Beapy

Beapy

Sildenafil

Film Kaplı tabletler

Pulmoner hipertansiyon.

İçine.

Beapy ilacının önerilen dozu, yemeklerden bağımsız olarak yaklaşık 6-8 saat aralıklarla günde 3 kez 20 mg'dır. Önerilen maksimum doz 60 mg'dır.

Özel hasta grupları

Böbrek ihlali. Doz ayarlaması gerekli değildir, ancak ilacın zayıf toleransı ile doz günde 2 kez 20 mg'a düşürülür.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu. Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması (Child-Pugh ölçeğinde 5-9 puan) gerekli değildir, ancak ilacın zayıf tolere edilebilirliği ile doz günde 2 kez 20 mg'a düşürülür. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (>Child-Pugh ölçeğinde 9 puan), ilacın kullanımı araştırılmamıştır (bkz.»KONTRENDİKASYONLAR").

Yaşlılık (≥65 yıl). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuksu. 18 yaşın altındaki çocuklarda sildenafil kullanımı kontrendikedir (etkinlik ve Güvenlik konusunda yeterli veri yoktur).

Eş zamanlı tedavi alan hastalar. Sildenafil ve epoprostenolün kombine kullanımı «farmakodinamik» ve «yan etkiler»bölümlerinde ele alınmaktadır. LH tedavisi için diğer ilaçlarla (bozentan, ıloprost) birlikte sildenafil kullanımının etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Beapy ile bu ilaçlarla kombinasyon tedavisi dikkatle yapılmalıdır, sildenafil dozunun düzeltilmesi gerekebilir. Bununla birlikte, bozentan ile eşzamanlı olarak kullanıldıĞında sildenafil dozunu arttırma ihtiyacı olduğuna dair bir veri yoktur.

PAH hastalarında diğer PDE-5 inhibitörleri ile birlikte beapy ilacının etkinliği ve güvenliği araştırılmamıştır.

Güçlü inhibitörleri İZOENZİM CYP3A4 ile sildenafil eşzamanlı kullanımı (KDV. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) tavsiye edilmez. Bununla birlikte, böyle bir kombinasyon gerekirse, beapy ilacının dozu, eritromisin ve sakvinavir gibi CYP3A4 izoenzim inhibitörleri alan hastalarda günde 20 mg 2 kez azaltılmalıdır. Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi daha güçlü İZOENZİM CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama gerekirse, beapy dozunun 20 mg/gün'e düşürülmesi gerekir.

ilacın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılık,

venooklüzif akciğer hastalığı,

herhangi bir formda nitrik oksit donatörleri veya nitratlar ile ortak uygulama,

CYP3A4 izoenziminin güçlü inhibitörleri ile ortak kullanım (Ketokonazol, itrakonazol ve ritonavir dahil) «bkz.»),

PDE-5 inhibitörlerinin ortak kullanımı, sildenafil dahil olmak üzere, hipotansif ajanlar ile-guanilat siklaz uyarıcıları, riosiguat gibi, TK. bu semptomatik arteriyel hipotansiyona yol açabilir,

optik sinirin anterior nonarteritik iskemik nöropatisine bağlı bir gözde görme kaybı, retina zarının kalıtsal dejeneratif hastalıkları (retinitis pigmentosa),

şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu(Child-Pugh ölçeğinde > 9 puan),

inme veya miyokard enfarktüsü öyküsü,

şiddetli arteriyel hipotansiyon(sad < 90 mmHg.St., dad <50 mmHg.St.),

laktoz intoleransı, laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon sendromu,

18 yaşına kadar (etkinlik ve güvenlik çalışmaları yapılmamıştır).

Dikkatle: I veya IV (verimlilik ve güvenlik yüklü değil) fonksiyonel sınıfları pulmoner arteriyel hipertansiyon, anatomik deformasyon penis (açı, kavernöz fibrozis ya da Peyroni hastalığı gibi) ve hastalıklar, predispozan gelişmesine priapizma (orak hücreli anemi, multipl miyelom, lösemi), hastalıklar, kanama, ya da kötüleşen mide ülseri ve duodenal ülser, kalp yetmezliği, kararsız angina, žizneugrožauŝie aritmi, arteriyel hipertansiyon (BP >170/100 mm hg.St.), sol ventrikül çıkış yolu tıkanıklığı (aort darlığı, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati), otonom sinir sistemi, hipovolemi, anterior nonarteritik iskemik nöropati anamnez, orta izoenzim inhibitörleri CYP3A4 ile ortak uygulama (t.H. eritromisin, sakvinavir, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon) ve α-blokerler, CYP3A4 izoenzim indükleyicileri ile ortak kullanım

Yan etkiler sınıflandırma sistemine göre dağıtılır Meddra organ sistemleri ve frekansına göre: çok sık (>1/10), sık sık (>1/100, <1/10), nadiren (>1/1000, <1/100), çok nadiren (<1/1000), frekans bilinmemektedir (frekans mevcut verilere dayanarak belirlenemez).

Enfeksiyonlar ve istilalar: genellikle-deri altı doku iltihabı, grip, belirtilmemiş sinüzit.

Kan sistemi ve lenfatik sistem tarafından: genellikle-belirtilmemiş anemi.

Metabolizma ve beslenme: genellikle-sıvı tutma (ödem).

Zihinsel bozukluklar: sık sık-uykusuzluk, anksiyete.

Merkezi sinir sisteminin yanından: çok sık-baş ağrısı, sık sık-titreme, parestezi, belirtilmemiş yanma hissi, hipoestezi, frekans bilinmiyor-migren.

Görme organının yanından: genellikle-gözün retina membranında kanama, belirtilmemiş görme bozuklukları, bulanık görme, fotofobi, kromatopsi, siyanopsi, göz iltihabı, göz kızarıklığı, nadiren — görme keskinliği, diplopi, göz hassasiyetinin ihlali.

İşitme organı ve labirent bozuklukları: sık sık-vertigo, frekans bilinmiyor - ani sağırlık.

Vasküler bozukluklar: çok sık-hiperemi (yüz derisinin kızarıklığı), frekans bilinmemektedir — kan basıncında azalma.

Solunum sistemi, göğüs ve mediastenden: genellikle-belirtilmemiş bronşit, burun kanaması, belirtilmemiş rinit, öksürük, burun tıkanıklığı.

Sindirim sisteminden: çok sık-ishal, dispepsi, sık sık — belirtilmemiş gastrit, belirtilmemiş gastroenterit, GÖRH, hemoroid, şişkinlik, ağız mukozasının kuruluğu.

Deri ve deri altı dokulardan: genellikle-alopesi, eritem, gece terleme artışı, sıklık bilinmemektedir - deri döküntüsü.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu tarafında: çok sık-ekstremitelerde ağrı, genellikle-miyalji, sırt ağrısı.

Üreme sistemi ve meme bezinden: genellikle-jinekomasti, hemospermi, frekans bilinmemektedir-priapizm, uzun süreli ereksiyon.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve reaksiyonlar: genellikle-ateş.

Önerilen dozda sildenafil ile tedavinin kesilmesinin genel insidansı 20 mg 3 günde bir kez düşüktü ve plasebo grubundan farklı değildi (2,9%).

Plasebo kontrollü bir çalışmada, epoprostenolün intravenöz uygulamasına ek olarak sildenafil adjuvan tedavisinin etkisi incelenmiştir. PAH olan 134 hasta günde 3 kez 20 ila 80 mg günlük dozlarda sildenafil ve epoprostenol aldı ve 131 hasta plasebo ve epoprostenol aldı. Tedavi süresi 16 hafta idi. Sildenafil/epoprostenol grubundaki olumsuz olaylara bağlı tedavinin kesilme oranı plasebo/epoprostenol grubunda %10.7'ye kıyasla %5.2 idi.

Belirtiler: baş ağrısı, yüz derisine kan akması, baş dönmesi, hazımsızlık, burun tıkanıklığı, görme organından rahatsızlık.

Tedavi: semptomatik.

Hemodiyaliz etkisizdir (sildenafil kan plazma proteinlerine aktif olarak bağlanır).

Sildenafil, cgmp'ye özgü PDE-5'in güçlü bir seçici inhibitörüdür. Cgmp'nin parçalanmasından sorumlu olan PDE-5, sadece penisin kavernöz gövdesinde değil, aynı zamanda akciğer damarlarında da bulunduğundan, bu enzimin bir inhibitörü olan sildenafil, pulmoner damarların düz kas hücrelerinde cGMP içeriğini arttırır ve gevşemelerine neden olur. Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda (LH) sildenafil kullanımı akciğer damarlarının genişlemesine ve daha az ölçüde — diğer damarlara yol açar.

Sildenafil PDE-5'e göre seçicidir in vitro. PDE-5 ile ilgili aktivitesi, bilinen diğer PDE izoenzimlerine göre daha üstündür: PDE-6, gözün örgü kabuğunda ışık sinyalinin iletilmesinde rol oynar-10 kez, PDE - 1-80 kez, PDE-2, PDE-4, PDE-7-PDE-11-700'den fazla kez. Sildenafilin PDE-5'e karşı aktivitesi, kalbin kasılmasına katılan Camp-spesifik PDE olan PDE-3'e karşı aktivitesinden 4000 kat daha fazladır.

Sildenafil, çoğu durumda klinik semptomların eşlik etmediği kan basıncında hafif ve geçici bir azalmaya neden olur. 100 mg'lık bir dozda sildenafil aldıktan sonra, yüzüstü pozisyonda sad ve dad'de maksimum azalma ortalama 8,3 ve 5,3 mm Hg idi.St.buna göre. Sağlıklı erkek gönüllülerde günde 3 kez 80 mg'lık bir dozda sildenafil aldıktan sonra, ortalama 9 ve 8,4 mm hg'lik yüzüstü pozisyonda sad ve dad'de maksimum azalma oldu.St.buna göre. Sistemik arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda günde 3 kez 80 mg'lık bir dozda sildenafil aldıktan sonra sad ve dad ortalama 9,4 ve 9,1 mm Hg azaldı.St.buna göre.

LH hastalarında, günde 3 kez 80 mg dozda sildenafil ile tedavi edilen kan basıncında azalma daha az belirgindi: sad ve dad 2 mm Hg azaldı.St.

Sağlıklı gönüllüler tarafından 100 mg'a kadar olan dozlarda tek bir oral uygulama ile sildenafil EKG parametreleri üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi. LH hastalarında günde 3 kez 80 mg'lık bir dozda ilaç kullanıldığında, EKG'de klinik olarak anlamlı değişiklikler saptanmadı.

Şiddetli koroner aterosklerozlu 14 hastada (en az bir koroner arter stenozu %70'den fazla) 100 mg'lık bir dozda tek bir oral uygulama ile sildenafilin hemodinamik etkilerini incelerken, istirahatte ortalama sad ve dad, başlangıç seviyesine göre sırasıyla %7 ve %6 oranında azalmıştır. Pulmoner arterdeki sistolik basınç ortalama %9 azaldı. Sildenafil kalp debisini etkilemedi ve stenozlu koroner arterlerde kan akışını kötüleştirmedi.

Farnsworth-Mansell 100 testi ile 100 mg dozunda sildenafil aldıktan sonra 1 saat sonra bazı hastalarda, renk algısının (mavi/yeşil) hafif ve geçici bir ihlali ortaya çıktı, ilacı aldıktan sonra 2 saat sonra bu değişiklikler kayboldu. Renk görme bozukluğunun, gözün retiküler kabuğunda ışık iletimi sürecinde yer alan PDE-6'nın inhibisyonundan kaynaklandığına inanılmaktadır. Sildenafilin görme keskinliği, kontrast algısı, elektroretinografi verileri, GİB veya öğrenci çapı üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Doğrulanmış ilk yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan hastalarda, 100 mg'lık tek bir dozda sildenafil, görsel fonksiyonlarda, özellikle amsler ızgarası ile değerlendirilen görme keskinliğinde, humphrey'in perimetresi ile değerlendirilen trafik ışıklarının renklerini ayırt etme yeteneği ve fotostres yöntemi ile değerlendirilen görsel fonksiyonların geçici bozuklukları gibi önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Yetişkin LH hastalarında etkinlik

Araştırdık verim sildenafil var 278 hastalarda primer LH (63%), LH, ассоциировавшейся sistemik hastalıklar bağ dokusu (30%), ve LH, gelişmiş sonra cerrahi tedavi konjenital kalp (7%). Çoğu hastada DSÖ sınıflandırmasına göre II (%107.39) veya III (%160.58) LH fonksiyonel sınıfı vardı, daha az sıklıkla I (%1, 0,4) veya IV (%9, 3) fonksiyonel sınıflar belirlendi. FVLJ <45% veya sol ventrikül boyutu <0.2 kısaltma fraksiyonu olan hastalar, hem de bozentan tedavisinin etkisiz olduğu hastalar dahil edilmemiştir. 20, 40 veya 80 mg dozlarında sildenafil standart tedavi ile birlikte kullanıldı (kontrol grubu hastaları plasebo aldı). Birincil son nokta, tedaviye başladıktan 6 hafta sonra 12 dakikalık yürüme testinde egzersiz toleransının artmasıydı. Farklı dozlarda sildenafil ile tedavi edilen üç hasta grubunda, plaseboya göre anlamlı olarak artmıştır. Sırasıyla 20, 40 ve 80 mg dozlarında sildenafil alan hastalarda kat edilen mesafedeki artış (plasebo için ayarlanmış) 45, 46 ve 50 m idi. Sildenafil alan hasta grupları arasında anlamlı farklılıklar tespit edilmedi

6 hafta tedaviden sonra 4 dakikalık yürüme test sonuçlarında iyileşme kaydedildi. Bu etki tedavinin 8. ve 12. haftalarında devam etti. Tüm sildenafil gruplarında 6 dakikalık yürüme testinin sonuçlarında, aşağıdaki özellikler için özel olarak seçilen hasta popülasyonlarında plaseboya kıyasla ortalama terapötik etki sürekli olarak gözlenmiştir: demografik, coğrafi ve hastalık özellikleri. Temel parametreler (yürüme testi ve hemodinamik) ve etkileri, DSÖ ve çeşitli etiyolojilerde farklı fonksiyonel sınıfların LH'Sİ olan hasta gruplarında büyük ölçüde benzerdi.

20 mg sildenafil ile tedavi edilen bir grup hastada 6 dakikalık yürüme test sonuçlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. LH fonksiyonel sınıf II ve III hastaları için, plasebo ayarlı 6 dakikalık yürüme test sonuçlarında iyileşme sırasıyla 49 ve 45 m'dir.

Tüm dozlarda sildenafil alan hastalarda, pulmoner arterdeki ortalama basınç, plasebo alanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalmıştır. 20, 40 ve 80 mg dozlarında sildenafil alan hastalarda, plasebo etkisi için ayarlanmış pulmoner arter basıncında azalma 2.7, 3 ve 5.1 mm Hg idi. St. göre. Buna ek olarak, aşağıdaki göstergelerde iyileşme tespit edilmiştir: pulmoner vasküler direnç, sağ atriyumdaki basınç ve kardiyak output. Kalp hızı ve sistemik kan basıncındaki değişiklikler önemsizdi. Pulmoner vasküler direncin azaldığı derece, periferik vasküler direncin azaldığı dereceyi aştı. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda, hastalığın klinik seyrini iyileştirme eğilimi, özellikle LH için hastaneye yatış sıklığını azaltma eğilimi gösterildi. 12 haftalarında who sınıflandırmasına göre durumu en az bir fonksiyonel sınıf tarafından iyileştirilen hastaların oranı, sildenafil gruplarında plasebo grubuna göre (sırasıyla 28, 36 ve 42 mg dozlarında sildenafil alan hastaların %20, 40 ve 80%) daha yüksekti (7%). Ek olarak, sildenafil ile tedavi, plaseboya kıyasla, özellikle fiziksel aktivite indekslerinde ve Borg ölçeğinde nefes darlığı indeksinde iyileşme eğiliminde daha iyi yaşam kalitesi ile sonuçlanmıştır. Standart tedaviye başka bir sınıf ilacı eklemek zorunda kalan hastaların yüzdesi, plasebo grubunda 20 mg (%13), 40 mg (%16) ve 80 mg (10) dozlarında sildenafil alan hasta gruplarından daha yüksekti (%20).%)

Uzun süreli sağkalım hakkında bilgi. Uzun süreli bir çalışma, sildenafilin LH hastalarının sağkalımını artırdığını bulmuştur.

Epoprostenol ile kombine edildiğinde lh'li erişkin hastalarda etkinlik. Sildenafilin etkinliği, epoprostenol intravenöz uygulamasının arka planına karşı stabil bir LH seyri olan 267 hastada incelenmiştir. Çalışmaya sistemik bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili primer LH ve LH hastaları dahil edildi.

Hastalar plasebo ve sildenafil gruplarına randomize edildi (20 mg dozundan başlayarak, daha sonra 40 ve 80 mg, günde 3 kez sabit bir doz seçimi ile) epoprostenolün intravenöz uygulaması ile kombinasyon tedavisi ile. Birincil son nokta, tedavinin başlamasından 6 hafta sonra 16 dakikalık yürüme testinde egzersiz toleransında bir artıştı. Sildenafil grubunda kat edilen mesafedeki artış, plasebo grubunda 30.1'e karşı 4.1 m idi. Sildenafil alan hastalarda, pulmoner arterdeki ortalama basınç 3.9 mm Hg ile anlamlı bir şekilde azaldı. mad. plasebo grubuna kıyasla.

Klinik sonuçlar. Sildenafil tedavisi, plaseboya kıyasla lh'nin klinik bozulmasına kadar geçen süreyi önemli ölçüde artırdı. Kaplan-Mayer'in tahminine göre, plasebo alan hastalarda kötüleşme riski 3 kat daha yüksekti (plasebo grubunda kötüleşen hastaların oranı 0.187–0.12-0.26) ve sildenafil ile tedavi grubunda— 0,062 (0,02–0,1), 95% Dee.). Klinik bozulmaya kadar geçen süre, hastaların randomizasyonundan ilk bulgulara (ölümcül sonuç, akciğer transplantasyonu, bozentan tedavisinin başlatılması veya klinik bozulma nedeniyle epoprostenol dozunun değiştirilmesi) kadar geçen süre olarak tanımlandı). Plasebo grubundan 23 hastada klinik bozulma belirtileri (%17.6), sildenafil grubunda ise 8 hastada (6) kötüleşti%)

Primer LH olan hastalarda, 6 dakikalık yürüme testinde ortalama bir sapma vardı: sildenafil ile birlikte kullanıldığında — 26,39 m, plasebo ile kullanıldığında — 11,84 m. LH olan hastalarda, sistemik bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili — sırasıyla 18,32 ve 17,5 m.

LH olan yetişkin hastalarda sildenafilin etkinliği ve güvenliği (bozentan ile eşzamanlı kullanım). Genel olarak, iki gruptaki yan etki profili (sildenafil ve bozentanın eşzamanlı kullanımı ve bozentan monoterapisi) benzerdi ve sildenafil kullanıldığında yan etki profiline karşılık geldi.

Emme. Sildenafil, Yuttuktan sonra sindirim sistemine hızla emilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %41'dir (%25 ila %63). C_max kan plazmasındaki sildenafil, aç karnına Yuttuktan sonra 30-120 dakika (ortalama 60 dakika) ile elde edilir. 20 ila 40 mg AUC ve C doz aralığında günde 3 kez sildenafil aldıktan sonra_max dozla orantılı olarak artar. Sildenafil günde 3 kez 80 mg'lık bir dozda alındığında, kan plazmasındaki konsantrasyonu doğrusal olmayan şekilde artar. Gıda ile aynı anda alındığında, sildenafilin emilim hızı azalır. Yağlı gıdalar T ile eşzamanlı olarak alındığında_max 60 dakika artar ve C_max ortalama %29 oranında azalır, ancak emme derecesi önemli ölçüde değişmez (AUC %11 oranında azalır).

Dağıtım. V_ss sildenafil ortalama 105 l'dir. sildenafil 20 mg 3 günde bir kez C dozunda yutulduktan sonra_max denge halindeki kan plazmasındaki sildenafil yaklaşık 113 ng / ml'dir. sildenafil ve ana dolaşımdaki N-demetil metabolitinin kan plazma proteinlerine bağlanması Yaklaşık %96'dır ve toplam sildenafil konsantrasyonuna bağlı değildir. Sağlıklı gönüllülerin sperminde ilacı aldıktan 90 dakika sonra, sildenafil dozunun <0.0002% ' si (ortalama 188 ng) bulundu.

Metabolizma. Sildenafil, esas olarak sitokrom P450 mikrozomal izoenzimlerinin etkisi altında karaciğerde metabolize edilir: İZOENZİM CYP3A4 (ana yol) ve İZOENZİM CYP2C9 (küçük yol). Ana dolaşımdaki aktif metabolit, sildenafilin n-demetilasyonu sonucu oluşur. Bu metabolitin PDE üzerindeki etkisinin seçiciliği, sildenafil ile karşılaştırılabilir ve PDE-5'e karşı aktivitesi in vitro sildenafil aktivitesinin yaklaşık %50'sini oluşturur. Kan plazmasındaki metabolit konsantrasyonu, sildenafil konsantrasyonunun yaklaşık %40'ıdır. N-demetil metaboliti daha fazla dönüşüm geçirir, nihai T_1/2 pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda (PAH), n-demetil metabolit ve sildenafil konsantrasyonlarının oranı daha yüksektir. Kan plazmasındaki n-demetil metabolitin konsantrasyonu, sildenafilin yaklaşık %72'sidir (20 mg 3 günde bir kez). Metabolitin sildenafilin farmakolojik aktivitesine katkısı 36 % ' dir, ilacın klinik etkisine katkısı bilinmemektedir.

Atılım. Sildenafilin toplam klirensi 41 l / s'dir ve son T_1/2 - 3-5 hayır. oral uygulamadan sonra, sildenafil esas olarak bağırsak yoluyla (dozun yaklaşık %80'i) ve daha az ölçüde — böbrekler tarafından (dozun yaklaşık %13'ü) metabolitler olarak atılır.

Özel hasta grupları

Yaşlılık. Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü), sildenafilin klirensi azaltılır ve kan plazmasındaki serbest sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin Konsantrasyonu, daha genç yaştaki (18-45 yaş) hastalardan yaklaşık %90 daha yüksektir. Sildenafilin kan plazma proteinlerine bağlanması hastanın yaşına bağlı olduğundan, yaşlı hastalarda serbest sildenafil plazma konsantrasyonu yaklaşık %40 daha yüksektir.

Böbrek ihlali. At hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (Cl kreatinin 30-80 ml / dak) sildenafil farmakokinetiği bir dozda tek bir oral uygulamadan sonra 50 mg değişmez. Şiddetli böbrek yetmezliğinde (Cl kreatinin <30 ml/dak), sildenafilin klirensi azalır, bu da AUC'DE %100 ve C'de bir artışa neden olur_max aynı yaş grubundaki hastalarda normal böbrek fonksiyonu ile karşılaştırıldığında %88. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda AUC ve C_max N-demetil metaboliti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre sırasıyla %200 ve %79 daha yüksektir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu. Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde (Child-Pugh ölçeğinde 5-9 puan), sildenafilin klirensi azalır, bu da auc'de (%85) ve C'de bir artışa neden olur_max (47%) aynı yaş grubundaki hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna kıyasla. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sildenafil farmakokinetiği (Child-Pugh ölçeğinde > 9 puan) çalışılmamıştır.

Nüfus farmakokinetiği

PAH hastalarında sildenafilin farmakokinetiğini incelerken, popülasyon farmakokinetik modeli yaş, cinsiyet, ırk, böbrek ve karaciğer fonksiyon göstergelerini içeriyordu. Nüfus analizi için kullanılan veriler, karaciğer ve böbrek fonksiyonunun durumu ile ilişkili çok çeşitli demografik ve laboratuvar parametrelerini içeriyordu. Karaciğer veya böbrek fonksiyon parametrelerinin yanı sıra demografik parametreler, PAH hastalarında sildenafilin PA farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkiye sahip değildi.

20 ila 80 mg dozlarında sildenafil aldıktan sonra PAH olan hastalarda günde 3 kez ortalama C_ss sağlıklı gönüllülerden %20-50 daha yüksekti. C_min kan plazmasındaki sildenafil, sağlıklı gönüllülerden 2 kat daha yüksekti. Bulgular, sağlıklı gönüllülere kıyasla, PAH hastalarında oral uygulamadan sonra sildenafilin azalmış klirensi ve/veya artmış biyoyararlanımını göstermektedir.

• Vazodilatatör [diğer kardiyovasküler ilaçlar]

Sildenafil ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşim çalışmaları, ayrı ayrı belirtilenler dışında sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bu sonuçlar diğer hasta grupları ve uygulama yöntemleri için geçerlidir.

Diğer ilaçların sildenafil farmakokinetiği üzerindeki etkisi

İn vitro araştırma

Sildenafilin metabolizması esas olarak sitokrom P450 izoenzimlerinin etkisi altında gerçekleşir: İZOENZİM CYP3A4 (ana yol) ve İZOENZİM CYP2C9 (minör yol), bu nedenle bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilin temizlenmesini azaltabilir ve indükleyiciler temizlenmesini artırabilir.

İn vivo araştırma

Sağlıklı gönüllülerde (erkek) yapılan bir çalışmada, CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemelen cyp2c19 izoenzimlerinin orta derecede indükleyicisi olan endotel antagonisti bozentan, denge durumunda (125 mg 2 günde bir kez) AUC ve C'de bir azalmaya neden olmuştur_max denge durumunda sildenafil (80 mg 3 günde bir kez) sırasıyla 62.6 ve 55.4%. Her ne kadar iki ilacın birlikte alınması, yatarken ve ayakta dururken kan basıncında klinik olarak önemli değişiklikler eşlik etmese de ve sağlıklı gönüllüler tarafından iyi tolere edilse de, sildenafil, bozentan ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ritonavir kullanımı (500 mg 2 günde bir kez), HIV proteaz inhibitörü ve güçlü bir inhibitörü İZOENZİM CYP3A4 sildenafil ile kombinasyon halinde (100 mg bir kez) c bir artışa yol açtı_max sildenafil %300 (4 kez) ve AUC %1000 (11 kez). 24 saat sonra, kan plazmasındaki sildenafil konsantrasyonu, ritonavirin çeşitli sitokrom P450 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki belirgin etkisi hakkında bilgi ile tutarlı olan, sadece sildenafil atandığında yaklaşık 200 5 ng / ml idi. Ritonavir ile ilacın sildenafil-SZ'NİN eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Saquinavir (1200 mg 3 günde bir kez), HIV proteaz inhibitörü ve İZOENZİM CYP3A4, sildenafil (100 mg bir kez) ile birlikte kullanımı c bir artışa yol açar_max sildenafil %140 ve AUC %210'dur. Sildenafil, sakvinavirin farmakokinetiğini etkilemedi(bkz.

Ketokonazol ve itrakonazol gibi CYP3A4 izoenziminin en güçlü inhibitörleri ritonavire benzer etkilere sahip olabilir.

Tek bir dozda sildenafil ile 100 mg eritromisin ile tedavi arka planı, İZOENZİM CYP3A4 orta inhibitörü olan, denge durumunda (500 mg 2 günde bir kez 5 gün), sildenafil AUC bir artış gösterdi 182% (bkz. "uygulama ve doz").

Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi İZOENZİM CYP3A4 inhibitörlerinin muhtemelen ritonavire benzer bir etkisi olabilir. Sakvinavir veya eritromisin gibi CYP3A4 izoenziminin bu tür inhibitörleri AUC'Yİ 7 kat artırabilir. Bu bağlamda, sildenafil ile birlikte kullanıldığında, İZOENZİM CYP3A4 inhibitörlerinin dozu ayarlanmalıdır(bkz.

Sağlıklı gönüllülerde (erkek) azitromisin (500 gün boyunca 3 mg/gün) AUC, C üzerinde hiçbir etkisi yoktu_max, T_max. eliminasyon hızı sabiti veya T_1/2 sildenafil ve ana dolaşımdaki metaboliti.

Sitokrom P450 (CYP3A4 izoenziminin spesifik olmayan inhibitörü) inhibitörü olan simetidin (800 mg), sağlıklı gönüllülerin kan plazmasındaki sildenafil (50 mg) konsantrasyonlarında %56'ya neden olmuştur.

Tek bir antasit alımı (magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit) sildenafilin biyoyararlanımını etkilemedi.

Oral kontraseptiflerin (etinil estradiol 30 mcg ve levonorgestrel 150 mcg) ortak kullanımı, sildenafilin farmakokinetiğini etkilemedi.

İZOENZİM inhibitörleri CYP3A4 ve β-blokerler. PAH olan hastalarda, zayıf veya orta CYP3A4 izoenzim inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama ile sildenafil klirensi yaklaşık %34 oranında ve β-blokerler ile eşzamanlı uygulama ile azaldığı bulunmuştur. Günde 3 kez 80 mg'lık bir dozda kullanıldığında sildenafil AUC, günde 5 kez 20 mg'lık bir dozda ilacın atanmasından 3 kat daha yüksekti. Sakvinavir ve Eritromisin (Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir gibi en güçlü CYP3A4 izoenzim inhibitörleri hariç) gibi CYP3A4 izoenzim inhibitörleri ile etkileşim çalışmalarında, bu konsantrasyon aralığında sildenafil AUC artmıştır.

CYP3A4 izoenzim indüktörleri. Sildenafilin klirensi, sağlıklı gönüllülerde sildenafilin klirensi üzerindeki bozentanın etkisine karşılık gelen CYP3A4 izoenziminin zayıf indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında yaklaşık 3 kat artar. Sildenafilin CYP3A4 izoenziminin güçlü indükleyicileri ile eşzamanlı olarak kullanılmasının, kan plazmasındaki sildenafil konsantrasyonunda önemli bir azalmaya yol açması beklenmektedir.

Sildenafil eşzamanlı kullanımı ile (bir dozda 20 mg 3 günde bir kez) stabil bir dozda PAH ve bozentan olan yetişkin hastalarda (62.5-125 mg 2 günde bir kez), sağlıklı gönüllülerde kullanıldığında olduğu gibi, sildenafil maruz kalma aynı azalma kaydetti.

Sildenafil ve epoprostenolün eşzamanlı kullanımı pulmoner arterdeki ortalama basıncın azalmasına neden olur (bkz.

LH tedavisi için sildenafilin iloprost ile eşzamanlı kullanımı yapılmamıştır, bu nedenle beapy ile tedavi dikkatle yapılmalıdır, sildenafil dozunun düzeltilmesi gerekebilir.

Sildenafilin ambrizentan ile eşzamanlı kullanımı ile C'de hafif bir artış oldu_max klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen kan plazmasında sildenafil.

PAH hastalarında sildenafilin diğer PDE-5 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı incelenmemiştir, bu nedenle böyle bir kombinasyonun kullanılması önerilmemektedir.

Sildenafilin güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımı (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's Wort preparatları, rifampisin) kan plazmasındaki sildenafil konsantrasyonunda önemli bir azalmaya yol açabilir.

Zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafilin plazma konsantrasyonlarını orta derecede artırabilir.

Sildenafilin nikorandil ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir, çünkü kan basıncında keskin bir azalmaya yol açabilir.

Sildenafilin diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi

İn vitro araştırma

Sildenafil, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, cyp2e1 ve CYP3A4 sitokrom P450 (IC) izoenzimlerinin zayıf bir inhibitörüdür₅₀ > 150 mikron). Sildenafilin, bu izoenzimlerin substratları olan bileşikleri klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda etkilemesi beklenmemektedİr.

İn vivo araştırma

Sildenafil no/cGMP sistemi üzerinde bir etkiye sahiptir ve nitratların hipotansif etkisini arttırır. Herhangi bir biçimde nitrik oksit donatörleri veya nitratlarla birlikte kullanımı kontrendikedir.

Benign prostat hiperplazisi olan hastalarda α-adrenoblocker doksazosin (4 ve 8 mg) ve sildenafil (25, 50 ve 100 mg) eşzamanlı uygulanması ile, yüzüstü pozisyonda sad/dad ek bir azalma oldu 7/7, 9/5 ve 8/4 mmHg.ve ayakta pozisyonda-6/6, 11/4 ve 4/5 mm Hg.St.buna göre. Doksazosin alan hastalara sildenafil reçete edildiğinde, baş dönmesi eşliğinde ortostatik hipotansiyon gelişiminin nadir vakaları kaydedildi, ancak bayılma değil.

Hastalarda sildenafil kullanımı, α-blokerler alarak, kan basıncı değişkenliği olan hastalarda klinik olarak önemli arteriyel hipotansiyona yol açabilir.

Arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil (100 mg) amlodipin ile etkileşimi incelendiğinde, 8 ve 7 mm Hg'de yüzüstü pozisyonda sad ve dad ek bir azalma gözlenmiştir.St.buna göre. Sağlıklı gönüllülerde bir sildenafil kullanıldığında kan basıncında benzer bir azalma kaydedildi.

Sildenafil (50 mg) ile tolbutamid (250 mg) veya CYP2C9 izoenziminin etkisi altında metabolize edilen varfarin (40 mg) arasındaki etkileşim belirtileri ortaya çıkmadı.

Sildenafil (50 mg), antiplatelet ajan (150 mg) olarak asetilsalisilik asidin neden olduğu kanama süresinde ek bir artışa neden olmamıştır.

Sildenafil (50 mg), C'deki sağlıklı gönüllülerde etanolün antihipertansif etkisini arttırmadı_max kandaki etanol 80 mg / dl'dir.

Sağlıklı gönüllülerde, denge durumunda sildenafil (günde 3 kez 80 mg) AUC ve C'de bir artışa neden oldu_max bozentan (125 mg 2 günde bir kez) sırasıyla 49,8 ve 42%.

62.5–125 mg başlangıç dozunda bozentan eşzamanlı kullanımı ile 2 günde bir kez 20 mg dozunda PAH ve sildenafil olan yetişkin hastalarda günde 3 kez, günde 3 kez 80 mg dozunda sildenafil alan sağlıklı gönüllülere kıyasla BOZENTANIN AUC'SİNDE daha küçük bir artış vardır.

Tek bir 100 mg dozunda sildenafil, CYP3A4 izoenziminin substratları olan HIV proteaz inhibitörlerinin sakvinavir ve ritonavirin denge farmakokinetiğini etkilemedi.

Sildenafil, kan plazmasındaki oral kontraseptiflerin konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildi (etinil estradiol 30 mcg ve levonorgestrel 150 mcg).

Sildenafil de dahil olmak üzere PDE-5 inhibitörleri ile riosiguatın eşzamanlı uygulanması kontrendikedir, çünkü riosiguat PDE-5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırır.

Sildenafil ve nonspesifik PDE inhibitörlerinin (teofilin ve dipiridamol) eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Asenokumarol ile eşzamanlı alım, kanama riskinin artmasına neden olabilir.

LH tedavisi için atorvastatin ve sildenafilin kombinasyonu anlamlı terapötik faydalara sahiptir. Atorvastatin ile eşzamanlı alım, hipoksi ile indüklenen LH'Yİ azaltır. Vasküler remodeling ve sağ ventrikül hipertrofisi üzerindeki etki, monoterapiden ziyade ilaçların kombine kullanımı ile artar.