Urivesc

Urivesc®, idrar kaçırma, aciliyet ve idrar sıklığı semptomları ile aşırı aktif mesanenin (OAB) tedavisi için belirtilen muskarinik bir antagonisttir.

Urivesc®'in önerilen dozu sabahları günde bir 60 mg kapsüldür. Urivesc® kapsüllerine, yemekten en az bir saat önce aç karnına su uygulanmalıdır.

Urivesc®'in ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az) kullanılması önerilmez.

Urivesc® aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

• idrar retansiyonu
• mide tutma
• kontrolsüz dar açılı glokom
• ilaca veya bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlılık. Anjiyoödem, döküntü ve anafilaktik reaksiyon bildirilmiştir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İdrar Tutma Riski

Urivesc® kapsülleri, idrar retansiyonu riski nedeniyle klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkanıklığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Anjiyoödem

Trospium klorür ile yüz, dudak, dil ve / veya gırtlak anjiyoödemi bildirilmiştir. Bir durumda, anjiyoödem ilk trospium klorür dozundan sonra meydana geldi. Üst hava yolu şişmesi ile ilişkili anjiyoödem hayatı tehdit edici olabilir. Dil, hipofarenks veya gırtlak tutulumu meydana gelirse, trospium klorür derhal kesilmeli ve patentli bir hava yolunun derhal sağlanması için gerekli tedavi ve / veya önlemler sağlanmalıdır.

Gastrointestinal Motilitede azalma

Urivesc®, mide retansiyonu riski nedeniyle gastrointestinal obstrüktif bozukluğu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Urivesc®, diğer antimuskarinik ajanlar gibi, gastrointestinal motiliteyi azaltabilir ve ülseratif kolit, bağırsak atonisi ve miyasteni gravis gibi durumları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kontrollü Dar açılı Glokom

Dar açılı glokom için tedavi edilen hastalarda, Urivesc® sadece potansiyel faydalar risklerden daha ağır basarsa ve bu durumda sadece dikkatli bir izleme ile kullanılmalıdır.

Merkezi Sinir Sistemi Etkileri

Urivesc® ve SANCTURA® antikolinerjik merkezi sinir sistemi (CNS) etkileri ile ilişkilidir. Baş dönmesi, konfüzyon, halüsinasyonlar ve uyku hali gibi çeşitli CNS antikolinerjik etkileri bildirilmiştir. Hastalar, özellikle tedaviye başladıktan veya dozu arttırdıktan sonra antikolinerjik CNS etkileri belirtileri açısından izlenmelidir. Hastalara Urivesc ® 'in onları nasıl etkilediğini bilinceye kadar ağır makine kullanmamalarını veya kullanmamalarını tavsiye edin. Bir hasta antikolinerjik CNS etkileri yaşarsa, dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Şiddetli Böbrek yetmezliği olan hastalar

Urivesc®'in ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az) kullanılması önerilmez.

Alkol Etkileşimi

Alkol, Urivesc® uygulamasından sonraki 2 saat içinde tüketilmemelidir. Ek olarak, hastalar alkolün antikolinerjik ajanların neden olduğu uyuşukluğu artırabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

"Görmek FDA onaylı Hasta Etiketleme (HASTA BİLGİLERİ) "

Anjiyoödem

Hastalar, Urivesc®'in hayatı tehdit eden hava yolu tıkanıklığına neden olabilecek anjiyoödem üretebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalara derhal Urivesc® tedavisini bırakmaları ve dil ödemi, laringofarenks ödemi veya nefes almada zorluk çekmeleri durumunda derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Ne zaman kullanılmaz

Tedaviden önce hastalar Urivesc®'in risklerini ve faydalarını tam olarak anlamalıdır. Özellikle, hastalar aşağıdaki durumlarda Urivesc® kapsüllerini almamaları konusunda bilgilendirilmelidir

• idrar retansiyonu var;
• mide retansiyonu;
• kontrolsüz dar açılı glokom;
• Urivesc®'in herhangi bir bileşenine alerjisi vardır.

Yönetim

Hastalara Urivesc®'in önerilen dozajı ve uygulaması konusunda talimat verilmelidir:

• Sabahları günde bir Urivesc® kapsülünü suyla alın.
• Urivesc®'i aç karnına veya yemekten en az 1 saat önce alın.
• Urivesc® ile dozlamadan sonraki 2 saat içinde alkollü içeceklerin kullanılması önerilmez.

Olumsuz Tepkiler

Hastalar, Urivesc® ile en sık görülen yan etkilerin ağız kuruluğu ve kabızlık olduğu ve daha az yaygın olan diğer yan etkilerin mesaneyi boşaltma, bulanık görme ve ısı secde etme gibi sorunları içerdiği konusunda bilgilendirilmelidir. Urivesc® gibi antikolinerjikler baş dönmesi veya bulanık görme üretebileceğinden, hastalara ilacın etkileri belirlenene kadar potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerde bulunma kararlarında dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalar, alkolün antikolinerjik ajanların neden olduğu uyuşukluğu artırabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenez: Trospium klorür ile kanserojenlik çalışmaları, maksimum tolere edilen dozlarda sırasıyla 78 hafta ve 104 hafta boyunca farelerde ve sıçanlarda gerçekleştirildi. 200 mg / kg / güne kadar (sırasıyla yaklaşık 1 ve 16 kez (AUC'ye göre) uygulanan farelerde veya sıçanlarda, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) beklenen klinik maruziyet seviyelerinde kanserojen etki kanıtı bulunmadı. 60 mg.

Mutajenez: Trospium klorür testlerde mutajenik veya genotoksik değildi in vitro bakteri (Ames testi) ve memeli hücrelerinde (L5178Y fare lenfoma ve CHO hücreleri) veya in vivo fare mikronükleus testinde.

Doğurganlık Bozukluğu: 200 mg / kg / güne kadar dozlar uygulanan sıçanlarda doğurganlıkta bozulma kanıtı gözlenmemiştir (AUC'ye dayalı olarak MRHD'de beklenen klinik maruziyetin yaklaşık 16 katı).

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Teratojenik Etkiler

Gebelik Kategorisi C: Gebe kadınlarda Urivesc® ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Urivesc® hamilelik sırasında sadece hastaya potansiyel yarar hasta ve fetus için riskten daha ağır basarsa kullanılmalıdır. Urivesc® tedavisi sırasında hamile kalan kadınların doktorlarıyla temas kurmaları teşvik edilir.

Trospium klorür, 200 mg / kg / güne kadar dozlar uygulanan sıçanlarda veya tavşanlarda istatistiksel olarak anlamlı seviyelerde teratojenik değildi. Bu, 60 mg'lık önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) klinik maruziyet sırasıyla (AUC'ye göre) yaklaşık 16 ve 32 defaya kadar sistemik maruziyetlere karşılık gelir. Bununla birlikte, tavşanlarda, tedavi edilen üç doz grubunun her birinde (MHD'nin 1, 1 ve 32 katı) bir fetus, göbek fıtığı ve iskelet malformasyonları dahil olmak üzere çoklu malformasyonlar gösterdi. MRHD'deki klinik maruziyete yaklaşık olarak eşdeğer seviyelerde maternal ve fetal toksisite için bir etki seviyesi gözlenmemiştir (sıçanlarda ve tavşanlarda 20 mg / kg / gün). Natal olarak 200 mg / kg / güne kadar maruz kalan dişi sıçanların yavrularında gelişimsel toksisite gözlenmemiştir.

Emek ve Teslimat

Urivesc kapsüllerinin doğum ve doğum üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Hemşirelik Anneler

Trospium klorür (oral olarak 2 mg / kg ve intravenöz olarak 50 mcg / kg), emziren sıçanların sütüne (esas olarak ana bileşik olarak) sınırlı bir ölçüde (% 1'den az) atılmıştır. Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, Urivesc® emzirme döneminde sadece potansiyel fayda potansiyel riski haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Urivesc®'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Urivesc®'in Faz 3 klinik çalışmalarında yer alan 1165 hastanın% 37'si (n = 428) 65 yaş ve üzerindeyken,% 12'si (n = 143) 75 yaş ve üzerindeydi.

65 yaş ve üstü denekler ile genç denekler arasında etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir. 65 yaş ve üstü Urivesc® deneklerde genç deneklere göre daha yüksek insidansta aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: ağız kuruluğu, kabızlık, karın ağrısı, dispepsi, idrar yolu enfeksiyonu ve idrar retansiyonu. 75 yaş ve üstü deneklerde üçü düşüş bildirdi ve bunlardan birinde olayla ilişki göz ardı edilemedi.

Böbrek Bozukluğu

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az) Urivesc®'in düzenini önemli ölçüde değiştirebilir. Anında salınan trospium klorür çalışmasında ortalama EAA'da 4.2 kat ve 1.8 kat artış_(0-∞) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla Cmax tespit edildi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda Urivesc® kullanılması önerilmez. Kreatinin klerensi 30-80 mL / dak arasında değişen hastalarda trospium klorürün farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Trospium'un böbrek tarafından önemli ölçüde atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda advers reaksiyon riski daha büyük olabilir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliğinin Urivesc®'e maruz kalma üzerindeki etkisi hakkında bilgi yoktur. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada, 40 mg derhal salınan trospium klorür verildiğinde, ortalama Cmax sırasıyla% 12 ve% 63 arttı ve ortalama AUQo-oo) sırasıyla% 5 ve% 15 azaldı sağlıklı deneklere. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara Urivesc® uygulanırken dikkatli olunması önerilir.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan veriler, iki Faz 3 çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (n = l 165) 12 hafta boyunca 578 hastada Urivesc® kapsüllerine maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bu çalışmalar,% 86'sı kadın ve% 85'i Kafkas olan 21 ila 90 yaşlarındaki aşırı aktif mesane hastalarını içeriyordu. Hastalara günlük 60 mg Urivesc® dozu verildi. Bu çalışmalardaki hastalar bir yıla kadar Urivesc® 60 mg ile tedaviye devam etmeye hak kazandılar. Bu kontrollü çalışmaların hepsinden 769 ve 238 hasta sırasıyla en az 24 ve 52 hafta boyunca Urivesc® ile tedavi gördü.

Araştırmacı tarafından en azından muhtemelen çalışma ilacı ile ilişkili olarak değerlendirilen bir veya daha fazla çift kör tedaviye bağlı advers olay (TEAE) yaşayan 157 (% 27.2) Urivesc® hastası ve 98 (% 16.7) plasebo hastası vardı. En yaygın TEAE'ler, bildirildiğinde, tedavinin erken döneminde (genellikle ilk hafta içinde) yaygın olarak görülen ağız kuruluğu ve kabızlıktı. İki Faz 3 çalışmasında kabızlık, ağız kuruluğu ve idrar retansiyonu günde 60 mg Urivesc® ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 1,% 0.7 ve% 0.5'inde kesilmeye yol açtı. Plasebo grubunda, ağız kuruluğu veya idrar retansiyonu ve kabızlık nedeniyle bir kesilme yoktu.

Ciddi advers olayların insidansı Urivesc® alan hastalar ve plasebo alan hastalar arasında benzerdi. Her iki tedavi grubunda da tedaviye bağlı ciddi advers olayların araştırmacılar tarafından muhtemelen çalışma ilacıyla ilişkili olduğu değerlendirilmemiştir.

Tablo 1, araştırmacı tarafından çalışma ilacı ile ilişkili olarak değerlendirilen, Urivesc® hastalarının en az% 1'inde bildirilen ve Urivesc® grubu için plasebodan daha yaygın olan çalışmalardan ortaya çıkan advers olayları listelemektedir.

Tablo 1: Araştırmacı tarafından en azından muhtemelen tedaviyle ilişkili olduğu ve Urivesc® grubu için plasebodan daha yaygın olduğu düşünülen hastaların en az% 1'inde bildirilen tedaviye bağlı advers olayların görülme sıklığı

Urivesc® ile tedavi edilen hastaların% 1'inden daha azında ve Urivesc® için plasebodan daha yaygın olarak bildirilen ve araştırmacı tarafından en azından muhtemelen tedaviyle ilişkili olarak değerlendirilen ek advers olaylar şunlardır: görme bulanıklığı, dışkı sert, sırt ağrısı, uyku hali, idrar retansiyonu ve kuru cilt.

Tablo 2, tüm Urivesc® hastalarının en az% 2'sinde bildirilen ve araştırmacının uyuşturucuya ilişkin kararına bakılmaksızın Urivesc® grubu için plasebodan daha yaygın olan çalışmalar için tedaviye bağlı tüm advers olayları listelemektedir.

Tablo 2: Tedaviyle bildirilen ilişkiye bakılmaksızın ve Urivesc® grubu için plasebodan daha yaygın olan hastaların en az% 2'sinde bildirilen tedaviye bağlı advers olayların görülme sıklığı

Ürivesc® ile tedavi edilen hastaların% 2'sinden azında ve Urivesc® için plasebo ile karşılaştırıldığında iki kat daha sık bildirilen ek advers olaylar şunlardır: taşikardi, kuru gözler, karın ağrısı, dispepsi, karın şişliği, kabızlık şiddetlenir, burun kuruluğu ve döküntü.

Açık etiketli tedavi aşamasında, en az 6 ay Urivesc®'e maruz kalan 769 hastada bildirilen en yaygın TEAE'ler: kabızlık ve ağız kuruluğu. Araştırmacı tarafından muhtemelen tedaviyle ilişkili olduğuna karar verilen her biri de dahil olmak üzere birçok hastada idrar yolu enfeksiyonu ve döküntüsü bildirilmiştir. Açık etiketli tedavi aşamasında, bir idrar yolu enfeksiyonu, iki idrar retansiyonu olayı ve bir ağır kabızlık da dahil olmak üzere çeşitli advers olayların şiddetli olduğu bildirilmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Trospium klorürün onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Gastrointestinal - gastrit; Kardiyovasküler - çarpıntı, supraventriküler taşikardi, göğüs ağrısı, senkop, "hipertansif kriz"; İmmünolojik - Stevens-Johnson sendromu, anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem; Sinir Sistemi - baş dönmesi, konfüzyon, görme anormal, halüsinasyonlar, uyku hali ve deliryum; Kas-iskelet sistemi.

Urivesc® dahil antimuskarinik ajanlarla aşırı doz, ciddi antimuskarinik etkilere neden olabilir. Semptomlara göre destekleyici tedavi sağlanmalıdır. Doz aşımı durumunda EKG izleme önerilir.

İstemsiz detrusor kasılmaları ile karakterize edilen rahatsızlıkları olan hastalarda, hemen salınan bir trospium klorür formülasyonunun ürodinamik değişkenleri üzerindeki etkisini değerlendiren plasebo kontrollü çalışmalar yapılmıştır. Sonuçlar, trospium klorürün ilk detrusor kasılmasında maksimum kistometrik mesane kapasitesini ve hacmini arttırdığını göstermiştir.

Elektrofizyoloji

QT aralığı üzerinde günde iki kez 20 mg ve günde iki kez 100 mg'a kadar trospium klorürün derhal salınan bir formülasyonunun etkisi tek kör olarak değerlendirildi, randomize, plasebo ve aktif (günde 400 mg moksifloksasin) kontrollü, 18 ila 45 yaş arası 170 erkek ve kadın sağlıklı gönüllü denekte 5 günlük paralel çalışma. QT aralığı, kararlı durumda 24 saatlik bir süre boyunca ölçüldü. Trospium klorür, kararlı durum ölçümü sırasında herhangi bir zamanda bireysel düzeltilmiş (QTcI) veya Fridericia düzeltilmiş (QTcF) QT aralığındaki bir artışla ilişkili değildi, moksifloksasin ise QTcF'de 6.4 ms'lik bir artışla ilişkilendirildi

Bu çalışmada, trospium klorür alan hastalarda beş günlük tedaviden sonra moksifloksasin veya plasebo alan deneklere göre asemptomatik, spesifik olmayan T dalgası inversiyonları daha sık gözlenmiştir. Bu çalışmada T dalgası tersinin klinik önemi bilinmemektedir. Bu bulgu, günde iki kez 20 mg derhal salınan trospium klorür ile tedavi edilen 591 hastada 2 plasebo kontrollü klinik çalışmadan aşırı aktif mesane hastalarında rutin güvenlik izleme sırasında gözlenmedi veya 578 hastada 2 plasebo kontrollü klinik çalışmada gözlenmedi. Urivesc® kapsülleri ile tedavi edildi.

Ayrıca bu çalışmada, trospium klorürün derhal salınan formülasyonu, artan plazma konsantrasyonu ile ilişkili olan kalp hızındaki bir artışla ilişkilendirildi, 20 mg doz için dakikada 9 atım ve 100 mg doz için dakikada 18 atım plaseboya kıyasla ortalama kalp atış hızı yükselmesi. İki Faz 3 Urivesc® çalışmasında, plaseboya kıyasla kalp atış hızındaki ortalama artış, her iki çalışmada da dakikada yaklaşık 3 atımdı.

Emilim: 20 mg'lık bir ani salım dozunun ortalama mutlak biyoyararlanımı% 9.6'dır (aralık% 4.0-16.1). Tek bir 60 mg Urivesc® dozunun ardından, dozdan 5.0 saat sonra 2.0 ng / mL'lik pik plazma konsantrasyonu (Cmax) meydana geldi. Aksine, 20 mg'lık tek bir doz trospium klorürün derhal salınan formülasyonunu takiben, Cmax 2.7 ng / mL idi

Yiyeceklerin Etkisi : Yüksek (% 50) yağ içeriği yemekten hemen sonra Urivesc® kapsüllerinin uygulanması, trospium klorürün oral biyoyararlanımını AUC için% 35 oranında azalttı_(0-Tlast) ve Cmax için% 60 oranında. Tmax ve t gibi diğer farmakokinetik parametreler_1/2 yiyecek varlığında değişmedi.

Tek bir 60 mg Urivesc® dozu için ortalama (± standart sapma) farmakokinetik parametrelerin bir özeti Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: Sağlıklı Gönüllülerde Urivesc®'in Tek 60 mg Oral Dozu için Ortalama (± SD) Farmakokinetik Parametre Tahminleri

Urivesc® için ortalama numune konsantrasyon zamanı (+ standart sapma) profili Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: Sağlıklı Gönüllülerde Urivesc®'in Tek 60 mg Oral Dozu için Ortalama (+ SD) Konsantrasyon-Zaman Profili

Yüksek (% 50) yağ içeriği yemekten hemen sonra Urivesc® kapsüllerinin uygulanması, trospium klorürün oral biyoyararlanımını AUC için% 35 oranında azalttı_(0-Tlast) ve Cmax için% 60 oranında. Tmax ve t½ gibi diğer farmakokinetik parametreler gıda varlığında değişmemiştir. Antasit ile birlikte uygulamanın SANCTURA XR®'ın oral biyoyararlanımı üzerinde tutarsız etkileri olmuştur.

Dağıtım: Protein bağlanması, bir dizi konsantrasyon seviyesi trospium klorür (0.5-50 mcg / L) inkübe edildiğinde, kullanılan değerlendirme yöntemine bağlı olarak% 50 ila 85 arasında değişmektedir in vitro insan serumu ile.

Oranı ³Plazmada tam kana H-trospium klorür 1.6: 1 idi. Bu oran çoğunluğun olduğunu gösterir ³H- trospium klorür plazmada dağıtılır.

Trospium klorür,> 600 L görünür dağılım hacmi ile yaygın olarak dağıtılır

Metabolizma: İnsanlarda trospium'un metabolik yolu tam olarak tanımlanmamıştır. Oral uygulamayı takiben emilen dozun metabolitleri, atılan dozun yaklaşık% 40'ını oluşturur. Trospiumun ana metabolik yolu, daha sonra benzilik asidin glukuronik asit ile azoniaspironortropanol oluşturmak üzere konjugasyonu ile ester hidrolizi olarak varsayılır. CYP P450, trospiumun ortadan kaldırılmasına önemli ölçüde katkıda bulunmaz. Alınan veriler in vitro trospiumun yedi CYP P450 izoenzim substratı (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) üzerindeki inhibitör etkisini araştıran insan karaciğer mikrozomları üzerine yapılan çalışmalar, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda inhibisyon eksikliğini göstermektedir.

Boşaltım: Urivesc®'in oral uygulamasını takiben trospium için plazma yarılanma ömrü yaklaşık 35 saattir. Derhal salınan bir formülasyonun oral uygulamasından sonra ¹⁴C-etiketli trospium klorür, dozun çoğunluğu (% 85.2) dışkıda geri kazanıldı ve daha az miktarda (dozun% 5.8'i) idrarda geri kazanıldı. İdrara atılan radyoaktivitenin% 60'ı değişmemiş trospium idi.

Trospium için ortalama renal klerens (29.07 L / saat), ortalama glomerüler filtrasyon hızından 4 kat daha yüksektir, bu da aktif tübüler sekresyonun önemli bir eliminasyon yolu olduğunu gösterir. Renal olarak elimine edilen diğer bileşiklerle eliminasyon için rekabet olabilir.