Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 03.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Darifenasin
Darifenasin Hidrobromür
Tablet, Genişletilmiş Sürüm
Aşırı aktif mesane sendrom yetkin hastalarda ortaya çıkabileceği gibi, dürtü inkontinansının semptomatik tedavisi ve / veya artmışhidrar sıklığı ve duyarlılığı.
Darifenasin (darifenasin), idrar kaçınma, acı ve sıklık tanımları olan aşırı aktif mesanenin tedavisi için bir muskarinik antagonisttir.
Yetişkinlikler
Önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Tedavi başladıktan 2 hafta sonra hastalar yeniden değerlendirilmelidir. Daha fazla semptom rahatlaması gereken hastalar için, doz bireysel cevap bağlı olarak günde 15 mg'a yükseltilebilir.
Yaşlı hastalar (>65 yaş)
Yaşlılar için önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Tedavi başladıktan 2 hafta sonra, hastaneler etkinlik ve güvenlik açısından yeniden değerlendirilmelidir. Kabul edilebilir bir tolere edilebilir profile sahip olan ancak daha fazla semptom rahatlaması gereken hastalar için, doz bireysel cevap bağlı olarak günde 15 mg'a yükseltilebilir.
Pediatrik nüfus
Darifenasin, güvenlik ve etkinlik hakkında veri eksiği nedeniyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.
Börek yetmezliği
Doz ayarlaması börek yetmezliği olan hastalarda gereklidir. Bununla birlikte, bu popülasyonu tedavi ederken dikkatlı olmalıdır.
Karaciger yetmezliği
Hafif karaciger yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Child Pugh A). Bununla birlikte, bu popülasyonda artan maruz kalma riski vardır.
Orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalar (Child Pugh B) sadece fayda riskinden daha ağır basarsa tedavi edilmeli ve doz günde 7.5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Darifenasin şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Child Pugh C).
Cyp2d6'nın güçlü inhibitörleri veya cyp3a4'ün orta dereceli inhibitörleri olan maddelerle birlikte tedavi gören hastalar
Paroksetin, Terbinafin, kinidin ve simetidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri olan maddeler alan hastalıklarında, tedavi 7.5 mg doz ile başlamalıdır. Doz, dozun iyi tolere edilmesi koşuluyla, geliştirilmiş bir klinik yanık'ta olmak için günde 15 mg'a kadar titresi olabilir. Bununla birlikte, dikkatlı olmalıdır.
Flukonazol, greyfurt suyu ve Eritromisin gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri olan maddeler alan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 7.5 mg'dır. Doz, dozun iyi tolere edilmesi koşuluyla, geliştirilmiş bir klinik yanık'ta olmak için günde 15 mg'a kadar titresi olabilir. Bununla birlikte, dikkatlı olmalıdır.
Uygulama yöntemi
Darifenasin oral kullanım içindir. Tabletler günde bir kez sivi ile alınmalıdır. Gıda ile veya olmaktan alınabilir ve yutulmak ve çiğnenmiş değil, bölünmüş ya da ezilmiş olmalı.
Darifenasinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 7.5 mg'dır. Bireysel cevaba dayanarak, doz, tedaviye başladıktan iki hafta sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir.
Darifenasin günde bir kez su ile alınmalıdır. Darifenasin hem gıda ile hem de gıda olmadan alınabilir ve tamamen yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir.
Orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalar için (Child-Pugh B) veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin, Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromisin ve nefazadon) ile birlikte uygulandığında, günlük Darifenazin dozu 7.5 mg'ı geçmemelidir. Darifenasin, şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) kullanımı önerilmez.
Darifenasin, hastalarda kontrendikedir:
- Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşık duyarlık.
- İdrar retansı.
- Mide tutumu.
- Kontrolsuz dar açık glocom.
- Myastenia gravis.
- Şiddetli karaciger yetmezliği (çocuk Pugh C).
- Şiddetli ülseratif kolit.
- Zehirli megakolon.
- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte tedavi.
Darifenasin, aşağıdaki koşullara sahip veya risk altında olan hastalarda kontrendikedir:
- idrar retansı
- mıde retansı veya
- kontrolsuz dar açık glocom.
Darifenasin, otonomik nöropati, hiatus fitiği, klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkanığı, idrar retansı riski, ciddi Kabızlık veya pilor stenozu gibi gastrointestinal obstrüksiyonlu bozukluklar olan hastalara dikkat uygulamalıdır.
Darifenasin, dar açık glokom için tedavi edilen hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.
Sık ıdrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği veya börek hastalığı) darifenasin ile tedaviden önce değerlendirilmelidir. Idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir antibakteriyel tedaviye başlanmalıdır.
Darifenasin, gastrointestinal motilitede azaltma riski olan hastalarda, gastro-özofageal reflüve / veya özofajite neden olabilecek veya şiddetlendirilebilecek tıbbi ürünler (oral bifosfonatlar gibi) eşzamanlı olarak alan hastalarında dikkatlı kullanılmalıdır.
Detrusor aşırı aktivitesi için nörojenik bir nedeni olan hastalarda güvenlik ve etkinlik henüz belirtilmemiştir.
Daha önce var olan kalp hastalıkları olan hastalara antimuskarinikler reçete ederken dikkatlı olmalıdır.
Diğer antimuskariniklerde olduğu gibi, hastalara Darifenasini bırakmaları ve dil veya larofarenks ödeme veya nefes almada zorlu çekmeleri durumunda derhal tıbbi yardım alma talimatı verilmelidir.
UYARMALAR
Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölüm.
TEDBİRLER
İdrar Retansı Riski
Darifenasin, idrar retansı risk nedeni ile klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkıklığı olan hastalara dikkat uygulamalıdır.
Gastrointestinal Sistem Peristaltizminde Azalma
Darifenasin, mide retansı riski nedeniyle gastrointestinal obstrüktif bozukluğu olan hastalara dikkatla uygulanmalıdır. Darifenasin, diğer antikolinerjik ilaçlar gibi, gastrointestinal motiliteyi azaltabilir ve şiddetli kabuk, ülseratif kolit ve myastenia gravis gibi durumları olan hastalarda dikkatlı kullanılmalıdır.
Kontrol Dar Açık Glocom
Darifenasin, dar açık glokom için tedavi edilen hastalarda ve sadece potansiyel faydaların risklerinden daha ağır bastığı durumlarda dikkatlı kullanılmalıdır.
Anjiyoödem
Darifenasin ile yüz, dudak, Dil ve / veya girtlak anjiyoödem bildirilmiştir. Bazı durumlarda, anjiyoödem ilk dozdan sonra ortaya çıktı. Üst solunum yollarının şişmesi ile ilişkili anjiyoödem hayatı tehdit edici olabilir. Dil, hipofarenks veya girtlak tutulması meydan gelirse, darifenasin derhal kesilmeli ve patent hava yolunu sağlamak için gerekli uygun tedavi ve/veya önlükler derhal sağlanmalıdır.
Merkezi Sinir Sistemi Etkileri
Darifenasin, merkezi sinir sisteminin (CNS) antikolinerjik etkileri ile ilişkilidir. Baş ağrısı, konfüzyon, halüsinasyonlar ve uyum gibi çeşitli CNS antikolinerjik etkileri bildirilmiştir. Hastalar, özellikle tedavi başladıktan veya doz arttırdıktan sonra, antikolinerjik CNS etkileri için izlenmelidir. Hastalara Darifenasinin onlari nasıl etkiledigini ögrenene kadar ağır makine kullanmalarını veya çalistirmamalarini tavsiye edin. Bir hasta antikolinerjik CNS etkileri yaşarsa, doz azaltma veya ilaç kesilmesi düşünülür.
Karaciger Yetmezliği Olan Hastalar
Orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalar için günlük Darifenasin dozu 7.5 mg'ı geçmemelidir (Child-Pugh B). Darifenasin, şiddetli karaciger yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanılması önerilmemektedir.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Görmek FDA onaylı hasta etiketleme (hasta bilgileri).
Hastalar, Darifenasin gibi antikolinerjik ajanların, kabızlık ise, idrar retansı ve bulanıklaşmanın görülmesi dahil olmak üzere antikolinerjik farmakolojik aktivite ile ilgili klinik olarak anlamlı yan etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Sıcak bir ortamda darifenasin gibi antikolinerjikler kullanımında secde (terlemenin azalması nedeniyle) oluşabilir. Darifenasin gibi antikolinerjikler baş dönmesi veya bulanıklaşmayı görme üretebileceğinden, hastalara ilacın etkileri belirlenene kadar potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerde bulunma kararlarında dikkatlı olmaları tavsiye edilir. Hastalar Darifenasin ile tedaviye başlamadan önce hasta bilgi broşürünü okumalıdır
Hasta darifenacin hava yolu tıkanığı neden olabilir, bu klinik açıdan anlamlı kalp yetmezliğine neden olabilir bilgi olması gerekir. Hastalara darifenasin tedavisini derhal durdurmaları ve dil veya laringofarenks ödeme veya nefes almada zorlu çekmeleri durumunda derhal tıbbi yardım almalarıöncelikle tavsiye edilir.
Darifenasin genişletilmiş salımlı tabletler günde bir kez su ile alınmalıdır. Gıda ile veya gıda olmadan alınabilirler ve tamamen yutulmalı ve çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu
Farelerde ve sıcanlarda darifenasin ile kanserojenlik çalışmaları yapıldı. Farelerde 24 aylık bir çalışmada, 100 mg / kg / gün kadar diyet dozlarında veya tahmini serbest plazma auc'nin yaklaşık 32 kat olan ilaca bağlı kanserojenite kanıortaya çıktı.önerilen maksimum insan dozuna (MRHD'DE AUC) 15 mg ve sıcaklarda 24 aylık bir çalışmada, 15 mg/kg/gün kadar dozlarda veya diş sıcaklarda MRHD'DE AUC'NİN yaklaşık12 katına ve erkek sıcaklarda MRHD'DE AUC'NİN yaklaşıksekiz katına ulaştı.
Darifenasin, bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), Çin Hamster yumurta testinde, insan lenfosit testinde veya in vivo fare kemik ile sitogenetik testi.
MRHD'DE auc'nin yaklaşık 78 katına (50 mg / kg / gün) kadar oral dozlarda tedavi edilen erkek veya dişlerde doğurganlık üzerindeki etkilere dair bir kanıt yoktu.
Belli Popülasyonlarda Kullanım
Gebelik
Gebelik Kategorisi C
Gebe kadınlarda darifenasin ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur.
Darifenasin, sıcanlarda ve tavşanlarda, serbest ilaç plazma maruzisinde (AUC yolu) sırasıyla 59 kat ve 28 kat (sırasıyla 50 ve 30 mg / kg/gün kadar dozlar) teratojenik değil. önerilen maksimum insan dozu [MRHD] 15 mg. Distosi, barajlarda auc'nin yaklaşık 17 kat (10 mg / kg / gün) olarak gözlendi). Bu dozda yavaşlarda hafif gelişimsel gecikmeler gözlendi. Auc'nin beş katı (3 mg / kg/gün), barajlar veya yavaşlar üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Tavşanlarda, DARİFENASININ MRHD'NİN yaklaşması 28 kat (30 mg / kg/gün) maruz kalmasının implantasyon sonrası kaybı arttırdığı ve MRHD'DE auc'nin dokuz kat (10 mg / kg/gün) bir etkisi seviyesi olmadığı gösterildi. Dilate üreter ve / veya börek pelvisi, bu dozdaki yavaşlarda, darifenasının farmakolojik etkisine karşı gelen mesane dilatasyonu ile birlikte gözlendi ve bir vaka dokuz kez (10 mg / kg / gün) gözlendi). Yaklaşık %2'de hiçbir etkisi gözlenmedi.MRHD'DE 8 kez (3 mg/kg/gün) AUC
Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmez olduğu için, darifenasin hamilelik sırasında sadece annenin faydaları fetus için potansiyel riskten daha ağır basarsa kullanılmalıdır.
Emziren Anneler
Darifenasin sıvıların sütüne atılır. Darifenasinin insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve bu nedenle darifenasin emziren bir kadına uygulamadan önce dikkatlı olmalıdır.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda darifenasının güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Sabit doz, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, darifenazin ile tedavi edilen hastaların 0'ı 65 yaşındaydı. 65 yaş üzerindeki hastalar (n = 207) ile 65 yaş altındaki genç hastalar (n = 464) arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmedi. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilmez.
Karaciger Yetmezliği
Şiddetli karaciger yetmezliği olan denekler (Child-Pugh C) çalışılmamıştır, bu nedenle bu hastalarda darifenasin kullanımı önerilmemektedir. Orta derecede karaciger yetmezliği olan hastalar için günlük Darifenasin dozu günde bir kez 7.5 mg'ı geçmemelidir (Child-Pugh B). Plazma protein bağlamasını ayarladıktan sonra, bağlanmamış darifenasin maruzetinin, orta derecede karaciger yeteneğinde olan deneylerde normal karaciger fonksiyonuna sahip deneylere göre 4.7 kat daha yüksek olduğu tahmin edildi. Hafif karaciger yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez (Child-Pugh A).
Börek Yetmezliği
Değişen derecelerde börek yetmezliği (10 ila 136 mL/dakika arasında kreatinin klirensi) olan denekler üzerinde yapılan bir çalışma, börek işi ve darifenasin klirensi arasında net bir ilişki olmadığını göstermiştir. Doz ayarlaması böbrek yeteneği olan hastalar için tavsiye edilir.
Cinsiyet
Doz ayarlaması cinsiyete dayalı tavsiye edilir.
Darifenasinin makine kullanma ve kullanma yeteneği üzerindeki etkileri üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. Diğer antimuskarinik ajanlarda olduğu gibi, Darifenasin baş dönmesi, bulanık görme, uykusuzluk ve uyuşukluk gibi etkilere neden olabilir. Bu yan etkileri yaşayan hastalar araba kullanmamalı veya makine kullanmamalıdır. Darifenasin için bu yan etkilerin nadir olduğu bildirilmiştir.
Farmakolojik profili ile tutarlı olarak, en sık bildirilen yan etkiler plasebo için sırasıyla, 7.5 mg ve 15 mg doz ( .3 ve !) esnek doz titrasyon sonra 18,7 %8 % - plasebo için %9 ve kabuk, sırasıyla, esnek doz titrasyon sonra 11%, ve %5,4 - %7.9 7.5 mg ve 15 mg doz için (42 5%) ağız kuruluşu vardı. Antikolinerjik etkiler, genel olarak, doza bağımlıdır.
Bununla birlikte, bu advers reaksiyonlara bağlı olarak hastanın kesme oranları düştü (ağız kuruluşu: %0 - %0.9 ve kabukluk: doza bağlı olarak darifenasin için %0.6 - %2.2 ve plasebo için %0 ve %0.3, ağız kuruluşu ve kabukluk için sırasıyla).
Tablo 1: darifenazin 7.5 mg ve 15 mg uzun süreli salımlı tabletlerle ADVERS tepkiler
Frekans tahmini: çok yaygın (>1/10), ortak (>1/100 ila <1/10), nadir (>1/1, 000 ila <1/100), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemez)
Gruplaşma her bir sıklık grubunda istemeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Darifenasin 7.5 mg ve 15 mg dozları ile yapılan önemli klinik çalışmalarda, yukarıdaki tabloda gösterildiği gibi ileri tepkiler bildirilmiştir. Advers reaksiyonların çoğu hafif veya orta şiddette ıdi ve çoğu hastada ilacın kesilmesine yol açmadı.
Darifenasin ile tedavi, safra kesimi ile ilişkisi semptomları maskeleyebilir. Bununla birlikte, darifenasin ile tedavi edilen hastalarda biliyer sistemle ilişkili advers olaylarının ortaya çıkması ile yaş artı arasında bir ilişki yoktu.
Darifenasin 7.5 mg ve 15 mg dozları ile ileri reaksiyonların insidansı, tedavi süresi boyu 6 aya kadar azalmıştır. İlaç kesme oranları için benzer bir eğilim var.
Pazarlama sonrası inceleme
Dünya çapında pazarlama sonrası deneyimde darifenasin kullanımı ile bağlantılı olarak aşağıdaki olaylar bildirildi: anjiyoödem, depresif duygu/duygu değişimleri, halüsinasyon dahil olmak üzere genelleştirilmiş sevgi duyarlık tepkileri. Bu kendinizden bildirilen olaylar dünya çapında pazarlama sonrası deneyimlerden kaynaklandığından, olayların sıklığı mevcut verilerden tahmin edilemez.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Tıbbi ürün yetkinliğinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Bu, ilacın fayda ve risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden, şüpheli advers reaksiyonları sarı kart Şeması aracılığıyla bildirmeleri istenir. www.mhra.gov.uk/yellowcard
Klinik Deneyler Deneyi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşular altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde görülen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerinde oranlarla doğrulanamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtabilir.
Darifenasinin güvenliği, 6,001'i Darifenasin ile tedavi edilen toplam 8.830 hastada kontrol klinik çalışmalarında değerlendirildi. Bu topluluğun 1.069'u üç, 12 haftalık, randomize, plasebo kontrollü, sabit doz etkinlik ve güvenlik çalışmalarına katıldı (çalışmalar 1, 2 ve 3). Bu toplam 337 ve 334 hasta sırasıyla günde 7.5 mg ve günde 15 mg darifenazin verildi. Tüm uzun süreli çalışmalarda, 1.216 ve 672 hasta sırasıyla en az 24 ve 52 hafta sonunda Darifenasin ile tedavi edildi.
1, 2 ve 3 kombine çalışmalarda, Darifenasine karşı ciddi advers reaksiyonlar ıdar retansı ve kabızlığı.
1, 2 ve 3 kombine çalışmalarda, çalışmanın kesilmesine yol açan ağız kuruluşu, sırasıyla günde 7.5 mg Darifenazin, günde 15 mg darifenazin ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0, %0.9 ve %0'ında meydan geldi. Çalışmanın kesilmesine yol açan kabuk, sırayla günde 7.5 mg Darifenasin, günde 15 mg darifenasin ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6, %1.2 ve %0.3'ünde meydan geldi.
Tablo 1, 7.5 mg veya 15 mg Darifenazin ile tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazla ve 1, 2 ve 3 çalışmalarında plasebodan daha fazla bildirilen tüm advers olaylardan elden tespit edilen advers reaksiyonlarının oranlarının listesi. Bu çalışmalarda en sık bildirilen ADVERS reaksiyonları ağız kuruluşu ve kabızlığı. Advers reaksiyonlarının çoğu hafif veya orta şiddette ıdi ve çoğu tedavinin ilk iki haftasında meydan geldi.
1 3 1 Tablo: Darifenasin Genişletilmiş Salımlı Tabletlerle tedavi edilen hastaların %2'sinden daha büyük veya eşit olan ve Darifenasin ile plaseboya göre daha sık görülen tüm Yan olaylardan kaynaklan tespit edilen Yan reaksiyonların insidansı çalışmaları, 2 ve
Vücut Sistemi | Advers Reaksiyon | deneklerin % | ||
Darifenasin 7.5 mg N = 337 | Darifenazin 15 mg N = 334 | Plasebo N = 388 | ||
Sindirim | Ağız Kuruluşu | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Kabızlık | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dispepsi | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Karın Ağrısı | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Bulantı | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Ishal | 0.9 | 1.8 | ||
Genitoüriner sistem | İdrar Yolu Enfeksiyonu | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Gergin. | Baş dönmesi | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Bir bütün olarak vücut | Asteni | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Göz | Kuru Gözler | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Tedavi Darifenacin 1 ile %2 tarafından bildirilen diğer yan etkiler-hasta anormal görme, kaza sonucu yaralanma, sırt ağrısı, kuru cilt, grip sendromu, hipertansiyon, kusma, periferik ödem, kilo artışı, artralji, bronşit, farenjit, nezle, sinüzit, döküntü, kaşıntı, idrar yolu bozukluğu ve enfeksiyonlar parçalarından bazıları parçalarından bazıları şunlardır:.
Çalışma 4, darifenasının dozlama önerilerine uygun olarak uygulandığı randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü, doz titrasyon rejimi çalışmasıydı. Tüm hastalar günde 7.5 mg plasebo veya Darifenasin aldı ve iki hafta sonra hastalar ve doktorlar gerekirse 15 mg Darifenasine uyumalarına izin verildi. Bu çalışmada, en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR da kabızlık ve ağız kuruluşu ıdi. Tablo 2, Darifenasin ile tedavi edilen hastaların %3'ünden fazında ve plazebodan daha fazında bildirilen tüm advers olaylardan elden tespit edilen advers reaksiyonları listeleri.
Tablo 2: Darifenasin Genişletilmiş Salımlı Tabletlerle tedavi edilen hastaların %3'ünden fazlasında bildirilen tüm Advers olaylardan kaynaklanan Advers reaksiyonların sayısı (%) ve Darifenasin ile plaseboya göre daha sık, çalışma 4
Advers Reaksiyon | Darifenazin 7.5 mg/15 mg N = 268 | Plasebo N = 127 |
Kabızlık | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Ağız Kuruluşu | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Baş ağrısı | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Dispepsi | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Bulantı | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
İdrar Yolu Enfeksiyonu | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
8 (3.0%) | 3 (2.4%) | |
Kavana Sendrom | 3 (2.4%) |
Pazarlama Sonrası İnceleme
Darifenasin genişlemiş salımlı tabletlerin (darifenasin) onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers tepkiler bildirildi. Bu tepkiler büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Dermatolojik:
Genel: hava yolu tıkanığı ve anafilaktik reaksiyon ile anjiyoödem dahil olmak üzere aşırı duyarlık reaksiyonları
Merkezi Sinir: karışıklık, halüsinasyonlar ve uyku hali
Kardiyovasküler sistem: çarpıntı ve bayılma
Darifenasin, klinik çalışmalarda 75 mg'a kadar olan dozlarda (maksimum terapötik dozun beş katı) uygulanmıştır. En sık görülen ADVERS tepkiler ağız kuruluşu, kabızlık, baş ağrısı, dispepsi ve burun kuruluydu. Bununla birlikte, darifenasin ile aşırı doz potansiyel olarak ciddi antikolinerjik etkilere yol açabilir ve buna göre tedavi edilmelidir. Terapi, dikkatlı tıpbi gözetim altında antikolinerjik semptomları tersine çevirmeyi amaçlamalıdır. Fizostigmin gibi ajanların kullanımı bu semptomların tersine çevrilmesine yardımcı olabilir.
Darifenasin de dahil olmak üzere antimuskarinik ajanlarla aşırı doz, ciddi antimuskarinik etkilere neden olabilir. Tedavi semptomatik ve destekçisi olmalıdır. Doz aşımı durumunda, EKG izleme önerilir. Darifenasin, klinik çalışmalarda 75 mg'a kadar (maksimum terapötik dozun beş katı) dozlarda uygulandı ve aşırı doz tanımları anormal görme ile sınırlıydı.
Farmakoterapötik grup: ürüniner antispazmodik, ATC kodu: G04BD10.
Darifenasin, seçkin bir Muskarinik M3 reseptör antagonistidir (M3 SRA) in vitro. M3 reseptör, mesane kasalarının kasılmasını kontrol eden ana alt tiptir. M3 reseptör için bu seçiciliğin, aşırı aktif mesane sendrom semptomlarını tedavi ederken herhangi bir klinik avantaja dönüşüp dönüşmediği bilinmemektedir.
Istemsiz mesane kasılmaları olan hastalarda darifenasin ile yapılan sistometrik çalışmalar, mesane kapasitesinin arttığını, karansızlar için hacim eşiğinin arttığını ve karansızlar detrusor kasılmalarının sıklığının azaldığını göstermiştir.
Günde 7.5 mg ve 15 mg dozlarında uygulanan Darifenazin ile tedavi, aşırı aktif mesane semptomları olan erkek ve kadın hastalarında dört çift kör, faz III, randomize, kontrol klinik çalışmada araştırılmıştır. Aşağıdaki Tablo 2'de görüldüğü gibi, hem darifenasin 7,5 mg hem de 15 mg ile tedavi için yapılan çalışmaların 3'ünün bir araya getirilmesi analizi, birincil evlat noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme, ataklarında azaltma, plaseboya karşı inkontinans sağlandı.
Tablo 2: 7.5 mg ve 15 mg darifenasinin sabit dozlarını değerlendiren üç faz III klinik çalışmalarından elden verilen verilerin birleştirilmiş analizi
1 Hodges Lehmann tahmini: başlangıç çizgisinden değişimde plasebodan medyan fark
Plasebodan fark için tabakalı Wilcoxon testi.
Darifenasin 7.5 mg ve 15 mg dozları, hem idrar aciliyet ataklarının şiddetini hem de sayısını ve çalışma sayısını önemli ölçüde azaltırken, başlangıçtan kaynaklanan ortalama hacmi önemli ölçüde artırdı.
Darifenacin 7.5 mg ve 15 mg kaçınma etkisi, rol kısıtları, sosyal kısıtlar ve şiddet öncelikleri de dahil olmak üzere King's Sağlık Anketi ile ölçülen yaşam kalitesi bazı yönlerden plasebo üzerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkili bulunmuştur.
7.5 mg ve 15 mg'lık her iki doz için, haftada inkontinans saldırıları sayısındaki başlangıçtan medyan azaltma yüzü erkekler ve kadınlar arasında benzerdi. Ürüniner inkontinans ataklarında yüz ve mutlaklık azaltma açıklarından erkeklerde plasebodan gözlemlenen farklılıklar kadınlardan daha düştü.
15 mg ve 75 mg DARİFENAZİN ile tedavinin QT / QTc aralığı üzerindeki etkisi, 18 ila 65 yaşları arasında 6 gün sonunda (kararlılarda) 179 sağlıklı büyüklükte (D erkek: V kadın) yapılan bir çalışmada değerlendirildi. Darifenasının terapötik ve supra-terapötik dozları, maksimum darifenasin maruziyetinde plaseboya kıyasla başlayan QT / QTc aralığının uzamasında bir artı neden olmamıştır.
Pontin İstemsiz kasılmaları olan hastalarda yapılan üç sistometrik çalışmada, kararsızlar kasılmaları için artan hacim eşiği ve darifenasin tedavisinden sonra kararsızlar pontin kasılmalarının azalmışlığı ıle mesane kapasitelerinin artması gösterilmiştir. Bu bulgular ıdrar kesimi üzerinde antimuskarinik bir etkisi ile tutarlıdır.
Elektrofizyoloji
(Moksifloksasin 400 mg) Altı günlük 15 mg ve 75 mg darifenasin tedavisinin QT / QT aralığı üzerindeki etkisi 18 ıla 65 yaş arasındaki 179 sağlıklı yetişkinde (D erkek, kadın V) çoklu doz, çift müşterilerine, rastgele, plasebo ve aktif kontrollü paralel kol tasarım çalışmasında değerlendirildi. Deneyler arasında zayıf metabolizatör (PMS) ve gen geniş metabolizatör (EMs). QT aralığı, hem predozan hem de kararlı'da 24 saat bir süre boyu ölçülü. 75 mg darifenazin dozu seçildi, çünkü bu, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün varlığında önerilen en yüksek dozda (15 mg) darifenazin uygulanan zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde gözlemlenene benzer bir etkisi sağlandı. Çalışılan dozlarda, darifenasin, kararlı'nın durum sıralamasında herhangi bir zamanda QT / QTc aralığının uzamasına yol açmazken, Moksifloksasin ile tedavi, başlangıç Qtcf'den ortalama %7'lik bir artı yol açmıştır.Plasebo ile karşılaşıldığında 0 MSN. Bu çalışmada, darifenazin 15 mg ve 75 mg dozlarında ortalama kalp atış hızı değişimi 3.1 ve 1.Plasebo ile karşılaşıldığında sırasıyla 3 bpm. Bununla birlikte, klinik etkinlik ve güvenlik çalışmalarında, darifenasin ile tedaviden sonra medyan kalp atış hızındaki değişim plasebodan farklı değildi
Darifenasin CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilir. Genetik farklılıklar nedeniyle, Kafkasyalıların %7'si CYP2D6 enziminden yoksundalar ve zayıf metabolizörleri olduğu söylenir. Nüfusun yüzünde birkacı CYP2D6 enzim seviyelerini (ultrafast metabolizörleri) arttırdı. Aşağıdaki bilgiler, aksi belirtilmedikçe normal CYP2D6 aktivitesine (geniş metabolizörleri) sahip olan denekler için geçerlidir.
Emme
Geniş ilk geçiş metabolizması nedeniyle darifenasin, 7'den sonra yaklaşıkve ' luk bir biyoyararlanıma sahiptir.Kararlılarda 5 mg ve 15 mg günlük dozlar. Maksimum plazma seviyelerine, uzun süreli salımlı tabletlerin uygulanmasından yaklaşık 7 saat sonra ulaşır ve kararlı'nın durum plazma seviyeleri, uygulamanın altın gününde elden. Kararlılarda, darifenasin konsantrasyonlarındaki tepe-çukur dalgalanmaları küçüktür (PTF: 0.87 için 7.5 mg ve 0.15 mg için 76), böylece dozaj aralığı boyunca terapötik plazma seviyelerini korur. Gıda, uzun süreli salımlı tabletlerin çoklu doz uygulaması sırasında darifenasin farmakokineti üzerinde hiç bir etki sahibi değil
Dağıtım
Darifenasin lipofilik bir bazdır ve plazma proteinlerine (öncelikle alfa-1-asit-glikoprotein) � bağlanır. Kararlı durum dağıtımı hacmi (Vss) 163 litre olduğu tahmin edilmektedir.
Metabolizma
Darifenasin, oral uygulamadan sonra karaciger tarafından yok bir şekilde metabolize edilir.
Darifenasin, karaciğerde sitokrom CYP3A4 ve CYP2D6 ve bağışsak duvarında CYP3A4 ile önemli metabolizmaya uğrar. Üç ana metabolik yol aşağıdaki gibidir:
dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,
dihidrobenzofuran halk açıklaması ve
Pirolidin azotunun n-dealkilasyonu.
Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yollarının başlangıç ürünleri ana dolaşımdaki metabolitlerdir, ancak hiç biri darifenasının genel klinik etkisine önemli ölçüde katkıda bulunmaz.
Kararlı'daki darifenasının farmakokineti, CYP2D6 enziminin doygunluğuna bağlı olarak doza bağlıdır.
Darifenasin dozunun 7.5 mg'dan 15 mg'a iki katına çıkması, kararlılarda duruş maruz kalmada 0'lık bir artı neden olur. Bu doz bağımlılığını oluşturan CYP2D6 katalizör metabolizmasının doygunluğundan ve muhtemelen CYP3A4 aracılı bağımsız duvarı metabolizmasının doygunluğundan kaynaklanır.
Boşaltım
Oral dozun uygulanmasından sonra 14Sağlıklı gönüllüler için C-darifenasin çözümü, radyoaktivitenin yakışık `İ ıdrarda ve @ ' İ dışkıda geri kazandı. Atılan dozun sadece küçük bir yüzü değişmeden darifenasin (%3) ıdi. Tahmini darifenasin klirensi 40 litre / saattir. Kronik dozdan sonra darifenasının eleme yarışı ömür boyu yaklaşık 13-19 saattirdir.
Özel hasta popülasyonu
Cinsiyet
Hasta verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi, darifenasin maruzietinin erkeklerde kadınlara göre # daha düşük olduğunu göstermiştir.
Yaşlı hastalar
Pediatrik hastalar
Darifenasinin farmakokineti pediatrik popülasyonda kurulmamıştır.
CYP2D6 zayıf metabolizörleri
Zayıf CYP2D6 metabolizörlerinde darifenasin metabolizmasına esas olarak CYP3A4 aracılık eder. Bir farmakokinetik çalışmada, zayif metabolizörlerinde kararlılarda duruş maruz kalma, sırasıyla günde bir kez 7.5 mg ve 15 mg ile tedavi sırasında 4 ve daha yüksek. Bununla birlikte, faz III verilerinin bir popülasyon farmakokinetik analizi, ortalama kararlarının durumu maruz kalmanın, zayif metabolizörlerinde geniş metabolizörlere göre f daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu iki popülasyonda görülen maruz kalma aralıkları arasında önemli bir örtüşme vardı.
Börek yetmezliği
(N=24) (10 ml/dakika ile 136 ml/dakika arasında kreatinin klirensi) olan deneklerin Darifenasin 15 mg günde bir kez sabit duruma verilen değişen derecelerde böbrek yetmezliği küçük bir çalışması, böbrek fonksiyonu ile darifenasin klirensi arasında bir ilişki olmadığını göstermiştir.
Karaciger yetmezliği
Darifenasin farmakokineti, hafif (Child Pugh A) veya orta (Child Pugh B) karaciger fonksiyon bozukluğu olan deneklerde, günde bir kez darifenasin 15 mg ile sabit bir durum getirildi. Hafif karaciger yetmezliğinin darifenasinin farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Bununla birlikte, darifenasinin protein bağlanması orta derecede karaciger yetmezliğinden etkilendi. Darifenasin maruzietinin bağlanmamış, orta derecede karaciger yetmezliği olan deneylerde normal karaciger fonksiyonuna sahip deneylere göre 4.7 kat daha yüksek olduğu tahmin edildi.
Emme
Darifenasinin saglikli gönüllülere oral olarak uygulanmasından sonra, darifenasinin pik plazma konsantrasyonlarına, çok dozlamadan yaklastikça yedi saat sonra ulaşılır ve dozlamanın altın gününde kararli durum plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Darifenazin 7.5 mg ve 15 mg genişletilmiş salımlı tabletlerin ortalama (SD) kararlılarda durum süresi seyri Şekil 1'de gösterilmiştir.
Şekil 1: hem CYP2D6 EMs hem de PMs dahil olmak üzere sağlık merkezlerinde darifenasin 7.5 mg ve 15 mg için ortalama (SD) kararlı's durum darifenasin plazma konsantrasyonu-zaman profilleri*
* 7.5 mg için 95 EMs ve 6 PMs, 15 mg için 104 EMs ve 10 PMs.
Cyp2d6'nın EMs ve Pms'lerinde darifenazin 7.5 mg ve 15 mg genişlemiş salımlı tabletlerin ortalama (standart sapma, SD) kararlı'nın hal farmakokinetik parametrelerinin bir özeti Tablo 3'te verilmiştir.
Tablo 3: tahmin edilen CYP2D6 Fenotipi ile birleştirilmiş verilere dayanarak darifenasin 7.5 mg ve 15 mg Genişletilmiş Salımlı tabletlerden ortalama (SD) kararlı hal farmakokinetik parametreler
Auc24 (ng•h / mL) | Cmaksimum (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | Auc24 (ng•h / mL) | Cmaksimum (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
OLUYORUM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40 d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
= 1 2 25 8 bN = cN = dN = auc24 = 24 saat için zaman eğrisine karşı plazma konsantrasyonu altındaki alan, Cmaksimum = maksimum gözlenen plazma konsantrasyonu, Cavg = 'da kararlı durum ortalama plazma konsantrasyonu, Tmax = Cmaksimum oluşturma zamanı, T½ = Terminal elemesi ömür. EM ve PM ile ilgili. |
Ems'de kararlıdaki Darifenasinin ortalama oral biyoyararlanımın sırasıyla 7.5 mg ve 15 mg tabletler için ve olduğu tahmin edilmektedir.
Gıdanın etkisi
Darifenasının gıda ile tek doz uygulanmasından sonra, darifenasının AUC'Sİ etkilendi, Cmax İMKB " artı ve tmax 3.3 saat kısaltıldı. Yiyeceklerin darifenasin'den çoklu doz farmakokineti üzerinde hiçbir etkisi yoktur.
Dağıtım
Darifenasin, plazma proteinlerine (öncelikle alfa-1-asit-glikoprotein) bağlı yaklaşık dir'dir. Kararlı hal dağıtım hacminin (Vss) 163 l olduğu tahmin edilmektedir.
Metabolizma
Darifenasin, oral dozdan sonra karaciger tarafından yok bir şekilde metabolize edilir.
Sitokrom P450 enzimleri CYP2D6 ve CYP3A4 aracılık eder. Üç ana metabolik yol aşağıdaki gibidir:
- dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,
- dihidrobenzofuran halk açıklaması,
- Pirolidin azotunun n-dealkilasyonu.
Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yollarının başlangıç ürünleri ana dolaşımdaki metabolitlerdir, ancak darifenasının genel klinik etkisine önemli ölçüde katkılarında bulunması mümkün değildir.
Metabolizmada değişkenlik
Bireylerin bir alt kümesi (yaklaşık %7 Kafkasyalılar ve %2 Afrika Amerikalılar) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizatörleridir (PMs). Normal CYP2D6 aktivitesine sahip olanlara geniş metabolizörleri (EMs) denir'dir. Pms'de darifenasin metabolizması esas olarak CYP3A4 ile aracılık edilecektir. Kararlılarda günde bir kez 15 mg darifenasin takiben Cmax ve AUC için darifenasin oranları (PM'YE karşı em) sırasıyla 1.9 ve 1.7 ıdi.
Boşaltım
Sağlıklı gönüllülere oral doz 14C-darifenasin çözümünün uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık's "I ıdrarda ve @' I dışkıda geri kazanıldı. Atılan dozun sadece küçük bir yüzü değişmeden darifenasin (%3) ıdi. Tahmini darifenasin klireni EMs için 40 L / s ve PMS için 32 L / s'dir. Kronik dozdan sonra darifenasının eleme yarışı ömür boyu yaklaşık13 ila 19 saattirdir.
İdrar antispazmodik, ATC kodu: G04BD10.
Preklinik veriler, güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve kanserojen potansiyel üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir tehlike ortaya çıkarmamaktadır. 50 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktu (auc'nin 78 katı0-24 H önerilen maksimum insan dozunda serbest plazma konsantrasyonu [MRHD]). 1 yıl boyunca 6 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda (auc'nin 82 katı) tedavi edilen köpeklerde her iki cinsiyette de üreme organları üzerinde hiçbir etkisi yoktu0-24 H MRHD'DE serbest plazma konsantrasyonu). Darifenasin, sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla 50 ve 30 mg/kg/gün dozlarında teratojenik değildi. Sıçanlarda 50 mg/kg/gün dozunda (auc'nin 59 katı0-24 H MRHD'DE serbest plazma konsantrasyonunda), sakral ve kaudal vertebraların ossifikasyonunda gecikme gözlendi. Tavşanlarda 30 mg/kg/gün dozunda (auc'nin 28 katı0-24 H MRHD'DE serbest plazma konsantrasyonunda), maternal toksisite ve fetotoksisite (implantasyon sonrası kayıplarda artış ve Çöp başına canlı fetüs sayısında azalma) gözlendi. Sıçanlarda peri ve doğum sonrası çalışmalarda, distosi, artmış fetal ölümler rahimde ve doğum sonrası gelişime toksisite (yavru vücut ağırlığı ve gelişim arazi işaretleri), auc'nin 11 katına kadar sistemik maruz kalma seviyelerinde gözlendi0-24 H MRHD'DE serbest plazma konsantrasyonu.
Uygulanamaz
Özel bir gereklilik yok.