Enablex

Enablex (darifenasin) bir miskarin antagonistidir idrara çıkma belirtileri olan aşırı aktif mesanenin tedavisi için endikedir İnkontinans, aciliyet ve sıklık.

Enablex'in önerilen başlangıç dozu bir kez 7.5 mg'dır günlük. Bireysel yanıta dayanarak, doz bir kez 15 mg'a çıkarılabilir günlük, tedavinin başlamasından iki hafta sonra.

Enablex günde bir kez su ile alınmalıdır. Enablex yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir ve bütün olarak yutulmalı ve yutulmamalıdır çiğnedi, bölündü veya ezildi.

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için (Child-Pugh - B) veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile aynı anda kullanıldığında (ör., Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromisin ve Nefazadon), günlük Enablex dozu 7.5 mg'ı geçmemelidir. Enablex değil Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için önerilir (Child-Pugh C).

Enablex, risk altında olan veya risk altındaki hastalarda kontrendikedir için aşağıdaki koşullar:

• Üriner retansiyon
• mide tutma veya
• kontrolsüz dar açılı glokom.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Üriner retansiyon riski

Enablex hastalara dikkatle uygulanmalıdır riski nedeniyle klinik olarak anlamlı mesane akıntısı tıkanıklığı ile Üriner retansiyon.

Gastrointestinal motilitede azalma

Enablex hastalara dikkatle uygulanmalıdır mide riski nedeniyle gastrointestinal obstrüktif bozukluklarla Tutma. Enablex diğer antikolinerjikler gibi azalabilir gastrointestinal motilite ve hastalarda dikkatle kullanılmalıdır Şiddetli kabızlık, ülseratif kolit ve miyasteni gibi durumlar gravis.

Kontrollü dar açılı glokom

Enablex hastalarda dikkatle kullanılmalıdır dar açılı glokom için tedavi edildi ve sadece potansiyel faydaların olduğu yerlerde risklerden daha ağır basar.

Anjiyoödem

Yüz, dudak, dil ve / veya gırtlak anjiyoödeminiz olsun darifenasin ile bildirilmiştir. Bazı durumlarda, anjiyoödem ilk doz. Üst solunum şişmesi ile ilişkili anjiyoödem hayatı tehdit edici olabilir tehdit eden. Dilin tutulumu durumunda, hipofarenks veya gırtlak oluşur darifenasin derhal kesilmeli ve uygun tedavi ve / veya Güvenli bir hava yolu sağlamak için gerekli önlemler derhal alınmalıdır.

Merkezi sinir sisteminin etkileri

Enablex antikolinerjiklerle ilişkilidir. Sinir sisteminin (CNS) etkileri. Çeşitli CNS baş ağrısı, konfüzyon dahil antikolinerjik etkiler bildirilmiştir Halüsinasyonlar ve uyuşukluk. Hastalar belirtileri üzerinde olmalıdır antikolinerjik CNS etkileri, özellikle tedaviye başladıktan sonra veya Dozu artırın. Hastalar ağır makine kullanmamalarını veya kullanmamalarını tavsiye eder Enablex'in sizi nasıl etkilediğini öğrenene kadar. Bir hasta deneyimlediğinde antikolinerjik CNS etkileri, ilacın dozunun azaltılması veya kesilmesi olmalıdır düşünmek.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Günlük Enablex dozu 7.5 mg'ı geçmemelidir Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh B). Enablex değildi Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda çalışılmıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanılması önerilmez.

Hasta tavsiye bilgileri

Lütfen bakın FDA onaylı hasta etiketi (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalar antikolinerjiklerin bilgilendirilmelidir Enablex gibi, klinik olarak anlamlı yan etkileri olabilir kabızlık, idrar yolu dahil antikolinerjik farmakolojik aktivite tutma ve bulanık görme. Isı birikimi (azaltılmış terleme nedeniyle) olabilir enablex gibi antikolinerjikler sıcak bir ortamda kullanıldığında ortaya çıkar. Çünkü Enablex gibi antikolinerjikler baş dönmesine veya bulanıklığa neden olabilir vizyon, hastalara karar verirken, dahil olurken dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir ilacın etkileri oluncaya kadar potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerde belirlemek. Hastalar önceden hasta bilgi broşürünü okumalıdır Enablex ile tedaviye başlandı.

Hastalar darifenasinin üretebileceği konusunda bilgilendirilmelidir hava yolu tıkanıklığına yol açabilecek klinik olarak anlamlı anjiyoödem. Hastalara darifenasin tedavisini derhal durdurmaları tavsiye edilmelidir dilde veya dilde iseniz acil tıbbi tedavi laringofarenks veya nefes almada zorluk.

Enablex genişletilmiş salım tabletleri bir kez alınmalıdır günlük su ile. Yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir ve alınmalıdır tamamen yutuldu ve çiğnenmedi, bölünmedi veya ezilmedi.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Darifenasin ile kanserojenlik çalışmaları yapılmıştır farelerde ve sıçanlarda. Birinde ilaca bağlı kanserojenlik kanıtı bulunamadı 100 mg / kg / gün veya yaklaşık 32'ye kadar diyet dozlarında farelerde 24 aylık çalışma Tahmini serbest plazma EAA'sına önerilen maksimum değerde ulaşıldığı zamanlar 15 mg'lık doz (MRHD'de EAA) ve sıçanlarda 24 aylık bir çalışmada en fazla dozda kadınlarda MRHD'de 15 mg / kg / gün veya yaklaşık 12 kat AUC'ye kadar Sıçanlar ve erkek sıçanlarda MRHD'de yaklaşık sekiz kez AUC.

Darifenasin, bakteriyel mutasyon testinde (Ames testi), Çin hamster yumurta stok testinde ve insan lenfosit testinde genotoksik değildi ya da bu in vivo Fare kemik iliği sitogenetik testi.

Erkek veya erkek doğurganlık etkilerine dair bir kanıt yoktu dişi sıçanlar yaklaşık 78 defaya kadar (50 mg / kg / gün) oral dozlarda tedavi edilir MRHD'de AUC .

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi C

Gebe kadınlarda darifenasin çalışması yoktur.

Darifenasin sıçanlarda ve tavşanlardaydı serbest ilacın (AUC yoluyla) 59 kez ve 28 defaya kadar plazma maruziyeti maksimum (50 ve 30 mg / kg / güne kadar dozlar) 15 mg'lık önerilen insan dozu [MRHD]. MRHD'nin yaklaşık 59 katında bu nedenle sakral ve kuyruk omurlarının kemikleşmesinde bir gecikme oldu AUC'nin yaklaşık 13 katında gözlenmedi. Distokie gözlendi barajlarda yaklaşık 17 kat AUC (10 mg / kg / gün). Kolay gelişme Bu dozda yavrularda gecikmeler gözlendi. Beş kez AUC (3 mg / kg / gün), barajlar veya yavru köpekler üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Tavşanlarda yaklaşık 28 maruz kalma Darifenasinin MRHD'sinin (30 mg / kg / gün) arttığı gösterilmiştir implantasyon sonrası kayıp, dokuz kez (10 mg / kg / gün) etkisiz bir seviye MRHD'de EAA. Dilate üreter ve / veya böbrek pelvisi de gözlenmiştir Bu dozdaki torunlar, idrar kesesi genişlemesi ile birlikte darifenasinin farmakolojik etkileri, bir olgu dokuz kez gözlenir (10 mg / kg / gün). Yaklaşık 2.8 kez (3 mg / kg / gün) herhangi bir etki gözlenmemiştir MRHD'de AUC .

Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman değildir insan tepkisini öngören enablex, sadece hamilelik sırasında kullanılmalıdır annenin kullanımı fetus için potansiyel riskten daha ağır basar.

Emziren anneler

Darifenasin sıçanların sütüne geçer. Öyle değil darifenasinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmektedir ve bu nedenle dikkatli olunması tavsiye edilir Enablex emziren bir kadına verilmeden önce kullanılmalıdır.

Pediatrik kullanım

Enablex'in pediatrikte güvenliği ve etkinliği Hastalar tanımlanmadı.

Geriatrik uygulama

Sabit dozlu klinik çalışmalarda, plasebo kontrollü, Enablex ile tedavi edilen hastaların% 30'u 65 yaşın üzerindeydi. Toplam yok 65 yaşın üzerindeki hastalar arasında güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmiştir (n = 207) ve 65 yaşın altındaki genç hastalar (n = 464). Doz ayarlaması yok yaşlılar için önerilir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh C) çalışılmadığından, Enablex'in bunlarda kullanılması önerilmez Hasta. Hastalarda günlük Enablex dozu günde bir kez 7.5 mg olmalıdır orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B). Plazma proteini ayarlandıktan sonra bununla birlikte, bağlanmamış darifenasin maruziyetinin 4.7 kat daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir Normal karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar olarak orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar İşlev. Hafif karaciğer hastalığı olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez Hasar (Child-Pugh A).

Böbrek yetmezliği

Farklı derecelerde böbrek olan deneklerin incelenmesi Hiçbir bozulma (10 ila 136 mL / dakika arasında kreatinin klerensi) gösterilmedi böbrek fonksiyonu ve darifenasin klerensi arasında açık bir ilişki. Doz yok böbrek yetmezliği olan hastalar için adaptasyon önerilir.

Cinsiyet

Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması önerilmez.

Yan etkiler

Klinik çalışmalar deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar koşullar altında yürütülmektedir farklı durumlar, yan etkiler, klinik çalışmalarda bir tane İlaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz Uyuşturucular ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtamaz.

Enablex'in güvenliği kontrol edildi 6.001'i ile birlikte olmak üzere toplam 8.830 hastada klinik çalışmalar Enablex. Bunlardan 1.069'u 12 haftada üç hasta aldı sabit dozlu randomize, plasebo kontrollü etkinlik ve güvenlik çalışmaları (çalışmalar 1, 2 ve 3). Bu toplamın 337 ve 334 hastasına günde 7.5 mg enablex verildi ve günde 15 mg. Birlikte yapılan tüm uzun vadeli deneylerde 1.216 ve 672 hastalara en az 24 ve 52 hafta boyunca Enablex tedavisi uygulandı sırasıyla.

Çalışma 1, 2 ve 3'te birleştiğinde, ciddi istenmeyen Enablex'e reaksiyonlar idrar retansiyonu ve kabızlıktı.

Çalışma 1, 2 ve 3'te birleştiğinde ağız kuruluğu yol açar Ayrılma katılan hastaların% 0,% 0,9 ve% 0'ında meydana geldi Enablex günde 7.5 mg, Enablex günde 15 mg veya. plasebo. Çalışmanın kesilmesine yol açan kabızlık% 0.6,% 1.2 ve% 0.3'te meydana geldi günde 7.5 mg Enablex, günde 15 mg Enablex ve plasebo alan hastaların sırasıyla.

Tablo 1, tanımlanan yan etkilerin oranlarını listelemektedir hastaların% 2'sinde veya daha fazlasında bildirilen tüm advers olaylardan türetilmiştir Çalışma 1, 2 ve 3'te 7.5 mg veya 15 mg enablex ve plasebodan daha yüksek. İçinde en sık bildirilen yan etkiler olan bu çalışmalar ağız kuruluğudur ve kabızlık. Yan etkilerin çoğu hafif veya orta düzeydeydi şiddetli ve en çok tedavinin ilk iki haftasında meydana geldi.

Tablo 1: Belirlenen yan etkilerin görülme sıklığı, % 2'den fazla veya buna eşit olarak meydana gelen tüm istenmeyen olaylardan türetilmiştir Enablex genişletilmiş salım tabletleri ile tedavi edilen hastalar ve daha sık Çalışma 1, 2 ve 3'te plasebo ile olduğu gibi enablex

% 1 ila% 2 civarında olan diğer yan etkiler Enablex ile tedavi edilen hastalar şunları içerir: görme sorunları, kazara yaralanmalar, sırt Ağrı, kuru cilt, grip sendromu, yüksek tansiyon, kusma, periferik ödem, kilo kazanç, artralji, bronşit, farenjit, rinit, sinüzit, döküntü, kaşıntı, İdrar yolu hastalıkları ve vajinit.

Çalışma 4 randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmadır Enablex'ın göre doz titrasyon rejimi çalışması dozaj önerileri ile. Herşey hastalar başlangıçta günde 7.5 mg plasebo veya enablex aldı ve ikiden sonra Haftalar, hastalar ve doktorların Enablex 15 mg'a uyum sağlamasına izin verildi gerekirse. En sık bildirilen yan etkiler bu çalışmadadır kabızlık ve ağız kuruluğu. Tablo 2'de tanımlanan yan etkiler listelenmektedir Tüm yan etkilerden elde edilen reaksiyonlar,% 3'ten fazlasında Enablex ile tedavi edilen ve plasebodan daha fazla olan hastalar.

Tablo 2: Kaynaklanan yan etkilerin sayısı (%) Enablex ile tedavi edilen hastaların% 3'ünden fazlasında bildirilen tüm yan etkiler Genişletilmiş salım tabletleri ve Çalışma 4'te enablex ile plasebodan daha yaygındır

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir Onaydan sonra enablex genişletilmiş salimli tabletlerin (darifenasin) uygulanması. Orada bu reaksiyonlar gönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafından rapor edilir sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir Uyuşturucuya maruz kalma ile ilişki.

Dermatolojik: eritema multiforme, interstisyel granülom halka şeklinde

genel: aşırı duyarlılık reaksiyonları dahil Solunum tıkanıklığı ve anafilaktik reaksiyon ile anjiyoödem

Merkezi sinir sistemi: Karışıklık, halüsinasyonlar ve Somnolans

Kardiyovasküler : Çarpıntı ve senkop

TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler

CYP3A4 inhibitörü

Enablex'ten darifenasinin sistemik maruziyeti genişletilmiş salım tabletleri CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında arttırılır. günlük Enablex dozu, güçlü bir şekilde uygulandığında 7.5 mg'ı geçmemelidir CYP3A4 inhibitörleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromisin ve nefazadon). Doz ayarlamaları değildir orta derecede CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında önerilir (örneğin, eritromisin, flukonazol, diltiazem ve verapamil).

CYP2D6 inhibitörü

Varlığında doz ayarlaması yapılmayacaktır CYP2D6 inhibitörleri (ör. paroksetin, fluoksetin, kinidin ve Duloksetin).

CYP2D6 substratları

Enablex kullanılırken dikkatli olunmalıdır CYP2D6 ve tarafından ağırlıklı olarak metabolize edilen ilaçlarla aynı zamanda dar bir terapötik pencereye sahip olanlar (ör. flekainid, tioridazin ve trisiklik antidepresanlar).

CYP3A4 substratları

Darifenasinin (günde 30 mg) anlamlı bir değeri yoktu Midazolamın farmakokinetiği üzerindeki etkiler (7.5 mg).

Oral kontraseptiflerin kombinasyonu

Darifenasinin (günde üç kez 10 mg) hiçbir etkisi yoktu oral kontraseptif kombinasyonunun farmakokinetiği levonorgestrel ve etinilestradiol.

Warfarin

Darifenasinin protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu darifenasin ile 30 mg'lık tek bir doz warfarin uygulandığında (30) mg günlük) kararlı durumda. Standart terapötik protrombin zaman izleme warfarin devam etmelidir.

Digoksin

Darifenasinin (günde 30 mg) klinik yoktu kararlı durumda digoksinin (0.25 mg) farmakokinetiği üzerindeki ilgili etki. Digoksin için terapötik ilacın rutin izlenmesi devam etmelidir.

Diğer antikolinerjikler

Enablex'in diğer antikolinerjiklerle eşzamanlı kullanımı Araçlar sıklığı ve / veya şiddetli ağız kuruluğunu, kabızlığı artırabilir bulanık ve diğer antikolinerjik farmakolojik etkilere bakınız. Antikolinerjikler bazılarının emilimini değiştirebilir gastrointestinal motilite üzerindeki etkiler nedeniyle eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlar.

Gebelik kategorisi C

Gebe kadınlarda darifenasin çalışması yoktur.

Darifenasin sıçanlarda ve tavşanlardaydı serbest ilacın (AUC yoluyla) 59 kez ve 28 defaya kadar plazma maruziyeti maksimum (50 ve 30 mg / kg / güne kadar dozlar) 15 mg'lık önerilen insan dozu [MRHD]. MRHD'nin yaklaşık 59 katında bu nedenle sakral ve kuyruk omurlarının kemikleşmesinde bir gecikme oldu AUC'nin yaklaşık 13 katında gözlenmedi. Distokie gözlendi barajlarda yaklaşık 17 kat AUC (10 mg / kg / gün). Kolay gelişme Bu dozda yavrularda gecikmeler gözlendi. Beş kez AUC (3 mg / kg / gün), barajlar veya yavru köpekler üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Tavşanlarda yaklaşık 28 maruz kalma Darifenasinin MRHD'sinin (30 mg / kg / gün) arttığı gösterilmiştir implantasyon sonrası kayıp, dokuz kez (10 mg / kg / gün) etkisiz bir seviye MRHD'de EAA. Dilate üreter ve / veya böbrek pelvisi de gözlenmiştir Bu dozdaki torunlar, idrar kesesi genişlemesi ile birlikte darifenasinin farmakolojik etkileri, bir olgu dokuz kez gözlenir (10 mg / kg / gün). Yaklaşık 2.8 kez (3 mg / kg / gün) herhangi bir etki gözlenmemiştir MRHD'de AUC .

Çünkü hayvan üreme çalışmaları her zaman değildir insan tepkisini öngören enablex, sadece hamilelik sırasında kullanılmalıdır annenin kullanımı fetus için potansiyel riskten daha ağır basar.

Klinik çalışmalar deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar koşullar altında yürütülmektedir farklı durumlar, yan etkiler, klinik çalışmalarda bir tane İlaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz Uyuşturucular ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtamaz.

Enablex'in güvenliği kontrol edildi 6.001'i ile birlikte olmak üzere toplam 8.830 hastada klinik çalışmalar Enablex. Bunlardan 1.069'u 12 haftada üç hasta aldı sabit dozlu randomize, plasebo kontrollü etkinlik ve güvenlik çalışmaları (çalışmalar 1, 2 ve 3). Bu toplamın 337 ve 334 hastasına günde 7.5 mg enablex verildi ve günde 15 mg. Birlikte yapılan tüm uzun vadeli deneylerde 1.216 ve 672 hastalara en az 24 ve 52 hafta boyunca Enablex tedavisi uygulandı sırasıyla.

Çalışma 1, 2 ve 3'te birleştiğinde, ciddi istenmeyen Enablex'e reaksiyonlar idrar retansiyonu ve kabızlıktı.

Çalışma 1, 2 ve 3'te birleştiğinde ağız kuruluğu yol açar Ayrılma katılan hastaların% 0,% 0,9 ve% 0'ında meydana geldi Enablex günde 7.5 mg, Enablex günde 15 mg veya. plasebo. Çalışmanın kesilmesine yol açan kabızlık% 0.6,% 1.2 ve% 0.3'te meydana geldi günde 7.5 mg Enablex, günde 15 mg Enablex ve plasebo alan hastaların sırasıyla.

Tablo 1, tanımlanan yan etkilerin oranlarını listelemektedir hastaların% 2'sinde veya daha fazlasında bildirilen tüm advers olaylardan türetilmiştir Çalışma 1, 2 ve 3'te 7.5 mg veya 15 mg enablex ve plasebodan daha yüksek. İçinde en sık bildirilen yan etkiler olan bu çalışmalar ağız kuruluğudur ve kabızlık. Yan etkilerin çoğu hafif veya orta düzeydeydi şiddetli ve en çok tedavinin ilk iki haftasında meydana geldi.

Tablo 1: Belirlenen yan etkilerin görülme sıklığı, % 2'den fazla veya buna eşit olarak meydana gelen tüm istenmeyen olaylardan türetilmiştir Enablex genişletilmiş salım tabletleri ile tedavi edilen hastalar ve daha sık Çalışma 1, 2 ve 3'te plasebo ile olduğu gibi enablex

% 1 ila% 2 civarında olan diğer yan etkiler Enablex ile tedavi edilen hastalar şunları içerir: görme sorunları, kazara yaralanmalar, sırt Ağrı, kuru cilt, grip sendromu, yüksek tansiyon, kusma, periferik ödem, kilo kazanç, artralji, bronşit, farenjit, rinit, sinüzit, döküntü, kaşıntı, İdrar yolu hastalıkları ve vajinit.

Çalışma 4 randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmadır Enablex'ın göre doz titrasyon rejimi çalışması dozaj önerileri ile. Herşey hastalar başlangıçta günde 7.5 mg plasebo veya enablex aldı ve ikiden sonra Haftalar, hastalar ve doktorların Enablex 15 mg'a uyum sağlamasına izin verildi gerekirse. En sık bildirilen yan etkiler bu çalışmadadır kabızlık ve ağız kuruluğu. Tablo 2'de tanımlanan yan etkiler listelenmektedir Tüm yan etkilerden elde edilen reaksiyonlar,% 3'ten fazlasında Enablex ile tedavi edilen ve plasebodan daha fazla olan hastalar.

Tablo 2: Kaynaklanan yan etkilerin sayısı (%) Enablex ile tedavi edilen hastaların% 3'ünden fazlasında bildirilen tüm yan etkiler Genişletilmiş salım tabletleri ve Çalışma 4'te enablex ile plasebodan daha yaygındır

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir Onaydan sonra enablex genişletilmiş salimli tabletlerin (darifenasin) uygulanması. Orada bu reaksiyonlar gönüllü olarak belirsiz büyüklükteki bir popülasyon tarafından rapor edilir sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir Uyuşturucuya maruz kalma ile ilişki.

Dermatolojik: eritema multiforme, interstisyel granülom halka şeklinde

genel: aşırı duyarlılık reaksiyonları dahil Solunum tıkanıklığı ve anafilaktik reaksiyon ile anjiyoödem

Merkezi sinir sistemi: Karışıklık, halüsinasyonlar ve Somnolans

Kardiyovasküler : Çarpıntı ve senkop

Enablex dahil antimuskarinik doz aşımı ciddi antimuskarinik etkilere yol açabilir. Tedavi semptomatik olmalıdır ve destekleyici. Doz aşımı durumunda EKG izleme önerilir. Enablex klinik çalışmalarda 75 mg'a (beş maksimum terapötik dozun çarpımı) ve aşırı doz belirtileri ile sınırlıydı anormal görünüm.

Hastalarda yapılan üç sistometrik çalışmada istemsiz detrusor kasılmaları, mesane kapasitesinin arttığı gösterilmiştir dengesiz kasılmalar için artan hacim eşiği nedeniyle ve azaldı Enablex tedavisinden sonra kararsız detrusor kasılmalarının sıklığı. Bu sonuçlar mesane üzerinde antimuskarinik bir etki ile eşleşir.

Elektrofizyoloji

Altı günlük 15 mg ve 75 mg tedavinin etkisi Enablex - QT / QTc aralığı, çoklu dozda, çift kör olarak değerlendirildi randomize, plasebo - ve paralel olarak aktif olarak kontrol edilen (moksifloksasin 400 mg) 18 ila 65 yaş arası 179 sağlıklı yetişkinde (% 44 erkek,% 56 kadın) tasarım çalışması. Denekler% 18 zayıf metabolizmayı (PM) ve% 82 geniş metabolizmayı içeriyordu (EM). QT aralığı 24 saatlik bir süre boyunca hem yatkın hem de ölçülmüştür kararlı durum. 75 mg Enablex dozu, maruziyete neden olduğu için seçildi CYP2D6'ya benzer şekilde, zayıf metabolizörler en yüksek oranda uygulandı güçlü bir CYP3A4 varlığında önerilen doz (15 mg) darifenasin İnhibitör. Enablex, incelenen dozlarda QT / QTc aralığına yol açmadı Moksifloksasin tedavisi sırasında kararlı durum sırasında herhangi bir zamanda uzatma ortalama bazal QTcF artışı yaklaşık 7.0 msn ile sonuçlandı plaseboya. Bu çalışmada darifenasin 15 mg ve 75 mg doz gösterdi ortalama kalp atış hızı değişimi 3.1 ve 1.3 bpm'dir Plasebo. Bununla birlikte, klinik etkinlik ve güvenlik çalışmalarında, Enablex ile tedaviden sonra medyan HR plasebodan farklı değildir.

Emilim

Enablex'in sağlıklı bir şekilde oral yoldan verilmesinden sonra darifenasinin gönüllü, pik plazma konsantrasyonlarına yaklaşık olarak ulaşılır çoklu dozlama ve sabit plazma konsantrasyonlarından yedi saat sonra dozlamanın altıncı gününe ulaştı. Ortalama (SD) kararlı durum zaman süreci Enablex 7.5 mg ve 15 mg uzatılmış salım tabletleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: Orta (SD), kararlı durum-darifenasin plazması Sağlıklı gönüllülerde Enablex 7.5 mg ve 15 mg için konsantrasyon zamanı profilleri CYP2D6 EM'leri ve PM'leri dahil *

* 95 EM ve 18:00 içerir 7.5 mg; 15 mg için 104 EM ve 10 PM.

Orta (standart sapma, SD), kararlı durumun bir özeti Enablex 7.5 mg ve 15 mg geciktirici tabletlerin farmakokinetik parametreleri EM'lerde ve CYP2D6 PM'lerinde Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: Orta (SD) yatan hasta farmakokinetiği Enablex 7.5 mg ve 15 mg uzun süreli salınan tablet parametreleri Tahmin edilen CYP2D6 fenotipi ile toplanan veriler

EM'lerde Enablex'in ortalama oral biyoyararlanımı kararlı durumun 7.5 mg ve 15 mg tabletler için% 15 ve% 19 olduğu tahmin edilmektedir sırasıyla.

Yiyeceklerin etkisi

Enablex ile tek bir uygulamadan sonra bununla birlikte, Cmax etrafta iken, darifenasinin EAA'sı etkilenmedi % 22 ve Tmax 3.3 saat kısaltıldı. Yiyecek üzerinde hiçbir etkisi yoktur Enablex'in çoklu doz farmakokinetiği.

Dağıtım

Darifenasinin yaklaşık% 98'i plazma proteinlerine bağlanır (öncelikle alfa-1 asit glikoproteine). Kararlı durum hacmi Dağılımın (Vss) 163 L olduğu tahmin edilmektedir

Metabolizma

Darifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir oral dozlamadan sonra.

Metabolizmaya sitokrom P450 enzimleri CYP2D6 aracılık eder ve CYP3A4. Üç ana metabolik yol aşağıdaki gibidir:

1. dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon;
2. dihidrobenzofuran halka açıklığı;
3. Pirolidin azotunun N-dealkilasyonu.

Hidroksilasyonun başlangıç ürünleri ve N-dealkilasyon sinyal yolları ana dolaşan metabolitlerdir, ancak bunlar genel klinik etkisine önemli bir katkıda bulunma olasılığı düşüktür darifenasin.

Metabolizmada değişkenlik

Bireylerin bir alt kümesi (yaklaşık% 7 Kafkas ve % 2 Afrikalı Amerikalı) CYP2D6 metabolize ilaçların zayıf metabolizörleridir (PM). Normal CYP2D6 aktivitesi olan kişiler kapsamlı olarak tanımlanır metabolizör (EM). PM'lerde darifenasinin metabolizması büyük olacaktır CYP3A4 aracılığıyla aracılık etti. Cmax ve AUC için darifenasin oranları (PM'ye karşı EM) darifenasinden sonra günde bir kez kararlı durumda 15 mg 1.9 ve 1.7 idi sırasıyla.

Eliminasyon

Oral doz 14C-darifenasin uygulandıktan sonra Sağlıklı gönüllü için çözüm, radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı idi idrarda ve dışkıda% 40 kazandı. Sadece küçük bir yüzdesi atılan doz değişmemiş darifenasin (% 3) idi. Tahmini darifenasin klerensi EM'ler için 40 L / s ve PM'ler için 32 L / s'dir. Darifenasinin eliminasyon yarılanma ömrü kronik dozlamadan sonra yaklaşık 13 ila 19 saattir.