydan geldi.

1 Tablo, 7.5 mg veya 15 mg Darifenazin Hidrobromid ile tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazlasında bildirilen tüm yan olaylardan elden ve 1, 2 ve 3 çalışmalarında plasebodan daha büyük olan tespit edilen yan reaksiyonlarının oranlarını listeler. Bu çalışmalarda en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları ağız kuruluşu ve kabızlığı. Advers reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette ıdi ve çoğu tedavinin ilk iki haftasında meydan geldi.

Tablo 1: Darifenasin-Serbest bırakın tabletleri ile tedavi edilen hastaların %2'sinden daha büyük veya eşit olarak bildirilen tüm Yan olaylardan kaynaklanan tespit edilen Yan reaksiyonların insidansı ve Darifenasin Genişletilmiş Hydrobromideextended-3 1 Sürümü ile plaseboya göre daha sık çalışmalar, 2 ve Hydrobromideextended

Darifenacin 1 ile %2 tarafından bildirilen diğer-Serbest -: anormal görme, kaza sonucu yaralanma, sırt ağrısı, kuru cilt, grip sendromu, hipertansiyon Hydrobromideextended, periferik ödem, kilo artışı, artralji, bronşit, farenjit, nezle, sinüzit, döküntü, kaşıntı, idrar yolu bozukluğu ve enfeksiyonlar kusma yan etkiler tedavi edilen hastalar vardır.

Çalışma 4, dozlama önerilerine uygun olarak Darifenasin Hidrobromid ekstra salının uygulanması randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü, doz titrasyon rejimi çalışması. Tüm hastalar başlangıçta plasebo veya Darifenasin Hydrobromideextended-Release 7 aldı.Günde 5 mg ve iki hafta sonra, hastalar ve doktorlar, gerekirse 15 mg'lık bir dozda Darifenazin Hidrobromidine uygun sağlık hizmetlerine izin verildi. Bu çalışmada, en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR da kabızlık ve ağız kuruluşu ıdi. Tablo 2, Darifenasin Hidrobromid ile tedavi edilen hastaların %3'ünden daha fazla bildirilen ve plasebodan daha büyük olan tüm advers olaylardan elden tespit edilen advers reaksiyonları listeleri

Olumsuz Tepkiler, Türetilmiş Tüm Olumsuz geçmiş zaman için yardımcı fiil Rapor fazla %3 oranında Hasta tedavisi ile Darifenacin Serbest( % ) Tablo 2 Hydrobromideextended: Sayıda, kontrollü salım Tableti ve daha sık birlikte Darifenacin Hydrobromideextended-4 Serbest Plasebo, Çalışma

Pazarlama Sonrası İnceleme

Aşağıdaki yan etkiler post-Darifenacin onayı kullanmak Serbest (darifenacin) Film tablosu, genişlemiş-Hydrobromideextended-bildirilmiştir. Bu tepkiler büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Dermatolojik: eritema multiforme, interstisyel granülom annulare

Genel: hava yolu tıkanığı ve anafilaktik reaksiyon ile anjiyoödem dahil olmak üzere aşırı duyarlık reaksiyonları

Merkezi Sinir: karışıklık, halüsinasyonlar ve uyku hali

Kardiyovasküler sistem: çarpıntı ve bayılma

Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım, klinik çalışmalarda 75 mg'a kadar dozlarda (maksimum terapötik dozun beş katı) uygulanmıştır. En sık görülen ADVERS tepkiler ağız kuruluşu, kabızlık, baş ağrısı, dispepsi ve burun kuruluydu. Bununla birlikte, darifenasin ile aşırı doz potansiyel olarak ciddi antikolinerjik etkilere yol açabilir ve buna göre tedavi edilmelidir. Terapi, dikkatlı tıpbi gözetim altında antikolinerjik semptomları tersine çevirmeyi amaçlamalıdır. Fizostigmin gibi ajanların kullanımı bu semptomların tersine çevrilmesine yardımcı olabilir.

Darifenasin Hidrobromid salımı da dahil olmak üzere antimuskarinik ajanlarla aşırı doz, ciddi antimuskarinik etkilere neden olabilir. Tedavi semptomatik ve destekçisi olmalıdır. Doz aşımı durumunda, EKG izleme önerilir. Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salım, klinik çalışmalarda 75 mg'a kadar (maksimum terapötik dozun beş katı) dozlarda uygulandı ve aşırı doz tanımları anormal görme ile sınırlıydı.

Farmakoterapötik grup: ürüniner antispazmodik, ATC kodu: G04BD10.

Darifenasin, seçkin bir Muskarinik M3 reseptör antagonistidir (M₃ SRA) in vitro. M3 reseptör, mesane kasalarının kasılmasını kontrol eden ana alt tiptir. M3 reseptör için bu seçiciliğin, aşırı aktif mesane sendrom semptomlarını tedavi ederken herhangi bir klinik avantaja dönüşüp dönüşmediği bilinmemektedir.

Istemsiz mesane kasılmaları olan hastalarda darifenasin ile yapılan sistometrik çalışmalar, mesane kapasitesinin arttığını, karansızlar için hacim eşiğinin arttığını ve karansızlar detrusor kasılmalarının sıklığının azaldığını göstermiştir.

Günde 7.5 mg ve 15 mg dozlarında uygulanan Darifenasin Hidrobromid ile tedavi, aşırı aktif mesane semptomları olan erkek ve kadın hastalarında dört çift kör, faz III, randomize, kontrol klinik çalışmada araştırılmıştır. Aşağıdaki Tablo 2'de görüldüğü gibi, hem darifenasin Hidrobromid ekstre salımlı 5 mg hem de 15 mg ile tedavi için yapılan çalışmaların 3'ünün birleştirilmiş analizi, birincil evlat noktada istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme, ataklarında azalma, plaseboya karşı inkontinans.

Tablo 2: 7.5 mg ve 15 mg Darifenazin Hidrobromid ekstra salının sabit dozlarını değerlendiren üç faz III klinik çalışmalarından elden verilen verilerin birleştirilmiş analizi

¹ Hodges Lehmann tahmini: başlangıç çizgisinden değişimde plasebodan medyan fark

² Plasebodan fark için tabakalı Wilcoxon testi.

Darifenasin Hydrobromideextended-Salımlı 7.5 mg ve 15 mg dozları, hem idrar aciliyet ataklarının şiddetini hem de sayısını ve işleme sayısını önemli ölçüde azaltırken, başlangıçtan itibaren boşalan boşalan ortalama hacmi önemli ölçüde artmıştır.

Darifenacin-Release 7.5 mg ve 15 mg kaçırma etkisi, rol kısıtlamaları, sosyal kısıtlamalar ve şiddet önlemler de dahil olmak üzere King's Sağlık Anketi ile ölçülen yaşam kalitesi bazı yönlerden plasebo üzerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkili bulunmuştur Hydrobromideextended.

7.5 mg ve 15 mg'lık her iki doz için, haftada inkontinans saldırıları sayısındaki başlangıçtan medyan azaltma yüzü erkekler ve kadınlar arasında benzerdi. Ürüniner inkontinans ataklarında yüz ve mutlaklık azaltma açıklarından erkeklerde plasebodan gözlemlenen farklılıklar kadınlardan daha düştü.

15 mg ve 75 mg DARİFENAZİN ile tedavinin QT / QTc aralığı üzerindeki etkisi, 18 ila 65 yaşları arasında 6 gün sonunda (kararlılarda) 179 sağlıklı büyüklükte (D erkek: V kadın) yapılan bir çalışmada değerlendirildi. Darifenasının terapötik ve supra-terapötik dozları, maksimum darifenasin maruziyetinde plaseboya kıyasla başlayan QT / QTc aralığının uzamasında bir artı neden olmamıştır.

Pons ıstem dış kasılmaları olan hastalarda gerçekleştirilenüç sistometrik çalışmalarda, artmış mesane kapasitesi Darifenacin-Release tedavi sonra dengesiz kasılmaları artan hacmi bir eşikve kararsızız Pons kasılmaları azalmış frekans tarafından gösterilmiştir Hydrobromideextended. Bu bulgular ıdrar kesimi üzerinde antimuskarinik bir etkisi ile tutarlıdır.

Elektrofizyoloji

15 mg ve 75 mg Darifenacin altı günlük bir tedavi etkisi Hydrobromideextended-65 (D erkek, kadın V) QT/QT aralığı üzerindeki Serbest 18 yaşında müşterilerine doz, çift, plasebo ve aktif kontrollü (Levofloksasin 400 mg) paralel-179 sağlıklı yetişkinler kol tasarım çalışması çok değerlendirildi . Deneyler arasında zayıf metabolizatör (PMS) ve gen geniş metabolizatör (EMs). QT aralığı, hem predozan hem de kararlı'da 24 saat bir süre boyu ölçülü. 75 mg Darifenasin Hidrobromid Uzatılmış tuzlu doz seçildi, çünkü bu, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün varlığında önerilen en yüksek dozda (15 mg) darifenasin uygulanan zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde gözlemlenene benzer bir etkisi sağlandı. Çalışan dozlarda, Darifenasin Hidrobromidin uzatılmış salımı ,kararlı'nın durum sıralamasında herhangi bir zamanda QT/QTc aralığının uzamasına yol açmazken, Moksifloksasin ile tedavi, başlangıç Qtcf'den ortalama %7'lik bir artı neden olmuştur.Plasebo ile karşılaşıldığında 0 MSN. Bu çalışmada, darifenazin 15 mg ve 75 mg dozlarında ortalama kalp atış hızı değişimi 3.1 ve 1.Plasebo ile karşılaşıldığında sırasıyla 3 bpm. Bununla birlikte, klinik etkinlik ve güvenlik çalışmalarında, Darifenasin Hidrobromid Ekstansör salımı ile tedaviden sonra medyan kalp atış hızındaki değişim plasebodan farklı değildi

Darifenasin CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilir. Genetik farklılıklar nedeniyle, Kafkasyalıların %7'si CYP2D6 enziminden yoksundalar ve zayıf metabolizörleri olduğu söylenir. Nüfusun yüzünde birkacı CYP2D6 enzim seviyelerini (ultrafast metabolizörleri) arttırdı. Aşağıdaki bilgiler, aksi belirtilmedikçe normal CYP2D6 aktivitesine (geniş metabolizörleri) sahip olan denekler için geçerlidir.

Emme

Geniş ilk geçiş metabolizması nedeniyle darifenasin, 7'den sonra yaklaşıkve ' luk bir biyoyararlanıma sahiptir.Kararlılarda 5 mg ve 15 mg günlük dozlar. Maksimum plazma seviyelerine, uzun süreli salımlı tabletlerin uygulanmasından yaklaşık 7 saat sonra ulaşır ve kararlı'nın durum plazma seviyeleri, uygulamanın altın gününde elden. Kararlılarda, darifenasin konsantrasyonlarındaki tepe-çukur dalgalanmaları küçüktür (PTF: 0.87 için 7.5 mg ve 0.15 mg için 76), böylece dozaj aralığı boyunca terapötik plazma seviyelerini korur. Gıda, uzun süreli salımlı tabletlerin çoklu doz uygulaması sırasında darifenasin farmakokineti üzerinde hiç bir etki sahibi değil

Dağıtım

Darifenasin lipofilik bir bazdır ve plazma proteinlerine (öncelikle alfa-1-asit-glikoprotein) � bağlanır. Kararlı durum dağıtımı hacmi (V_ss) 163 litre olduğu tahmin edilmektedir.

Metabolizma

Darifenasin, oral uygulamadan sonra karaciger tarafından yok bir şekilde metabolize edilir.

Darifenasin, karaciğerde sitokrom CYP3A4 ve CYP2D6 ve bağışsak duvarında CYP3A4 ile önemli metabolizmaya uğrar. Üç ana metabolik yol aşağıdaki gibidir:

dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,

dihidrobenzofuran halk açıklaması ve

Pirolidin azotunun n-dealkilasyonu.

Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yollarının başlangıç ürünleri ana dolaşımdaki metabolitlerdir, ancak hiç biri darifenasının genel klinik etkisine önemli ölçüde katkıda bulunmaz.

Kararlı'daki darifenasının farmakokineti, CYP2D6 enziminin doygunluğuna bağlı olarak doza bağlıdır.

Darifenasin dozunun 7.5 mg'dan 15 mg'a iki katına çıkması, kararlılarda duruş maruz kalmada 0'lık bir artı neden olur. Bu doz bağımlılığını oluşturan CYP2D6 katalizör metabolizmasının doygunluğundan ve muhtemelen CYP3A4 aracılı bağımsız duvarı metabolizmasının doygunluğundan kaynaklanır.

Boşaltım

Oral dozun uygulanmasından sonra ¹⁴Sağlıklı gönüllüler için C-darifenasin çözümü, radyoaktivitenin yakışık `İ ıdrarda ve @ ' İ dışkıda geri kazandı. Atılan dozun sadece küçük bir yüzü değişmeden darifenasin (%3) ıdi. Tahmini darifenasin klirensi 40 litre / saattir. Kronik dozdan sonra darifenasının eleme yarışı ömür boyu yaklaşık 13-19 saattirdir.

Özel hasta popülasyonu

Cinsiyet

Hasta verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi, darifenasin maruzietinin erkeklerde kadınlara göre # daha düşük olduğunu göstermiştir.

Yaşlı hastalar

Pediatrik hastalar

Darifenasinin farmakokineti pediatrik popülasyonda kurulmamıştır.

CYP2D6 zayıf metabolizörleri

Zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde darifenasin metabolizmasına esas olarak CYP3A4 aracılık eder. Bir farmakokinetik çalışmada, zayif metabolizörlerinde kararlılarda duruş maruz kalma, sırasıyla günde bir kez 7.5 mg ve 15 mg ile tedavi sırasında 4 ve daha yüksek. Bununla birlikte, faz III verilerinin bir popülasyon farmakokinetik analizi, ortalama kararlarının durumu maruz kalmanın, zayif metabolizörlerinde geniş metabolizörlere göre f daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu iki popülasyonda görülen maruz kalma aralıkları arasında önemli bir örtüşme vardı.

Börek yetmezliği

(N=24) (10 ml/dakika ile 136 ml/dakika arasında kreatinin klirensi) olan deneklerin Darifenasin 15 mg günde bir kez sabit duruma verilen değişen derecelerde böbrek yetmezliği küçük bir çalışması, böbrek fonksiyonu ile darifenasin klirensi arasında bir ilişki olmadığını göstermiştir.

Karaciger yetmezliği

Darifenasin farmakokineti, hafif (Child Pugh A) veya orta (Child Pugh B) karaciger fonksiyon bozukluğu olan deneklerde, günde bir kez darifenasin 15 mg ile sabit bir durum getirildi. Hafif karaciger yetmezliğinin darifenasinin farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Bununla birlikte, darifenasinin protein bağlanması orta derecede karaciger yetmezliğinden etkilendi. Darifenasin maruzietinin bağlanmamış, orta derecede karaciger yetmezliği olan deneylerde normal karaciger fonksiyonuna sahip deneylere göre 4.7 kat daha yüksek olduğu tahmin edildi.

Emme

Darifenasin Hidrobromidin sağlıklı gönüllülere uzatılmış salının oral uygulamasından sonra, darifenasinin pik plazma konsantrasyonlarına, çok dozlamadan yaklaşık yedi saat sonra ulaşılır ve dozlamanın bu gününde su kararlıdurum plazması konsantrasyonlarına ulaşılır. Darifenazin hidrobromid Uzatılmış Salımlı 7.5 mg ve 15 mg Uzatılmış Salımlı tabletlerin ortalama (SD) kararlılarda durum süresi Şekil 1'de gösterilmiştir.

Şekil 1: hem CYP2D6 EMs hem de PMs dahil olmak üzere sağlık merkezlerinde ortalama (SD) kararlı durum darifenasin plazma konsantrasyonu-Darifenasin Hidrobromid uzatılmış salınım 7.5 mg ve 15 mg için zaman profilleri*

* 7.5 mg için 95 EMs ve 6 PMs, 15 mg için 104 EMs ve 10 PMs.

Cyp2d6'nın EMs ve Pms'lerinde darifenasin Hidrobromid Uzatılmış Salımlı 7.5 mg ve 15 mg Uzatılmış Salımlı tabletlerin ortalama (standart sapma, SD) kararlı'nın hal farmakokinetik parametrelerinin bir özeti Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: tahmin edilen CYP2D6 Fenotipi ile hava verilen dayanarak Darifenazin Hidrobromid Uzatılmış Salımlı 7.5 mg ve 15 mg Uzatılmış Salımlı tabletlerden ortalama (SD) kararlı hal farmakokinetik parametreler

Ems'de kararlıdaki Darifenasin Hidrobromid ekstra salının ortalama oral biyoyararlanımın sırasıyla 7.5 mg ve 15 mg tabletler için ve olduğu tahmin edilmektedir.

Gıdanın etkisi

Darifenasin Hidrobromidin gıda ile uzatılmış salının tek dozunun uygulanmasından sonra, darifenasinin AUC'Sİ etkilendi, Cmax İMKB " artı ve tmax 3.3 saat kısaltıldı. Darifenasin Hidrobromid uzatılmış Salından yiyeceklerin çoklu doz farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Dağıtım

Darifenasin, plazma proteinlerine (öncelikle alfa-1-asit-glikoprotein) bağlı yaklaşık dir'dir. Kararlı hal dağıtım hacminin (Vss) 163 l olduğu tahmin edilmektedir.

Metabolizma

Darifenasin, oral dozdan sonra karaciger tarafından yok bir şekilde metabolize edilir.

Sitokrom P450 enzimleri CYP2D6 ve CYP3A4 aracılık eder. Üç ana metabolik yol aşağıdaki gibidir:

1. dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,
2. dihidrobenzofuran halk açıklaması,
3. Pirolidin azotunun n-dealkilasyonu.

Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yollarının başlangıç ürünleri ana dolaşımdaki metabolitlerdir, ancak darifenasının genel klinik etkisine önemli ölçüde katkılarında bulunması mümkün değildir.

Metabolizmada değişkenlik

Bireylerin bir alt kümesi (yaklaşık %7 Kafkasyalılar ve %2 Afrika Amerikalılar) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizatörleridir (PMs). Normal CYP2D6 aktivitesine sahip olanlara geniş metabolizörleri (EMs) denir'dir. Pms'de darifenasin metabolizması esas olarak CYP3A4 ile aracılık edilecektir. Kararlılarda günde bir kez 15 mg darifenasin takiben Cmax ve AUC için darifenasin oranları (PM'YE karşı em) sırasıyla 1.9 ve 1.7 ıdi.

Boşaltım

Sağlıklı gönüllülere oral doz 14C-darifenasin çözümünün uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık's "I ıdrarda ve @' I dışkıda geri kazanıldı. Atılan dozun sadece küçük bir yüzü değişmeden darifenasin (%3) ıdi. Tahmini darifenasin klireni EMs için 40 L / s ve PMS için 32 L / s'dir. Kronik dozdan sonra darifenasının eleme yarışı ömür boyu yaklaşık13 ila 19 saattirdir.