Ultane

ULTANE (sevoflurano), volátil Líquido para inalação, é embalado em frascos de cores âmbar contendo 250 mL sevoflurano, lista 4456, NDC # 0074-4456-04 (plástico).

Segurança e manuseio

Cuidado Ocupacional

Não há trabalho específico limite de exposição estabelecido para sevoflurano. No entanto, o Instituto Nacional para Segurança e saúde ocupacional recomendou uma média ponderada no tempo de 8 horas limite de 2 ppm para agentes anestésicos halogenados em geral (0,5 ppm quando juntamente com a exposição ao N2O) (ver REAÇÕES ADVERSAS).

Armazenamento

Armazene na sala controlada temperatura, 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F). Vejo USP.

As perguntas do produto devem ser dirigido a AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EUA. Fabricado por: AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, EUA sob licença da Maruishi Pharmaceutical Company LTD. 2-3-5 , Fushimi-machi, Chuo-Ku, Osaka, Japão. Janeiro de 2014

Sevoflurano é indicado para indução e manutenção de anestesia geral em pacientes adultos e pediátricos para pacientes internados e ambulatoriais cirurgia.

O sevoflurano deve ser administrado apenas por pessoas treinado na administração de anestesia geral. Instalações para manutenção de uma via aérea patente, ventilação artificial, enriquecimento de oxigênio e circulatório a ressuscitação deve estar imediatamente disponível. Como o nível de anestesia pode ser alterados rapidamente, apenas vaporizadores produzindo concentrações previsíveis de sevoflurano deve ser usado.

A concentração de sevoflurano sendo entregue a partir de a vaporizador durante anestesia deve ser conhecido. Isso pode ser realizado usando um vaporizador calibrado especificamente para sevoflurano. A administração de a anestesia geral deve ser individualizada com base na resposta do paciente.

Substituição de CO dessecado₂ Absorventes

Quando um clínico suspeita que o CO₂ absorvente pode ser dessecado, deve ser substituído. A reação exotérmica que ocorre com sevoflurano e CO₂ absorventes aumenta quando o CO₂ absorvente se torna dessecado, como após um período prolongado de fluxo de gás seco através do CO₂ absorvente cartuchos (ver PRECAUÇÕES).

Medicação pré-anestésica

Nenhuma pré-medicação específica é indicada ou contra-indicado com sevoflurano. A decisão sobre se deve ou não premedicate e a escolha da pré-medicação são deixadas ao critério do anestesiologista.

Indução

O sevoflurano tem um odor não picante e não causa irritabilidade respiratória; é adequado para indução de máscara em pediatria e adultos.

Manutenção

Níveis cirúrgicos de anestesia geralmente podem ser alcançados com concentrações de 0,5 - 3% de sevoflurano com ou sem o uso concomitante de óxido nitroso. O sevoflurano pode ser administrado com qualquer tipo de anestesia circuito.

Tabela 9: Valores MAC para adultos e pacientes pediátricos De acordo com a idade

O sevoflurano pode causar hipertermia maligna. Deveria não deve ser utilizado em doentes com sensibilidade conhecida ao sevoflurano ou a outros agentes halogenados nem em pacientes com suscetibilidade conhecida ou suspeita a hipertermia maligna.

AVISO

Embora dados de estudos clínicos controlados em baixa as taxas de fluxo são limitadas, sugerem os resultados de estudos com pacientes e animais que existe um potencial de lesão renal que se presume devido ao composto A Estudos em animais e humanos demonstram que o sevoflurano é administrado por mais de 2 MAC · horas e a taxas de fluxo de gás fresco <2 L / min podem estar associadas com proteinúria e glicosúria.

Enquanto um nível de exposição ao composto A em que clínico pode-se esperar que a nefrotoxicidade ocorra não foi estabelecida, é prudente considerar todos os fatores que levam à exposição ao composto A seres humanos, especialmente duração da exposição, vazão de gás fresco e concentração de sevoflurano. Durante a anestesia com sevoflurano, o clínico deve se ajustar concentração inspirada e vazão de gás fresco para minimizar a exposição ao composto A. Para minimizar a exposição ao composto A, a exposição ao sevoflurano não deve exceder 2 MAC · Horas a vazões de 1 a <2 L / min. Caudais de gás fresco <1 L / min não são recomendados.

Porque experiência clínica na administração de sevoflurano para pacientes com insuficiência renal (creatinina> 1,5 mg / dL) é limitado sua segurança nesses pacientes não foi estabelecida.

O sevoflurano pode estar associado à glicosúria e proteinúria quando usado para procedimentos longos a baixas taxas de fluxo. A segurança de baixo o sevoflurano de fluxo na função renal foi avaliado em pacientes com função normal função renal pré-operatória. Um estudo comparou o sevoflurano (N = 98) a um controle ativo (N = 90) administrado por ≥ 2 horas a um fluxo de gás fresco taxa de ≤ 1 litro / minuto. Por estudo, critérios definidos (Hou et al.) um paciente do grupo sevoflurano desenvolveu elevações da creatinina, em adição à glicosúria e proteinúria. Este paciente recebeu sevoflurano em caudais de gás fresco ≤ 800 mL / minuto. Usando esses mesmos critérios, lá não havia pacientes no grupo controle ativo que desenvolveram tratamento emergente elevações na creatinina sérica.

O sevoflurano pode apresentar um risco aumentado nos pacientes com sensibilidade conhecida a agentes anestésicos halogenados voláteis. KOH contendo CO₂ absorventes não são recomendados para uso com sevoflurano.

Relatórios de prolongamento do intervalo QT, associados ao torsade de pontos (em casos excepcionais, fatais), foram recebidos. Cuidado deve ser exercido ao administrar sevoflurano a pacientes suscetíveis (por exemplo,. pacientes com síndrome congênita do QT longo ou pacientes que tomam medicamentos que podem prolongar a Intervalo QT).

Hipertermia maligna

Em indivíduos suscetíveis, anestésico potente por inalação agentes, incluindo sevoflurano, podem desencadear um hipermetabólico do músculo esquelético estado que leva à alta demanda de oxigênio e à síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna. O sevoflurano pode induzir hipertermia maligna indivíduos geneticamente suscetíveis, como aqueles com certas hereditárias mutações no receptor de rianodina. A síndrome clínica é sinalizada por hipercapnia e pode incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipnéia, cianose, arritmias e / ou pressão arterial instável. Alguns desses sinais inespecíficos também podem aparecer durante anestesia leve, hipóxia aguda, hipercapnia e hipovolemia.

Em ensaios clínicos, um caso de hipertermia maligna foi relatado. Além disso, houve relatos pós-comercialização de malignos hipertermia. Alguns desses casos foram fatais.

O tratamento da hipertermia maligna inclui descontinuação de agentes desencadeantes (por exemplo,.sevoflurano), administração de dantroleno sódico intravenoso (consultar informações sobre prescrição para intravenosos dantroleno sódico para informações adicionais sobre o gerenciamento do paciente) e aplicação de terapia de suporte. A terapia de suporte pode incluir esforços para restaurar a temperatura corporal, suporte respiratório e circulatório, conforme indicado, e gerenciamento de anormalidades eletrolitfluídicas-ácidos-base. Falha renal pode aparecer mais tarde, e o fluxo de urina deve ser monitorado e sustentado, se possível.

Hipercalemia perioperatória

O uso de agentes anestésicos inalados foi associado raros aumentos nos níveis séricos de potássio que resultaram em cardíacos arritmias e morte em pacientes pediátricos durante o período pós-operatório. Pacientes com doença neuromuscular latente e aberta, particularmente A distrofia muscular de Duchenne parece ser a mais vulnerável. Uso concomitante de a succinilcolina tem sido associada à maioria desses casos, mas não a todos. Esses pacientes também apresentaram elevações significativas na creatina quinase sérica níveis e, em alguns casos, alterações na urina consistentes com a mioglobinúria. Apesar da semelhança na apresentação com a hipertermia maligna, nenhuma delas os pacientes exibiram sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico. Intervenção precoce e agressiva para tratar a hipercalemia e resistente arritmias é recomendado; assim como a avaliação subsequente para latente doença neuromuscular.

PRECAUÇÕES

Durante a manutenção da anestesia, aumentando a a concentração de sevoflurano produz reduções dependentes da dose no sangue pressão. Devido à insolubilidade do sevoflurano no sangue, essas alterações hemodinâmicas pode ocorrer mais rapidamente do que com outros anestésicos voláteis. Excessivo diminuições na pressão arterial ou depressão respiratória podem estar relacionadas à profundidade de anestesia e pode ser corrigido diminuindo a concentração inspirada de sevoflurano.

Casos raros de convulsões foram relatados em associação com uso de sevoflurano (ver PRECAUÇÕES - Uso pediátrico e ADVERSE REAÇÕES).

A recuperação da anestesia geral deve ser avaliada cuidadosamente antes de um paciente receber alta da unidade de atendimento pós-anestesia.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos sobre carcinogênese não foram realizados sevoflurano ou composto A. Não foi observado efeito mutagênico do sevoflurano no teste de Ames, teste de micronúcleo de camundongo, ensaio de mutagenicidade em linfoma de camundongo, ensaio de cultura de linfócitos humanos, ensaio de transformação de células de mamíferos ³²P Ensaio de aducto de DNA e nenhuma aberração cromossômica foi induzida em cultura células de mamíferos.

Da mesma forma, nenhum efeito mutagênico do composto A foi observado o teste de Ames, o ensaio de aberração cromossômica de hamster chinês e o in vivo ensaio de micronúcleo de camundongo. No entanto, respostas positivas foram observadas no ensaio de aberração cromossômica de linfócitos humanos. Essas respostas foram vistas apenas em altas concentrações e na ausência de ativação metabólica (S-9 humano).

Categoria de gravidez B

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses até 1 MAC (concentração alveolar mínima) sem CO₂ absorvente e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido a sevoflurano a 0,3 MAC, a dose não tóxica mais alta. Desenvolvimento e estudos de toxicidade reprodutiva do sevoflurano em animais na presença de alcalinos fortes (ou seja,., degradação do sevoflurano e produção do composto A) não foram realizados. Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, o sevoflurano deve ser utilizado durante a gravidez apenas se for claro necessário.

Trabalho e entrega

O sevoflurano tem sido utilizado como parte da anestesia geral para cesariana eletiva em 29 mulheres. Não houve efeitos indesejáveis mãe ou neonato (ver Farmacodinâmica - Ensaios Clínicos). O a segurança do sevoflurano no trabalho e na entrega não foi demonstrada.

Mães de enfermagem

As concentrações de sevoflurano no leite são provavelmente de nenhuma importância clínica 24 horas após a anestesia. Por causa da lavagem rápida, prevê-se que as concentrações de sevoflurano no leite estejam abaixo das encontradas muitos outros anestésicos voláteis.

Uso geriátrico

O MAC diminui com o aumento da idade. A média a concentração de sevoflurano para atingir o MAC em uma criança de 80 anos é de aproximadamente 50% do exigido em uma criança de 20 anos.

Uso pediátrico

Indução e manutenção de anestesia geral com o sevoflurano foi estabelecido em ensaios clínicos controlados em pediatria doentes com idades compreendidas entre os 1 e os 18 anos (ver Farmacodinâmica - Ensaios Clínicos e REAÇÕES ADVERSAS). O sevoflurano tem um odor não picante e é adequado para indução de máscara em pacientes pediátricos.

A concentração de sevoflurano necessária para manutenção anestesia geral depende da idade. Quando usado em combinação com nitroso óxido, a dose equivalente MAC de sevoflurano deve ser reduzida em pediatria pacientes. O MAC em bebês prematuros não foi determinado (ver INTERAÇÕES DE DROGAS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para recomendações em pacientes pediátricos com 1 dia de idade ou mais).

O uso de sevoflurano tem sido associado a convulsões (Vejo PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS). A maioria deles ocorreram em crianças e adultos jovens a partir dos 2 meses de idade, a maioria dos quais não apresentavam fatores de risco predisponentes. O julgamento clínico deve ser exercido ao usar sevoflurano em pacientes que podem estar em risco de convulsões.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Eventos adversos são derivados de clínica controlada ensaios realizados nos Estados Unidos, Canadá e Europa. Os medicamentos de referência eram isoflurano, enflurano e propofol em adultos e halotano em pediatria pacientes. Os estudos foram conduzidos usando uma variedade de pré-medicações, outras anestésicos e procedimentos cirúrgicos de comprimento variável. Eventos mais adversos relatados foram leves e transitórios e podem refletir os procedimentos cirúrgicos características do paciente (incluindo doença) e / ou medicamentos administrados.

Dos 5182 pacientes inscritos nos ensaios clínicos, 2906 foram expostos ao sevoflurano, incluindo 118 adultos e 507 pediátricos pacientes que foram submetidos à indução de máscara. Cada paciente foi contado uma vez para cada um tipo de evento adverso. Eventos adversos relatados em pacientes em ensaios clínicos e considerados possivelmente ou provavelmente relacionados ao sevoflurano são apresentados dentro de cada sistema corporal, em ordem decrescente de frequência nas seguintes listagens. Um caso de hipertermia maligna foi relatado no pré-registro clínico ensaios.

Eventos adversos durante o período de indução (do início de Anestesia por Indução de Máscara à Incisão Cirúrgica) Incidência> 1%

Pacientes adultos (N = 118)

Cardiovascular

Bradicardia 5%, hipotensão 4%, taquicardia 2%

Sistema Nervoso

Agitação 7%

Sistema Respiratório

Laringospasmo 8%, obstrução das vias aéreas 8%, retenção de respiração 5%, Tosse aumentou 5%

Pacientes pediátricos (N = 507)

Cardiovascular

Taquicardia 6%, hipotensão 4%

Sistema Nervoso

Agitação 15%

Sistema Respiratório

Respiração 5%, tosse aumentada 5%, laringoespasmo 3%, Apnéia 2%

Sistema Digestivo

Salivação aumentada em 2%

Eventos adversos durante períodos de manutenção e emergência, Incidência> 1% (N = 2906)

Corpo como um todo

Febre 1%, tremendo 6%, hipotermia 1%, movimento 1%, Dor de cabeça 1%

Cardiovascular

Hipotensão 11%, Hipertensão 2%, Bradicardia 5%, Taquicardia 2%

Sistema Nervoso

Sonolência 9%, Agitação 9%, Tontura 4%, Aumento salivação 4%

Sistema Digestivo

Náusea 25%, vômito 18%

Sistema Respiratório

Tosse aumentou 11%, Respiração 2%, Laringospasmo 2%

Eventos adversos, todos os pacientes em ensaios clínicos (N = 2906), Todos os períodos anestésicos, incidência <1% (relatada em 3 ou mais Pacientes)

Corpo como um todo

Astenia, dor

Cardiovascular

Arritmia, extrasístoles ventriculares, supraventricular Extrasístoles, Bloco AV completo, Bigeminy, Hemorragia, Onda T invertida, Atrial Fibrilação, Arritmia Atrial, Bloco AV de Segundo Grau, Síncope, S-T Deprimido

Sistema Nervoso

Chorando, Nervosismo, Confusão, Hipertonia, Boca Seca, Insônia

Sistema Respiratório

Sputum aumentado, apneia, hipóxia, sibilos, broncoespasmo Hiperventilação, Faringite, Soluço, Hipoventilação, Dispnéia, Stridor

Metabolismo e Nutrição

Aumentos na LDH, AST, ALT, BUN, Fosfatase alcalina, Creatinina, Bilirrubinemia, Glicosúria, Fluorose, Albuminúria, Hipofosfatemia, Acidose, Hiperglicemia

Sistema Hêmico e Linfático

Leucocitose, trombocitopenia

Pele e sentidos especiais

Ambliopia, Prurido, Perversão do paladar, Erupção cutânea Conjuntivite

Urogenital

Urinação prejudicada, anormalidade urina, retenção urinária, Oliguria Veja AVISO para informações sobre hipertermia maligna.

Eventos adversos pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante uso pós-aprovação de Ultane (Sevoflurane USP). Devido à natureza espontânea de esses relatórios, a incidência e a relação reais de Ultane com esses eventos não pode ser estabelecido com certeza.

CNS

Convulsões - Os relatórios pós-comercialização indicam isso o uso de sevoflurano tem sido associado a convulsões. A maioria dos casos foi em crianças e adultos jovens, a maioria dos quais não tinha histórico médico de convulsões. Vários casos relataram nenhum medicamento concomitante e pelo menos um caso foi confirmado pelo EEG. Embora muitos casos tenham sido apreensões únicas que foram resolvidas espontaneamente ou após o tratamento, também foram relatados casos de múltiplas convulsões. Ocorreram convulsões durante ou logo após a indução do sevoflurano, durante emergência e durante a recuperação pós-operatória até um dia após anestesia.

Cardíaco

Parada cardíaca

Hepático

• Casos de fígado pós-operatório leve, moderado e grave disfunção ou hepatite com ou sem icterícia foram relatadas. Não foram fornecidas evidências histológicas para nenhum dos casos relatados de hepatite. Na maioria desses casos, os pacientes apresentavam condições hepáticas subjacentes ou estavam em tratamento com medicamentos conhecidos por causar disfunção hepática. A maioria dos os eventos relatados foram transitórios e resolvidos espontaneamente (ver PRECAUÇÕES).
• Necrose hepática
• Insuficiência hepática

De outros

• Hipertermia maligna (ver CONTRA-INDICAÇÕES e AVISO)
• Reações alérgicas, como erupção cutânea, urticária, prurido broncoespasmo, reações anafiláticas ou anafilactóides (ver CONTRA-INDICAÇÕES)
• Relatos de hipersensibilidade (incluindo contato dermatite, erupção cutânea, dispnéia, chiado no peito, desconforto no peito, inchaço na face ou reação anafilática) foram recebidas, particularmente em associação com exposição ocupacional a longo prazo a agentes anestésicos inalados, incluindo sevoflurano (Vejo Cuidado Ocupacional).

Resultados de laboratório

• Elevações transitórias em glicose, testes de função hepática e a contagem de glóbulos brancos pode ocorrer como no uso de outros agentes anestésicos.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Em ensaios clínicos, não há reações adversas significativas ocorreu com outros medicamentos comumente usados no período perioperatório, incluindo: depressores do sistema nervoso central, drogas autonômicas, relaxantes musculares esqueléticos, agentes anti-infecciosos, hormônios e substitutos sintéticos, derivados do sangue e drogas cardiovasculares.

Anestésicos intravenosos

A administração de sevoflurano é compatível com barbitúricos, propofol e outros anestésicos intravenosos comumente usados.

Benzodiazepínicos e opióides

Espera-se que os benzodiazepínicos e opioides diminuam o MAC do sevoflurano da mesma maneira que com outros inalatórios anestésicos. A administração de sevoflurano é compatível com benzodiazepínicos e opióides comumente usados na prática cirúrgica.

Óxido nitroso

Como com outros anestésicos voláteis halogenados, o a necessidade anestésica de sevoflurano diminui quando administrada em combinação com óxido nitroso. Usando 50% de N2O, a dose equivalente de MAC o requisito é reduzido em aproximadamente 50% em adultos e em aproximadamente 25% em pacientes pediátricos (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Agentes de bloqueio neuromusculares

Como é o caso de outros anestésicos voláteis, o sevoflurano aumenta a intensidade e a duração do bloqueio neuromuscular induzido por relaxantes musculares não despolarizantes. Quando usado para suplementar alfentanil-N₂O anestesia, sevoflurano e isoflurano são igualmente potenciados bloqueio neuromuscular induzido com pancurônio, vecurônio ou atracúrio. Portanto, durante a anestesia com sevoflurano, os ajustes de dosagem para estes relaxantes musculares são semelhantes aos exigidos com isoflurano.

A potencialização de agentes bloqueadores neuromusculares requer equilíbrio do músculo com pressão parcial fornecida de sevoflurano. Reduzido doses de agentes bloqueadores neuromusculares durante a indução de anestesia podem resultar em atraso no início de condições adequadas para intubação endotraqueal ou relaxamento muscular inadequado.

Entre os agentes não-epolarizantes disponíveis, apenas o vecurônio interações pancurônio e atracúrio foram estudadas durante o sevoflurano anestesia. Na ausência de diretrizes específicas :

1. Para intubação endotraqueal, não reduza a dose de relaxantes musculares não despolarizantes.
2. Durante a manutenção da anestesia, a dose necessária de é provável que os relaxantes musculares não despolarizantes sejam reduzidos em comparação com isso durante anestesia com N2O / opioide. Administração de doses suplementares de músculo os relaxantes devem ser guiados pela resposta à estimulação nervosa.

O efeito do sevoflurano na duração da despolarização o bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina não foi estudado.

Função hepática

Resultados das avaliações dos parâmetros laboratoriais (por exemplo,., ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina total, etc.), bem como incidência relatada pelo investigador de eventos adversos relacionados à função hepática demonstrar que o sevoflurano pode ser administrado a pacientes com normal ou função hepática leve e com comprometimento moderado. No entanto, pacientes com gravidade disfunção hepática não foi investigada.

Casos ocasionais de mudanças transitórias no pós-operatório foram relatados testes de função hepática com sevoflurano e referência agentes. O sevoflurano foi considerado comparável ao isoflurano em relação a essas alterações na função hepática.

Casos muito raros de leve, moderado e grave disfunção hepática pós-operatória ou hepatite com ou sem icterícia foi relatado a partir de experiências pós-comercialização. O julgamento clínico deve ser exercido quando o sevoflurano é utilizado em doentes com hepático subjacente condições ou sob tratamento com medicamentos conhecidos por causar disfunção hepática (Vejo REAÇÕES ADVERSAS).

Foi relatado que a exposição anterior a anestésicos de hidrocarbonetos halogenados podem aumentar o potencial para hepático lesão.

CO dessecado₂ Absorventes

Uma reação exotérmica ocorre quando o sevoflurano é exposto para CO₂ absorventes. Essa reação aumenta quando o CO₂ absorvente se torna dessecado, como após um período prolongado de fluxo de gás seco através do CO₂ absorvente cartuchos. Casos raros de calor extremo, fumaça e / ou fogo espontâneo no foi relatado circuito respiratório de anestesia durante o uso de sevoflurano em em conjunto com o uso de CO dessecado₂ absorvente, especificamente aqueles contendo hidróxido de potássio (por exemplo,. Baralyme). KOH contendo CO₂ absorventes não são recomendados para uso com sevoflurano. Um aumento incomumente atrasado ou declínio inesperado da concentração inspirada de sevoflurano em comparação com o a configuração do vaporizador pode estar associada ao aquecimento excessivo do CO₂ absorvente e decomposição química do sevoflurano.

Como com outros anestésicos inalatórios, degradação e a produção de produtos de degradação pode ocorrer quando o sevoflurano é exposto absorventes dessecados. Quando um clínico suspeita que o CO₂ absorvente pode ser dessecado, deve ser substituído. O indicador de cores da maioria dos CO₂ absorventes pode não mudar após a dessecação. Portanto, a falta de cor significativa a mudança não deve ser tomada como garantia de hidratação adequada. CO₂ absorventes deve ser substituído rotineiramente, independentemente do estado do indicador de cor.

Eventos adversos são derivados de clínica controlada ensaios realizados nos Estados Unidos, Canadá e Europa. Os medicamentos de referência eram isoflurano, enflurano e propofol em adultos e halotano em pediatria pacientes. Os estudos foram conduzidos usando uma variedade de pré-medicações, outras anestésicos e procedimentos cirúrgicos de comprimento variável. Eventos mais adversos relatados foram leves e transitórios e podem refletir os procedimentos cirúrgicos características do paciente (incluindo doença) e / ou medicamentos administrados.

Dos 5182 pacientes inscritos nos ensaios clínicos, 2906 foram expostos ao sevoflurano, incluindo 118 adultos e 507 pediátricos pacientes que foram submetidos à indução de máscara. Cada paciente foi contado uma vez para cada um tipo de evento adverso. Eventos adversos relatados em pacientes em ensaios clínicos e considerados possivelmente ou provavelmente relacionados ao sevoflurano são apresentados dentro de cada sistema corporal, em ordem decrescente de frequência nas seguintes listagens. Um caso de hipertermia maligna foi relatado no pré-registro clínico ensaios.

Eventos adversos durante o período de indução (do início de Anestesia por Indução de Máscara à Incisão Cirúrgica) Incidência> 1%

Pacientes adultos (N = 118)

Cardiovascular

Bradicardia 5%, hipotensão 4%, taquicardia 2%

Sistema Nervoso

Agitação 7%

Sistema Respiratório

Laringospasmo 8%, obstrução das vias aéreas 8%, retenção de respiração 5%, Tosse aumentou 5%

Pacientes pediátricos (N = 507)

Cardiovascular

Taquicardia 6%, hipotensão 4%

Sistema Nervoso

Agitação 15%

Sistema Respiratório

Respiração 5%, tosse aumentada 5%, laringoespasmo 3%, Apnéia 2%

Sistema Digestivo

Salivação aumentada em 2%

Eventos adversos durante períodos de manutenção e emergência, Incidência> 1% (N = 2906)

Corpo como um todo

Febre 1%, tremendo 6%, hipotermia 1%, movimento 1%, Dor de cabeça 1%

Cardiovascular

Hipotensão 11%, Hipertensão 2%, Bradicardia 5%, Taquicardia 2%

Sistema Nervoso

Sonolência 9%, Agitação 9%, Tontura 4%, Aumento salivação 4%

Sistema Digestivo

Náusea 25%, vômito 18%

Sistema Respiratório

Tosse aumentou 11%, Respiração 2%, Laringospasmo 2%

Eventos adversos, todos os pacientes em ensaios clínicos (N = 2906), Todos os períodos anestésicos, incidência <1% (relatada em 3 ou mais Pacientes)

Corpo como um todo

Astenia, dor

Cardiovascular

Arritmia, extrasístoles ventriculares, supraventricular Extrasístoles, Bloco AV completo, Bigeminy, Hemorragia, Onda T invertida, Atrial Fibrilação, Arritmia Atrial, Bloco AV de Segundo Grau, Síncope, S-T Deprimido

Sistema Nervoso

Chorando, Nervosismo, Confusão, Hipertonia, Boca Seca, Insônia

Sistema Respiratório

Sputum aumentado, apneia, hipóxia, sibilos, broncoespasmo Hiperventilação, Faringite, Soluço, Hipoventilação, Dispnéia, Stridor

Metabolismo e Nutrição

Aumentos na LDH, AST, ALT, BUN, Fosfatase alcalina, Creatinina, Bilirrubinemia, Glicosúria, Fluorose, Albuminúria, Hipofosfatemia, Acidose, Hiperglicemia

Sistema Hêmico e Linfático

Leucocitose, trombocitopenia

Pele e sentidos especiais

Ambliopia, Prurido, Perversão do paladar, Erupção cutânea Conjuntivite

Urogenital

Urinação prejudicada, anormalidade urina, retenção urinária, Oliguria Veja AVISO para informações sobre hipertermia maligna.

Eventos adversos pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos foram identificados durante uso pós-aprovação de Ultane (Sevoflurane USP). Devido à natureza espontânea de esses relatórios, a incidência e a relação reais de Ultane com esses eventos não pode ser estabelecido com certeza.

CNS

Convulsões - Os relatórios pós-comercialização indicam isso o uso de sevoflurano tem sido associado a convulsões. A maioria dos casos foi em crianças e adultos jovens, a maioria dos quais não tinha histórico médico de convulsões. Vários casos relataram nenhum medicamento concomitante e pelo menos um caso foi confirmado pelo EEG. Embora muitos casos tenham sido apreensões únicas que foram resolvidas espontaneamente ou após o tratamento, também foram relatados casos de múltiplas convulsões. Ocorreram convulsões durante ou logo após a indução do sevoflurano, durante emergência e durante a recuperação pós-operatória até um dia após anestesia.

Cardíaco

Parada cardíaca

Hepático

• Casos de fígado pós-operatório leve, moderado e grave disfunção ou hepatite com ou sem icterícia foram relatadas. Não foram fornecidas evidências histológicas para nenhum dos casos relatados de hepatite. Na maioria desses casos, os pacientes apresentavam condições hepáticas subjacentes ou estavam em tratamento com medicamentos conhecidos por causar disfunção hepática. A maioria dos os eventos relatados foram transitórios e resolvidos espontaneamente (ver PRECAUÇÕES).
• Necrose hepática
• Insuficiência hepática

De outros

• Hipertermia maligna (ver CONTRA-INDICAÇÕES e AVISO)
• Reações alérgicas, como erupção cutânea, urticária, prurido broncoespasmo, reações anafiláticas ou anafilactóides (ver CONTRA-INDICAÇÕES)
• Relatos de hipersensibilidade (incluindo contato dermatite, erupção cutânea, dispnéia, chiado no peito, desconforto no peito, inchaço na face ou reação anafilática) foram recebidas, particularmente em associação com exposição ocupacional a longo prazo a agentes anestésicos inalados, incluindo sevoflurano (Vejo Cuidado Ocupacional).

Resultados de laboratório

• Elevações transitórias em glicose, testes de função hepática e a contagem de glóbulos brancos pode ocorrer como no uso de outros agentes anestésicos.

No caso de superdosagem, ou o que pode parecer ser sobredosagem, a seguinte ação deve ser tomada: interromper a administração de sevoflurano, mantenha uma via aérea patente, inicie assistido ou controlado ventilação com oxigênio e mantenha a função cardiovascular adequada.

Uptake e Distribuição

Solubilidade

Devido à baixa solubilidade do sevoflurano no sangue (coeficiente de partição sangue / gás a 37 ° C = 0,63-0,69), uma quantidade mínima de é necessário que o sevoflurano seja dissolvido no sangue antes do alveolar pressão parcial está em equilíbrio com a pressão parcial arterial. Portanto, há uma rápida taxa de aumento no alveolar (maré final) concentração (FA) em direção ao inspirado concentração (FI) durante a indução.

Indução de anestesia

Em um estudo em que sete voluntários saudáveis do sexo masculino estavam administrado 70% N2O / 30% O2 por 30 minutos, seguido por 1,0% de sevoflurano e 0,6% de isoflurano por mais 30 minutos, a relação FA / FI foi maior para o sevoflurano do que isoflurano em todos os momentos. O tempo para a concentração nos alvéolos atingir 50% da concentração inspirada foi de 4-8 minutos para o isoflurano e aproximadamente 1 minuto para sevoflurano.

Os dados de FA / FI deste estudo foram comparados com os dados de FA / FI de outros agentes anestésicos halogenados de outro estudo. Quando todos os dados foram normalizado para isoflurano, foi demonstrada a captação e distribuição de sevoflurano ser mais rápido que o isoflurano e o halotano, mas mais lento que o desflurano. O os resultados são representados na Figura 3.

Recuperação da Anestesia

A baixa solubilidade do sevoflurano facilita rapidamente eliminação pelos pulmões. A taxa de eliminação é quantificada como a taxa de alteração da concentração alveolar (final) após o término de anestesia (FA), relativa à última concentração alveolar (FaO) medida imediatamente antes da descontinuação do anestésico. No voluntário saudável estudo descrito acima, a taxa de eliminação do sevoflurano foi semelhante em comparação com desflurano, mas mais rápido comparado com halotano ou isoflurano. Estes os resultados são representados na Figura 4.

Figura 3: Proporção de concentração de anestésico em Gás alveolar para gás inspirado

Figura 4: Concentração de Anestésico no gás alveolar após a terminação da anestesia

Yasuda N, Lockhart S, Eger EI II, et al: Comparação da cinética do sevoflurano e isoflurano em humanos. Anesth Analg 72: 316, 1991.

Ligação às proteínas

Os efeitos do sevoflurano o deslocamento de drogas das proteínas séricas e teciduais não ocorreu investigado. Outros anestésicos voláteis fluorados foram mostrados deslocar drogas das proteínas séricas e teciduais in vitro. O clínico o significado disso é desconhecido. Estudos clínicos não mostraram nada desagradável efeitos quando o sevoflurano é administrado a pacientes que tomam medicamentos altamente ligado e tem um pequeno volume de distribuição (por exemplo,.fenitoína).

Metabolismo

O sevoflurano é metabolizado por citocromo P450 2E1, a hexafluoroisopropanol (HFIP) com liberação de inorgânico fluoreto e CO₂ Uma vez formado, o HFIP é rapidamente conjugado com ácido glucurônico. e eliminado como metabolito urinário. Não há outras vias metabólicas para sevoflurano foram identificados. Estudos de metabolismo in vivo sugerem que aproximadamente 5% da dose de sevoflurano pode ser metabolizada.

O citocromo P450 2E1 é a principal isoforma identificada para o metabolismo do sevoflurano e isso pode ser induzido pela exposição crônica à isoniazida e etanol. Isso é semelhante ao metabolismo do isoflurano e do enflurano e é distinto do metoxiflurano que é metabolizado através de uma variedade de isoformas do citocromo P450. O metabolismo do sevoflurano não é induzível por barbitúricos. Como mostra a Figura 5, o pico das concentrações de fluoreto inorgânico dentro de 2 horas após o final da anestesia com sevoflurano e retornar à linha de base concentrações dentro de 48 horas após a anestesia na maioria dos casos (67%). A rápida e extensa eliminação pulmonar do sevoflurano minimiza a quantidade de anestésico disponível para metabolismo.

Figura 5: Concentrações inorgânicas de fluoreto sérico para Sevoflurano e outros anestésicos voláteis

Primos M.J., Greenstein L.R., Hitt B.A., et al: Metabolismo e efeitos renais do enflurano no homem. Anestesiologia 44:44; 1976 * e Sevo-93-044⁺ .

Legenda: Pré-Anesth. = Pré-anestesia

Eliminação

Até 3,5% da dose de sevoflurano aparece na urina como fluoreto inorgânico. Estudos sobre fluoreto indicam que até 50% do fluoreto a depuração é não renal (via fluoreto sendo absorvido pelo osso).

Farmacocinética do íon fluoreto

As concentrações de íons fluoreto são influenciadas pelo duração da anestesia, concentração de sevoflurano administrado e composição da mistura de gases anestésicos. Em estudos onde a anestesia estava mantido puramente com sevoflurano por períodos que variam de 1 a 6 horas, pico as concentrações de flúor variaram entre 12 μM e 90 μM. Como mostrado em Figura 6, as concentrações máximas ocorrem dentro de 2 horas após o final da anestesia e são inferiores a 25 μM (475 ng / mL) para a maioria da população após 10 horas. A meia-vida está na faixa de 15 a 23 horas.

Foi relatado que após a administração de metoxiflurano, concentrações séricas de fluoreto inorgânico> 50 μM foram correlacionado com o desenvolvimento de renal poliúrico resistente à vasopressina falha. Em ensaios clínicos com sevoflurano, não houve relatos de toxicidade associado a níveis elevados de íons fluoreto.

Figura 6: Concentrações de íons fluoretos a seguir Administração de Sevoflurane (MAC médio = 1,27, duração média = 2,06 horas) Média Concentrações de íons fluoreto (n = 48)

Concentrações de fluoreto depois Repita a exposição e em populações especiais

As concentrações de fluoreto foram medidas após a única exposição prolongada e repetida ao sevoflurano em cirurgia e especial normais populações de pacientes e parâmetros farmacocinéticos foram determinados.

Comparado com indivíduos saudáveis, o íon fluoreto a meia-vida foi prolongada em pacientes com insuficiência renal, mas não no idoso. Um estudo em 8 pacientes com insuficiência hepática sugere um ligeiro prolongamento da meia-vida. A meia-vida média em pacientes com insuficiência renal a redução ao valor recuperável foi em média de aproximadamente 33 horas (variação de 21 a 61 horas) em comparação com a média de aproximadamente 21 horas (variação de 10 a 48 horas) em normal de saúde indivíduos. A meia-vida média em idosos (superior a 65 anos) aproximado 24 horas (intervalo de 18 a 72 horas). A meia-vida média nos indivíduos com insuficiência hepática foi de 23 horas (intervalo de 16 a 47 horas). Fluoreto máximo médio valores (Cmax) determinados em estudos individuais de populações especiais são exibido abaixo.

Tabela 1: Estimativas de íons fluoreto em populações especiais Após a administração de Sevoflurane