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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
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Déficit de atenção - / distúrbio de hiperatividade (TDAH)
A sandoz atomoxetina é indicada para o tratamento de distúrbios do déficit de atenção / hiperatividade (TDAH).
A eficácia das cápsulas de Sandoz atomoxetina foi estabelecida em sete estudos clínicos em pacientes com TDAH: quatro estudos de 6 a 9 semanas em pacientes pediátricos (6 a 18 anos), dois estudos de 10 semanas em adultos e um estudo de manutenção em pediatria (6 a 15 anos).
Considerações diagnósticas
Um diagnóstico de TDAH (DSM-IV) implica a presença de sintomas hiperativos, impulsivos ou desatentos que causam comprometimento e estavam presentes antes dos 7 anos de idade. Os sintomas devem ser persistentes, mais graves que o normal em pessoas com níveis comparáveis de desenvolvimento, causar deficiências clinicamente significativas, por exemplo. na função social, acadêmica ou profissional, e deve estar presente em 2 ou mais ambientes, por exemplo. escola (ou trabalho) e em casa. Os sintomas não devem ser melhor explicados por outro distúrbio mental.
A etiologia específica do TDAH é desconhecida e não há um único teste de diagnóstico. O diagnóstico adequado requer o uso não apenas de recursos médicos, mas também psicológicos, educacionais e sociais especiais. O aprendizado pode ou não ser afetado. O diagnóstico deve ser baseado em um histórico médico completo e na avaliação do paciente e não apenas na presença do número necessário de características do DSM-IV.
Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem durar pelo menos 6 meses: falta de atenção aos detalhes / erros descuidados, falta de atenção constante, ouvintes pobres, desrespeito às tarefas, organização precária, evita tarefas que exigem sofrimento mental esforço, perde coisas, facilmente distraídas, esquecidas. Para o tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem durar pelo menos 6 meses: contorcer / guinchar, deixar o assento, correr / escalar inadequadamente, dificuldades com atividades silenciosas "em movimento", falar demais, desfocar respostas, mal posso esperar, virar, insistente. Para um diagnóstico de tipo combinado, critérios de desatento e hiperativo-impulsivo devem ser atendidos.
Necessidade de um programa abrangente de tratamento
A sandoz atomoxetina é indicada como parte integrante de um programa geral de tratamento para o TDAH, que pode incluir outras medidas (psicológicas, educacionais, sociais) para pacientes com essa síndrome. O tratamento medicamentoso pode não ser indicado para todos os pacientes com esta síndrome. O tratamento medicamentoso não se destina ao paciente que apresenta sintomas relacionados a fatores ambientais e / ou outros distúrbios psiquiátricos primários, incluindo psicoses. A colocação educacional adequada é essencial para crianças e adolescentes com esse diagnóstico, e a intervenção psicossocial geralmente é útil. Se as medidas corretivas por si só não forem suficientes, a decisão de prescrever medicamentos para tratamento medicamentoso depende da avaliação do médico sobre a crônicaidade e os sintomas graves do paciente.
Tratamento agudo
Dosagem de crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal
A sandoz atomoxetina deve ter uma dose diária total de aproximadamente 0, 5 mg / kg começaram e após pelo menos 3 dias em uma zieldose diária de aproximadamente 1, 2 mg / kg podem ser aumentados, que é administrado em dose única diária pela manhã ou em doses distribuídas uniformemente pela manhã e no final da tarde / início da noite. Não foi demonstrado uso adicional em doses acima de 1,2 mg / kg / dia.
A dose diária total em crianças e adolescentes não deve exceder 1,4 mg / kg ou 100 mg, o que for menor.
Dosagem de crianças e adolescentes Mais de 70 kg de peso corporal e adultos
A sandoz atomoxetina deve ser iniciada com uma dose diária total de 40 mg e aumentada após pelo menos 3 dias para uma zieldose diária de aproximadamente 80 mg, que é administrado em dose única diária pela manhã ou em doses distribuídas uniformemente pela manhã e no final da tarde / início da noite . Após mais 2 a 4 semanas, a dose pode ser aumentada para um máximo de 100 mg em pacientes que não obtiveram resposta ideal. Não há dados mostrando maior eficácia em doses mais altas.
A dose total diária máxima recomendada em crianças e adolescentes acima de 70 kg e adultos é de 100 mg.
Manutenção / tratamento prolongado
É geralmente acordado que o tratamento farmacológico do TDAH pode ser necessário por longos períodos de tempo. O benefício de manter pacientes pediátricos (de 6 a 15 anos) com TDAH na sandoz atomoxetina após atingir uma reação em um intervalo de doses de 1,2 a 1. Em um estudo controlado, 8 mg / kg / dia foram demonstrados. Os pacientes designados para Sandoz atomoxetina na fase de manutenção geralmente continuavam na mesma dose usada para obter uma resposta aberta ao rótulo. O médico que deseja usar a sandoz atomoxetina por um longo período de tempo deve reavaliar regularmente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.
Informações gerais sobre dosagem
A sandoz atomoxetina pode ser tomada com ou sem alimentos.
A atomoxetina Sandoz pode ser descontinuada sem rejuvenescimento.
As cápsulas de sandoz atomoxetina não se destinam a ser abertas, devem ser tomadas completamente.
A segurança de doses únicas acima de 120 mg e doses totais diárias acima de 150 mg não foi avaliada sistematicamente.
Dosagem em certas populações
Ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática
Em pacientes com TDAH com insuficiência hepática (HI), o ajuste da dose é recomendado da seguinte forma: em pacientes com IH moderada (classe B de Child-Pugh), as doses inicial e alvo devem ser reduzidas para 50% da dose normal (para pacientes sem IH). Em pacientes com IH grave (classe C de Child-Pugh), a dose inicial e as doses alvo devem ser reduzidas para 25% do valor normal.
Ajuste da dose Para uso com um inibidor forte do CYP2D6 ou em pacientes com CYP2D6-PMs conhecidos
Em crianças e adolescentes com até 70 kg de peso corporal, os fortes inibidores do CYP2D6, por exemplo. paroxetina, Fluoxetina e quinidina, ou em pacientes, dos quais é conhecido, que você é CYP2D6-PMs, deve Sandoz atomoxetina com 0, 5 mg / kg / dia iniciado e apenas na zieldose usual de 1, 2 mg / kg / dia podem ser aumentados, se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.
Em crianças e adolescentes com mais de 70 kg de peso corporal e adultos, que receberam fortes inibidores do CYP2D6, por exemplo. paroxetina, fluoxetina e quinidina, Sandoz atomoxetina deve ser iniciada a 40 mg / dia e aumentada apenas para a zieldose usual de 80 mg / dia, se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.
Hipersensibilidade
A sandoz atomoxetina está contra-indicada em pacientes que são hipersensíveis à atomoxetina ou outros componentes do produto.
Inibidor da monoamina oxidase (MAOI)
A sandoz atomoxetina não deve ser tomada com um MAOI ou dentro de 2 semanas após a interrupção de um MAOI. O tratamento com um MAOI não deve ser iniciado dentro de 2 semanas após a interrupção da atomoxetina Sandoz. Com outros medicamentos, que afetam as concentrações de monoamina no cérebro, houve relatos de graves, reações às vezes fatais (incluindo hipertermia, Rigidez, Myoclonus, instabilidade autônoma com possíveis flutuações rápidas nas funções vitais e mudanças no status psicológico, o que inclui extrema emoção, o que leva ao delírio e ao coma) se tomado em combinação com um MAOI .. Alguns casos com características semelhantes à síndrome neuroléptica maligna. Tais reações podem ocorrer se esses medicamentos forem administrados simultaneamente ou nas imediações.
Glaucoma de ângulo estreito
Em estudos clínicos, o uso de sandoz atomoxetina foi associado a um risco aumentado de midríase, razão pela qual seu uso não é recomendado em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Faeocromocitoma
Reações graves, incluindo aumento da pressão arterial e taquiarritmia, foram relatadas em pacientes com histórico de feocromocitoma ou feocromocitoma que receberam a sandoz atomoxetina. Portanto, a sandoz atomoxetina não deve ser tomada por pacientes com histórico de feocromocitoma ou feocromocitoma.
Doenças cardiovasculares graves
A sandoz atomoxetina não deve ser usada em pacientes com distúrbios cardíacos ou vasculares graves que devem piorar se a pressão arterial ou a freqüência cardíaca aumentarem, o que pode ser clinicamente importante (por exemplo,. Pressão arterial de 15 a 20 mm Hg ou frequência cardíaca de 20 batimentos por minuto)..
AVISO
Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Pensamentos de suicídio
A sandoz atomoxetina aumentou o risco de suicídio em estudos de curto prazo em crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH). Análises conjuntas de estudos de curto prazo (6 a 18 semanas) controlados por placebo com sandoz atomoxetina em crianças e adolescentes mostraram um risco maior de suicídio precocemente durante o tratamento em pacientes que receberam Sandoz atomoxetina. Houve um total de 12 estudos (11 em TDAH e 1 em enurese) em mais de 2200 pacientes (incluindo 1357 pacientes que receberam Sandoz atomoxetina e 851 que receberam placebo). O risco médio de suicídio em pacientes que receberam Sandoz atomoxetina foi de 0,4% (5/1357 pacientes) em comparação com nenhum em pacientes tratados com placebo. Houve uma tentativa de suicídio entre esses aproximadamente 2.200 pacientes que ocorreram em um paciente tratado com Sandoz atomoxetina. Não houve suicídios nessas tentativas. Todas as reações ocorreram em crianças com 12 anos ou mais. Todas as reações ocorreram durante o primeiro mês de tratamento. Não se sabe se o risco de suicídio em pacientes pediátricos se estende ao uso a longo prazo. Uma análise semelhante em pacientes adultos tratados com Sandoz atomoxetina para TDAH ou transtorno depressivo grave (MDD) não mostrou risco aumentado de pensamentos ou comportamentos suicidas associados ao uso de Sandoz atomoxetina.
Todos os pacientes pediátricos tratados com Sandoz atomoxetina devem ser adequadamente monitorados e monitorados de perto quanto a piora clínica, alterações suicidas e incomuns do comportamento, especialmente durante os primeiros meses de terapia medicamentosa ou em períodos de doses, aumentadas ou diminuídas.
Os seguintes sintomas foram relatados com Sandoz atomoxetina: ansiedade, excitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor), hipomania e mania. Embora não exista um nexo de causalidade entre o aparecimento de tais sintomas e a ocorrência de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam ser precursores da suicídio emergente. Portanto, pacientes tratados com Sandoz atomoxetina devem ser observados para esses sintomas.
Em pacientes que apresentam suicídio ou sintomas emergentes que podem ser precursores de suicídio emergente, deve-se considerar uma alteração no regime, incluindo a interrupção do medicamento, especialmente se esses sintomas parecerem graves ou abruptos ou não faz parte do paciente. apresenta sintomas.
Famílias e enfermeiros de pacientes pediátricos tratados com Sandoz atomoxetina devem ser avisados de que os pacientes são monitorados quanto à ocorrência de inquietação, irritabilidade, alterações incomuns de comportamento e outros sintomas descritos acima, bem como para a ocorrência de suicídio e tais sintomas imediatamente aos prestadores de serviços de saúde devem ser relatados. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores.
Lesão hepática grave
Relatórios pós-comercialização mostram que a atomoxetina Sandoz pode causar danos graves no fígado. Embora não tenham sido encontrados sinais de lesão hepática em ensaios clínicos em aproximadamente 6.000 pacientes, houve casos raros de lesões hepáticas clinicamente significativas que foram consideradas prováveis ou possivelmente relacionadas ao uso de Sandoz atomoxetina na experiência pós-comercialização. Casos raros de insuficiência hepática também foram relatados, incluindo um que resultou em transplante de fígado. Devido à provável subnotificação, é impossível fazer uma estimativa precisa da frequência real dessas reações. Os casos relatados de danos no fígado ocorreram dentro de 120 dias após o início da atomoxetina na maioria dos casos e em alguns pacientes com enzimas hepáticas significativamente aumentadas [> 20 X limite superior do normal (ULN) e icterícia com níveis significativamente aumentados de bilirrubina (> 2 X ULN) seguido de Interromper a recuperação da atomoxetina. Ocorreu uma lesão hepática em um paciente, que se manifestou através do aumento de enzimas hepáticas até 40 X LSN e icterícia com bilirrubina até 12 X LSN, quando tratado novamente, e houve recuperação após a interrupção da droga, o que indica, que a atomoxetina de Sandoz provavelmente causou lesão no fígado. Tais reações podem ocorrer vários meses após o início da terapia, mas anormalidades laboratoriais podem piorar várias semanas após a interrupção do medicamento. O paciente descrito acima se recuperou de uma lesão hepática e não precisou de um transplante de fígado.
A sandoz atomoxetina deve ser descontinuada em pacientes com icterícia ou evidência laboratorial de dano hepático e não deve ser reiniciada. Testes laboratoriais para determinar os níveis de enzimas hepáticas devem ser realizados no primeiro sintoma ou sinais de disfunção hepática (por exemplo,. prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveis de "gosto de gripe").
Eventos cardiovasculares graves
Morte súbita E anormalidades estruturais pré-existentes no coração ou outros problemas cardíacos graves
Crianças e adolescentes
Foi relatada morte súbita com tratamento com dose normal de atomoxetina em crianças e adolescentes com anormalidades estruturais no coração ou outros problemas cardíacos graves. Embora alguns problemas cardíacos sérios por si só aumentem o risco de morte súbita nas montanhas, a atomoxetina geralmente não deve ser usada em crianças ou adolescentes com anormalidades estruturais graves conhecidas no coração, Cardiomiopatia, arritmias cardíacas graves ou outros problemas cardíacos graves, o que pode resultar em uma maior suscetibilidade aos efeitos noradrenérgicos da atomoxetina.
Adultos
Mortes repentinas, derrame, e infarto do miocárdio foram relatados em adultos que tomam oxetina atômica em doses comuns para o TDAH. Embora o papel da atomoxetina também seja desconhecido para adultos nesses casos, os adultos são mais propensos do que as crianças a sofrer anormalidades estruturais graves no coração, cardiomiopatia, batimentos cardíacos irregulares graves, doença arterial coronariana, ou outros problemas cardíacos graves. Deve-se considerar não tratar adultos com anormalidades cardíacas clinicamente significativas.
Avaliação do estado cardiovascular Em pacientes tratados com atomoxetina
Crianças, Adolescentes ou adultos, que são considerados para o tratamento com atomoxetina, deve ter uma história cuidadosa (incluindo a avaliação de um histórico familiar com morte súbita ou arritmia ventricular) e faça um exame físico para avaliar a presença de doenças cardíacas e receber outra revisão cardíaca, se os resultados indicarem tal doença (por exemplo., Eletrocardiograma e ecocardiograma). Pacientes que desenvolvem sintomas como dor no peito, síncope inexplicável ou outros sintomas que indicam doenças cardíacas durante o tratamento com atomoxetina devem ser submetidos a um exame cardíaco imediato.
Efeitos na pressão arterial e na frequência cardíaca
A sandoz atomoxetina deve ser usada com cautela em pacientes cujas condições subjacentes podem ser agravadas por um aumento na pressão arterial ou na freqüência cardíaca, como certos pacientes com pressão alta, taquicardia ou doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares. Não deve ser utilizado em pacientes com distúrbios cardíacos ou vasculares graves que devem piorar se a pressão arterial ou a frequência cardíaca aumentarem clinicamente significativamente. O pulso e a pressão arterial devem ser medidos no início, após o aumento da dose de sandoz atomoxetina e periodicamente durante o tratamento para detectar possíveis aumentos clinicamente importantes.
A tabela a seguir contém curto prazo, dados de estudos clínicos controlados por placebo para as proporções de pacientes com aumento de: pressão arterial diastólica e 15 mm Hg; pressão arterial sistólica ≥20 mm Hg; Frequência cardíaca maior ou igual a 20 bpm, tanto na população pediátrica quanto na adulta (veja a tabela 1).
Quadro 1a
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Pediátrico Agudo controlado por placebo | Adulto Acuto controlado por placebo | |||||||
Máximob | Ponto final | Máximob | Ponto final | |||||
atomoxetina | Placebo | atomoxetina | Placebo | atomoxetina | Placebo | atomoxetina | Placebo | |
% | % | % | % | % | % | % | % | |
DBP (≥15 mm Hg) | 21,5 | 14.1 | 9.3 | 4.8 | 12,6 | 8.7 | 4.8 | 3.5 |
SBP (≥20 mm Hg) | 12,5 | 8.7 | 4.9 | 3.3 | 12,4 | 7.8 | 4.2 | 3.2 |
HR (≥20 bpm) | 23 de abril | 11,5 | 12.2 | 3.8 | 22 de abril | 8.3 | 10.2 | 2.0 |
a Abreviações: bpm = batimentos por minuto; DBP = pressão arterial diastólica; HR = frequência cardíaca; mm Hg = milímetro de mercúrio; SBP = pressão arterial sistólica. b Proporção de pacientes que cruzam o limiar ao mesmo tempo durante o estudo clínico. |
Em estudos de registro controlados por placebo com pacientes pediátricos, a taquicardia foi identificada como um evento adverso para 0,3% (5/1597) desses pacientes com Sandoz atomoxetina em comparação com 0% (0/934) desses pacientes placebo. O aumento médio da frequência cardíaca em pacientes foi de 5,0 batimentos / minuto e em pacientes com MP 9,4 batimentos / minuto.
Em estudos clínicos com adultos em que o status de EM / PM estava disponível, o aumento médio da frequência cardíaca em pacientes com MP foi significativamente maior do que em pacientes com EM (11 batimentos / minuto versus 7,5 batimentos / minuto). Os efeitos da frequência cardíaca podem ser clinicamente importantes em alguns pacientes com MP.
Em estudos de registro controlados por placebo com pacientes adultos, a taquicardia foi identificada como um evento adverso para 1,5% (8/540) dos pacientes com Sandoz atomoxetina em comparação com 0,5% (2/402) dos pacientes com placebo.
Em estudos clínicos com adultos, onde o status EM / PM estava disponível, a alteração média da pressão arterial diastólica em pacientes com MP foi maior do que em pacientes com EM (4,21 versus 2,13 mm Hg) bem como a alteração média da pressão arterial sistólica desde a linha de base (PM: 2,75 versus EM: 2,40 mm Hg). Os efeitos da pressão arterial podem ser clinicamente importantes em alguns pacientes com MP.
Hipotensão e síncope ortostáticas foram relatadas em pacientes em uso de Sandoz atomoxetina. Em estudos sobre o registro de crianças e adolescentes, 0,2% (12/5596) dos pacientes tratados com Sandoz atomoxetina apresentaram hipotensão ortostática e 0,8% (46/5596) apresentaram síncope. Em estudos de curto prazo sobre o registro de crianças e adolescentes, 1,8% (6/340) dos pacientes tratados com Sandoz atomoxetina apresentaram hipotensão ortostática em comparação com 0,5% (1/207) dos pacientes tratados com placebo. Nenhuma síncope foi relatada durante estudos de registro de TDAH controlados por placebo a curto prazo em crianças e adolescentes. A sandoz atomoxetina deve ser usada com cautela em todas as doenças que podem predispor os pacientes a hipotensão ou condições associadas a alterações abruptas na freqüência cardíaca ou na pressão arterial.
Surgimento de novos sintomas psicóticos ou maníacos
Tratamento de sintomas psicóticos ou maníacos emergentes, p. Alucinações, pensamento ilusório ou mania em crianças e adolescentes sem histórico de doenças psicóticas ou mania podem ser causados pela oxetina atômica em doses convencionais. Se tais sintomas ocorrerem, um possível papel causal da atomoxetina deve ser considerado e a descontinuação do tratamento deve ser considerada. Em uma análise conjunta de vários estudos de curto prazo, controlados por placebo, esses sintomas ocorreram em aproximadamente 0,2% (4 pacientes com 1 em cada 10 pacientes expostos a toxinas atômicas em doses normais por várias semanas) de pacientes tratados com atomoxetina em comparação com 0 em 1056 pacientes tratados com placebo.
Triagem de pacientes para transtorno bipolar
Em geral, deve-se ter cautela ao tratar o TDAH em pacientes com transtorno bipolar comórbido, pois pacientes em risco de transtorno bipolar podem ser induzidos por um episódio misto / maníaco. Não se sabe se um dos sintomas descritos acima representa essa transformação. No entanto, antes do tratamento com Sandoz atomoxetina, pacientes com sintomas depressivos comórbidos devem ser examinados adequadamente para determinar se há risco de transtorno bipolar; essa triagem deve incluir um histórico médico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.
Comportamento agressivo ou hostilidade
Pacientes que começam a tratar o TDAH devem ser monitorados quanto à ocorrência ou deterioração de comportamento ou hostilidade agressivos. Comportamento agressivo ou hostilidade é frequentemente observado em crianças e adolescentes com TDAH. Nos ensaios clínicos controlados e de curto prazo pediátricos, 21/1308 (1,6%) dos pacientes com atomoxetina versus 9/806 (1,1%) dos pacientes tratados com placebo relataram espontaneamente eventos adversos relacionados ao tratamento relacionados à hostilidade (taxa de risco total de 1,33 [95% C. 0,67-2,64 - não estatisticamente significativo]). Em ensaios clínicos controlados por placebo em adultos, 6/1697 (0,35%) dos pacientes com atomoxetina versus 4/1560 (0,26%) dos pacientes tratados com placebo relataram espontaneamente eventos adversos relacionados ao tratamento relacionados à hostilidade (taxa de risco total de 1,38 [95% C.Ich. 0,39-4,88 - não estatisticamente significativo]). Embora essa não seja uma evidência conclusiva de que Sandoz causa comportamento agressivo ou hostilidade à atomoxetina, esses comportamentos foram observados com mais frequência em ensaios clínicos em crianças, adolescentes e adultos tratados com Sandoz com placebo de atomoxetina.
Eventos alérgicos
Embora tenham sido relatadas reações alérgicas incomuns, incluindo reações anafiláticas, edema angioneurótico, urticária e erupção cutânea, em pacientes em uso de Sandoz atomoxetina.
Efeitos na drenagem urinária da bexiga
Em estudos controlados por TDAH com adultos, as taxas de retenção urinária (1, 7%, 9/540) e atraso urinário (5, 6%, 30/540) em indivíduos com atomoxetina aumentaram em comparação com indivíduos placebo (0%, 0 / 402; 0,5%, 2/402, cada. Dois indivíduos adultos com atomoxetina e nenhum indivíduo placebo foram descontinuados de ensaios clínicos controlados devido à retenção urinária. Uma reclamação sobre retenção urinária ou atraso urinário deve ser considerada potencialmente associada à atomoxetina.
Priapismo
Casos raros de priapismo pós-comercialização foram relatados em pacientes pediátricos e adultos tratados com Sandoz atomoxetina, que são definidos como uma ereção peniana dolorosa e não dolorosa de mais de 4 horas. As ereções foram resolvidas nos casos em que as informações de acompanhamento estavam disponíveis, algumas após a interrupção da atomoxetina Sandoz. Se houver suspeita de priapismo, é necessário tratamento médico imediato.
Efeitos no crescimento
Os efeitos a longo prazo da sandoz atomoxetina no crescimento vêm de estudos abertos, e as alterações de peso e tamanho são comparadas aos dados normativos da população. Em geral, o ganho de peso e o ganho de peso de pacientes pediátricos tratados com Sandoz atomoxetina permanecem atrás do previsto pelos dados normativos da população nos primeiros 9 a 12 meses de tratamento. O ganho de peso então se recuperou e após cerca de 3 anos de tratamento, os pacientes tratados com Sandoz atomoxetina aumentaram.0,9 kg em média, 0,5 kg a mais do que o previsto pelos seus dados iniciais. O ganho de peso se estabiliza após cerca de 12 meses e após 3 anos os pacientes tratados com Sandoz atomoxetina aumentaram em peso. 4 cm em média, 0,4 cm a menos do que o previsto pelos seus dados básicos (veja a Figura 1 abaixo).
Figura 1: Percentis médios de peso e altura Ao longo do tempo, em pacientes com três anos de tratamento com Sandoz atomoxetina
Esse padrão de crescimento era geralmente semelhante, independentemente do status pubertário no momento do tratamento. Os pacientes que eram pré-púberes no início do tratamento (meninas com idade ≤8 anos, meninos com idade ≤9 anos) ganharam uma média de 2,1 kg e 1,2 cm a menos do que o previsto após três anos. Pacientes puberários (meninas> 8 a ≤ 13 anos, meninos> 9 a ≤ 14 anos) ou puberdade tardia (meninas> 13 anos, meninos> 14 anos) teve aumentos médios de peso e altura próximos aos locais previstos após três anos de tratamento ou que os excederam.
O crescimento seguiu um padrão semelhante em metabolizadores extensos e fracos (EMs, PMs). As MPs tratadas por pelo menos dois anos ganharam uma média de 2,4 kg e 1,1 cm abaixo do previsto, enquanto as EMs cresceram em média 0,2 kg e 0,4 cm a menos do que o previsto.
Em estudos controlados de curto prazo (até 9 semanas), os pacientes tratados com Sandoz atomoxetina perderam uma média de 0,4 kg e ganharam uma média de 0,9 cm, em comparação com um aumento de 1,5 kg e 1,1 cm nos pacientes tratados com placebo. Em um estudo controlado com dose fixa, 1,3%, 7,1%, 19,3% e 29,1% dos pacientes perderam pelo menos 3,5% do seu peso corporal nos grupos de doses placebo, 0,5, 1,2 e 1,8 mg / kg / dia.
O crescimento deve ser monitorado durante o tratamento com Sandoz atomoxetina.
Testes de laboratório
Testes laboratoriais de rotina não são necessários.
Metabolismo do CYP2D6
Os metabolizadores fracos (PMs) do CYP2D6 têm uma AUC 10 vezes maior e uma concentração de pico 5 vezes maior em comparação com uma determinada dose de Sandoz atomoxetina em comparação com metabolizadores extensos (EMs). Cerca de 7% da população caucasiana são PMs. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6. Os níveis sanguíneos nas MPs são semelhantes aos alcançados com inibidores fortes do CYP2D6. Os níveis sanguíneos mais altos nas MPs levam a uma taxa mais alta de alguns efeitos adversos da sandoz atomoxetina.
Uso simultâneo de inibidores potentes do CYP2D6 ou uso em pacientes conhecidos por serem CYP2D6-PMs
A atomoxetina é metabolizada principalmente em 4-hidroxiatomoxetina pela via CYP2D6. Pode ser necessário o ajuste da dose de Sandoz atomoxetina se for administrado com inibidores fortes do CYP2D6 (por exemplo,. paroxetina, fluoxetina e quinidina) ou se for administrado a PMs do CYP2D6..
Informações de aconselhamento do paciente
Consulte o FDA aprovado INFORMAÇÃO PATIENTE.
Informação geral
Os médicos devem instruir seus pacientes a ler o guia do medicamento antes de iniciar o tratamento com Sandoz atomoxetina e a lê-lo novamente cada vez que forem prescritos novamente.
Médicos prescritivos ou outros profissionais de saúde devem informar pacientes, suas famílias e cuidadores sobre os benefícios e riscos do tratamento com Sandoz atomoxetina e aconselhá-lo sobre o uso apropriado. O médico prescritor ou o profissional de saúde deve instruir pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o guia de medicamentos e ajudá-lo a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do guia de medicamentos e obter respostas para possíveis perguntas.
Os pacientes devem ser avisados dos seguintes problemas e solicitados a notificar o médico prescritor se ocorrerem enquanto estiver a tomar Sandoz atomoxetina.
Risco de suicídio
Pacientes, sua família e seus cuidadores devem ser incentivados a experimentar ansiedade, inquietação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, depressão e pensamentos suicidas para chamar atenção , especialmente cedo durante o tratamento com atomoxetina Sandoz.. Famílias e cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a observar esses sintomas diariamente, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde prescritor do paciente, especialmente se você estiver com gravidade, abruptamente no início ou não fizer parte dos sintomas do paciente apresentados. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamentos e comportamentos suicidas e indicam monitoramento muito preciso e possivelmente alterações na medicação.
Lesão hepática grave
Pacientes que iniciam a sandoz atomoxetina devem ser avisados de que podem ocorrer lesões hepáticas graves. Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato com seu médico imediatamente se desenvolverem prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveis de "gosto de gripe".
Agressão ou hostilidade
Os pacientes devem ser instruídos a ligar para o seu médico o mais rápido possível, se perceberem um aumento na agressão ou hostilidade.
Priapismo
Casos raros de priapismo pós-comercialização foram relatados em pacientes pediátricos e adultos tratados com Sandoz atomoxetina, que são definidos como uma ereção peniana dolorosa e não dolorosa de mais de 4 horas. Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos que tomam Sandoz atomoxetina e pacientes adultos que tomam Sandoz atomoxetina devem ser instruídos que o priapismo requer tratamento médico imediato.
Irritante para os olhos
A sandoz atomoxetina é um irritante para os olhos. As cápsulas de sandoz atomoxetina não se destinam a ser abertas. Quando em contato com o olho com o conteúdo da cápsula, o olho afetado deve ser lavado com água imediatamente e deve ser obtido aconselhamento médico. Mãos e superfícies potencialmente contaminadas devem ser lavadas o mais rápido possível.
Interação entre drogas e drogas
Os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico se estiverem tomando ou quiserem tomar medicamentos prescritos ou com overdose, suplementos ou remédios à base de plantas.
Gravidez
Os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico se estiverem amamentando, grávidas ou pensando em se tornar um atomoxetina enquanto estiver a tomar Sandoz.
Comida
Os pacientes podem tomar Sandoz atomoxetina com ou sem alimentos.
Dose perdida
Se os pacientes perderem uma dose, você deve ser instruído a tomá-la o mais rápido possível, mas não deve tomar mais do que o total diário prescrito de sandoz atomoxetina em 24 horas.
Transtorno do desempenho psicomotor
Os pacientes devem ser instruídos a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas perigosas até ter certeza razoável de que seu desempenho não será afetado pela atomoxetina.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Carcinogênese
A atomoxetina HCl não era cancerígena em ratos e camundongos quando foi administrada em doses médias ponderadas no tempo de até 47 mg / kg / dia em alimentos por 2 anos. A dose mais alta usada em ratos é aproximadamente 8 e 5 vezes a dose máxima humana em crianças ou. Adultos em mg / m2 - base. Os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em ratos são estimados em 1,8 vezes (metabolizadores extensos) ou 0,2 vezes (maus metabolizadores) aqueles em humanos que recebem a dose máxima humana. A dose mais alta usada em camundongos é aproximadamente 39-26 vezes a dose máxima humana em crianças ou. Adultos em mg / m2 - base.
Mutagênese
A atomoxetina HCl foi negativa em uma série de estudos de genotoxicidade envolvendo um ensaio de mutação no ponto reverso (teste de Ames) in vitro Ensaio de linfoma de camundongo, um teste de aberração cromossômica em células de palito de ovo de hamster chinês, um teste de síntese de DNA não programado em hepatócitos de rato e um in vivo continha teste de micronúcleo em camundongos. No entanto, houve um ligeiro aumento na proporção de óvulos de hamster chinês com diplocromossomos, o que indica uma duplicação (aberração numérica).
O metabolito N-desmetilatomoxetina HCl foi negativo no teste de Ames, no ensaio de mausolymphoma e no teste de síntese de DNA não programado.
Compromisso da fertilidade
A atomoxetina HCl não afetou a fertilidade em ratos quando administrada em alimentos em doses de até 57 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana em mg / m2 - a base corresponde.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Coelhos prenhes foram tratados com até 100 mg / kg / dia de atomoxetina por gavagem durante toda a organogênese. Nesta dose, foi observada uma diminuição nos fetos vivos e um aumento nas reabsorções precoces em 1 de 3 estudos. Foram observados pequenos aumentos na incidência de origem atípica da artéria carótida e da subclávia da artéria. Esses resultados foram observados em doses que causaram toxicidade materna leve. A dose sem efeito para esses achados foi de 30 mg / kg / dia. A dose de 100 mg / kg é aproximadamente 23 vezes a dose máxima humana em mg / m2 - base; estima-se que os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em coelhos sejam 3 vezes (metabolizadores extensos) ou 0,4 vezes (maus metabolizadores) aqueles em humanos que recebem a dose máxima humana.
Os ratos foram atomoxetina até aproximadamente 50 mg / kg / dia (aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana em mg / m2 - base) na dieta de 2 semanas (mulheres) ou 10 semanas (homens) antes do acasalamento tratado pelos períodos de organogênese e lactação.. Uma diminuição no peso do filhote e na sobrevida do filhote foi observada em 1 de 2 estudos. A sobrevida reduzida do filhote também foi observada em 25 mg / kg (mas não em 13 mg / kg). Em um estudo, em ratos com atomoxetina na dieta de 2 semanas (Mulheres) ou 10 semanas (Homens) foram tratados antes do acasalamento durante todo o período de organogênese, houve uma diminuição no peso fetal (somente mulher) e foi observado um aumento na incidência de ossificação incompleta do arco vertebral nos fetos a 40 mg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes a dose máxima humana em mg / m2 - base), mas não a 20 mg / kg / dia.
Não foram observados efeitos fetais adversos quando ratos prenhes foram de até 150 mg / kg / dia durante a organogênese (aproximadamente 17 vezes a dose máxima humana em mg / m2 - base) foram tratados por gavagem. Estudos adequados e bem controlados não foram realizados em mulheres grávidas. A sandoz atomoxetina não deve ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.
Trabalho e entrega
O nascimento em ratos não foi afetado pela atomoxetina. O efeito da sandoz atomoxetina no trabalho e no parto em humanos é desconhecido.
Mães que amamentam
A atomoxetina e / ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratos. Não se sabe se a atomoxetina é excretada no leite materno. Deve-se ter cuidado quando Sandoz recebe atomoxetina a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Qualquer pessoa que considere usar Sandoz atomoxetina em uma criança ou adolescente deve reconciliar os riscos potenciais com as necessidades clínicas. A farmacocinética da atomoxetina em crianças e adolescentes é semelhante à dos adultos. A segurança, eficácia e farmacocinética da sandoz atomoxetina em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estudadas.
Foi realizado um estudo em ratos jovens para avaliar os efeitos da atomoxetina no crescimento e no desenvolvimento neurocomportamental e sexual. Os ratos foram tratados com 1, 10 ou 50 mg / kg / dia (aproximadamente 0). 2, 2 e 8 vezes, respectivamente, a dose máxima humana em um mg / m2 base) de atomoxetina administrada por gavagem desde o início do período pós-natal (dia 10 de idade) até a idade adulta. Pequenos atrasos no uso da continuidade vaginal (todas as latas) e a separação prepucial (10 e 50 mg / kg) ligeira diminuição no peso do epidídimo e contagem de espermatozóides (10 e 50 mg / kg) e uma ligeira diminuição no corpo lutea (50 mg / kg) foram observados, Contudo, não houve impacto na fertilidade ou no desempenho reprodutivo. Foi observado um ligeiro atraso no início da erupção do dente de corte em 50 mg / kg. Um ligeiro aumento na atividade motora foi observado no dia 15 (homens com 10 e 50 mg / kg e mulheres com 50 mg / kg) e no dia 30 (mulheres com 50 mg / kg), mas não no dia 60 de idade. Não houve impacto no aprendizado e nos testes de memória. A importância desses achados para os seres humanos é desconhecida.
Aplicação geriátrica
A segurança, eficácia e farmacocinética da sandoz atomoxetina em pacientes geriátricos não foram estudadas.
Insuficiência hepática
A exposição à atomoxetina (AUC) é aumentada em comparação com indivíduos normais em indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh) (aumento de 2 vezes) e grave (classe C de Child-Pugh) (aumento de 4 vezes). O ajuste da dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.
Falha renal
Os indivíduos com EM em estágio terminal com doença renal em estágio terminal tiveram uma exposição sistêmica mais alta à atomoxetina do que voluntários saudáveis (cerca de um aumento de 65%), mas não houve diferença quando a exposição foi corrigida pela dose de mg / kg. A sandoz atomoxetina pode, portanto, ser administrada a pacientes com TDAH com doença renal em estágio terminal ou insuficiência renal inferior usando o esquema posológico normal.
Gênero
O gênero não afetou a disposição da atomoxetina.
Origem étnica
A origem étnica não afetou a disposição da atomoxetina (exceto que as MPs são mais comuns nos caucasianos).
Pacientes com comorbidades
Tics em pacientes com TDAH e distúrbio de Komorbid Tourette
Atomoxetina administrada em um intervalo de doses flexível de 0,5 a 1,5 mg / kg / dia (dose média de 1,3 mg / kg / dia) e placebo foram randomizados em 148 pediátricos (Idade 717 anos) Indivíduos com diagnóstico de TDAH e transtorno do tic comórbido no DSM-IV em um período de 18 semanas, duplo-cego, estudo controlado por placebo comparado, em que a maioria (80%) participou deste estudo com o distúrbio de Tourette (Distúrbio de Tourette: 116 tópicos; distúrbio crônico do motor: 29 tópicos). Uma análise de não inferioridade mostrou que a atomoxetina Sandoz não piorou os tiques nesses pacientes, conforme determinado pelo escore total da escala de gravidade de tique global de Yale (YGTSS)). Dos 148 pacientes que entraram na fase de tratamento agudo, 103 (69,6%) pacientes desistiram do estudo. A principal razão para o desmame nos grupos de tratamento com atomoxetina (38 de 76 pacientes, 50,0%) e placebo (45 de 72 pacientes, 62,5%) foi identificada como falta de eficácia, com a maioria dos pacientes saindo na semana 12. Esta foi a primeira visita em que pacientes com um CGI-S≥4 também puderam atender aos critérios de “não resposta clínica” (o CGI-S permaneceu o mesmo ou aumentou em comparação com o início do estudo) e tiveram direito a um rótulo aberto. estudo de extensão com atomicoxetina. Havia relatórios de pós-comercialização sobre tiques.
Ansiedade Em pacientes com TDAH e comórbidos Distúrbios de ansiedade
Dois estudos duplo-cegos, controlados por placebo, mostraram que o tratamento de pacientes com TDAH e transtornos de ansiedade comórbida com Sandoz atomoxetina não piora sua ansiedade.
Em um estudo duplo-cego de 12 semanas, controlado por placebo, 176 pacientes com idades entre 8 e 17 anos foram randomizados para atender aos critérios do DSM-IV para TDAH e pelo menos um dos transtornos de ansiedade do transtorno de ansiedade de separação, transtorno de ansiedade generalizada ou social. fobia. Após uma injeção de placebo em duas semanas, dupla ocultação, a sandoz atomoxetina foi introduzida a 0,8 mg / kg / dia, com um aumento para uma zieldose de 1,2 mg / kg / dia (dose média de 1,30 mg / kg / dia, +/ - 0,29 mg / kg / dia). A sandoz atomoxetina não agravou a ansiedade nesses pacientes, conforme determinado pela Escala de Classificação de Ansiedade Pediátrica (PARS)). Dos 158 pacientes que completaram o placebo-liderança-in duplo-cego, 26 (16%) pacientes concluíram o estudo.
Em um estudo separado, duplo-cego e controlado por placebo, de 16 semanas, 442 pacientes com idades entre 18 e 65 anos foram randomizados para atender aos critérios do DSM-IV para TDAH e transtorno de ansiedade social em adultos (23% deles também tinham uma ansiedade generalizada). distúrbio).. Após uma injeção de placebo em duas semanas, dupla ocultação, a sandoz atomoxetina foi iniciada em 40 mg / dia até uma dose máxima de 100 mg / dia (dose média diária de 83 mg / dia +/- 19). 5 mg / dia). A atomoxetina de Sandoz não exacerbou o medo nesses pacientes, conforme determinado pela Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS)). Dos 413 pacientes que completaram o placebo-liderança-in duplo-cego, 149 (36,1%) pacientes desistiram do estudo. Houve relatos pós-comercialização de medo.
Experiência em estudos clínicos
A sandoz atomoxetina foi administrada em ensaios clínicos a 5382 crianças ou adolescentes em pacientes com TDAH e 1007 adultos com TDAH. Durante os ensaios clínicos de TDAH, 1625 crianças e adolescentes foram tratados por mais de 1 ano e 2529 crianças e adolescentes por 6 meses.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
estudos clínicos com crianças e adolescentes
Razões para a descontinuação do tratamento Devido aos efeitos colaterais em estudos clínicos com crianças e adolescentes
Em estudos agudos controlados por placebo com crianças e adolescentes, 3,0% (48/1613) de indivíduos com atomoxetina e 1,4% (13/945) de indivíduos com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais. Para todos os estudos (incluindo estudos abertos e de longo prazo), 6,3% dos pacientes com metabolizador extenso (EM) e 11,2% dos pacientes com metabolizador deficiente (PM) foram descontinuados devido a efeitos colaterais. Entre os pacientes tratados com sandoz atomoxetina, irritabilidade (0,3%, N = 5); Sonolência (0,3%, N = 5); agressão (0,2%, N = 4), náusea (0,2%, N = 4); Vômitos (0,2%, N = 4);.
Convulsões
A sandoz atomoxetina não foi estudada sistematicamente em pacientes pediátricos com transtorno convulsivo porque esses pacientes foram excluídos dos ensaios clínicos durante o produto e testados pré-escambiavelmente. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,2% (12/5073) das crianças, cuja idade média foi de 10 anos de fraude (variação de 6 a 16 anos). Nestes estudos clínicos, o risco de convulsões em metabolizadores fracos foi de 0,3% (1/293) em comparação com 0,2% (11/4741) em metabolizadores extensos.
Efeitos colaterais frequentemente observados em crianças e adolescentes agudos, estudos controlados por placebo
Os efeitos colaterais comumente observados associados ao uso de Sandoz atomoxetina (2% ou mais de incidência) e não observados em uma incidência equivalente em pacientes tratados com placebo (incidência de Sandoz atomoxetina maior que o placebo) estão listados na Tabela 2 . Os resultados foram semelhantes nos estudos de BID e QD, exceto conforme mostrado na Tabela 3, que mostra os resultados de BID e QD para efeitos colaterais selecionados com base em testes de dia de Breslow estatisticamente significativos. Os efeitos colaterais mais comumente observados em pacientes tratados com Sandoz atomoxetina (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes placebo com dose de DB ou QD) foram: náusea, vômito, fadiga, perda de apetite, dor abdominal e sonolência (ver tabelas 2 e 3).
Dados adicionais de estudos clínicos de TDAH (controlados e não controlados) mostraram que em cerca de 5 a 10% dos pacientes pediátricos ocorreram alterações clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg). As seguintes reações não atenderam a esse critério, mas foram relatados por mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e podem estar relacionados ao tratamento com atomoxetina: aumento da pressão arterial, despertar cedo pela manhã (insônia terminal) corando, midríase, Sinustachycardia, astenia, palpitações, mudanças de humor, constipação e dispepsia. As seguintes reações foram relatadas em pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina que eram iguais ou inferiores ao placebo: dor na faringolaringe, insônia (insônia inclui os termos insônia, insônia inicial, insônia média). A reação a seguir não atendeu a esse critério, mas mostra uma relação de dose estatisticamente significativa: prurido.
b A dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto abdominal superior.
c A sonolência inclui os termos: sedação, sonolência.max.
b A constipação não atende à significância estatística no teste do dia de Breslow, mas é incluída na tabela devido à plausibilidade farmacológica.
c - As flutuações de humor não atendem à significância estatística no teste do dia Breslow no nível 0,05, mas o valor de p foi <0,1 (tendência).
Os seguintes efeitos colaterais ocorreram em pelo menos 2% das crianças e adolescentes pacientes com CYP2D6 PM e foram estatisticamente significativamente mais comuns em pacientes com MP do que em pacientes com CYP2D6 EM: insônia (11% das PMs, 6% dos EMs) Peso reduzido (7% das PMs, 4% dos EMs) Constipação (7% das PMs, 4% dos EMs) depressão1 (7% das PMs, 4% dos EMs) tremor (5% das PMs, 1% dos EMs) excoração (4% das PMs, 2 significa insônia (3% da TPM, 1% do EMS) Conjuntivite (3% da TPM, 1% do EMS) Síncope (3% das PMs, 1% dos EMs) despertando de manhã cedo (2% da TPM, 1% do EMS) Midríase (2% da TPM, 1% do EMS) Sedação (4% da TPM, 2% do EMS).
1 A depressão inclui os seguintes termos: depressão, depressão grave, sintomas depressivos, humor depressivo, disforia.
estudos clínicos em adultos
Razões para a descontinuação do tratamento Devido a efeitos colaterais Em estudos agudos controlados por placebo em adultos
Em estudos agudos controlados por placebo em adultos, 11,3% (61/541) dos indivíduos com oxetina atômica e 3,0% (12/405) dos indivíduos com placebo foram descontinuados devido a efeitos colaterais. Pacientes tratados com Sandoz atomoxetina, Insônia (0,9%, N = 5) náusea (0,9%, N = 5) Dor no peito (0,6%, N = 3) Fadiga (0,6%, N = 3) Ansiedade (0,4%, N = 2) disfunção erétil (0,4%, N = 2) Flutuações de humor (0,4%, N = 2) Nervosismo (0,4%, N = 2) Palpitações (0,4%, N = 2) e retenção urinária (0,4%, N = 2) os motivos da rescisão foram relatados por mais de 1 paciente.
Convulsões
A sandoz atomoxetina não foi estudada sistematicamente em pacientes adultos com um distúrbio de ataque porque esses pacientes foram excluídos dos ensaios clínicos durante o produto e testados pré-escambiavelmente. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,1% (1/748) dos pacientes adultos. Nestes estudos clínicos, nenhum metabolizador deficiente (0/43) relatou convulsões em comparação com 0,1% (1/705) em metabolizadores extensos.
Efeitos colaterais frequentemente observados em estudos agudos controlados por placebo em adultos
Os efeitos colaterais comumente observados relacionados ao uso de Sandoz atomoxetina (incidência de 2% ou mais) e uma incidência equivalente em pacientes tratados com placebo (incidência de Sandoz atomoxetina maior que o placebo) estão listados na Tabela 4. Os efeitos colaterais mais comumente observados em pacientes tratados com Sandoz atomoxetina (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes com placebo) foram: constipação, boca seca, náusea, perda de apetite, tontura, disfunção erétil e hesitação na urina (veja a tabela 4). Dados adicionais de estudos clínicos de TDAH (controlados e não controlados) mostraram que em cerca de 5 a 10% dos pacientes adultos ocorreram alterações clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg). As seguintes reações não atenderam a esse critério, Contudo, foram relatados mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e podem estar relacionados ao tratamento com atomoxetina: resfriado periférico, Taquicardia, prostatite, dor testicular, Orgasmo anormal, Flatulência, Astenia, Sentindo frio, Cãibras musculares, Disgeusia, Descanse, Descanse, vontade de micção, pollakisuria, Comichão, Urticária, rubor, tremor, menstruação irregular, Erupção cutânea e retenção urinária.
foram relatadas as seguintes reações em pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina iguais ou inferiores ao placebo: ansiedade, diarréia, dor nas costas, dor de cabeça e dor de orofaringe.
bA dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto abdominal superior.
cA sonolência inclui os termos: sedação, sonolência.
d A insônia inclui os termos: insônia, insônia inicial, insônia moderada e insônia terminal.
ea hesitação na urina inclui os termos: hesitação na urina, fluxo reduzido de urina.
fCom base no número total de homens (Sandoz atomoxetina, N = 943; placebo, N = 869).
gcom base no número total de mulheres (Sandoz atomoxetina, N = 754; placebo, N = 691).
Máx.
Disfunção sexual masculina e feminina
A atomoxetina parece afetar a função sexual em alguns pacientes. Alterações no desejo sexual, desempenho sexual e satisfação sexual não são bem avaliadas na maioria dos ensaios clínicos, porque requerem atenção especial e pacientes e médicos podem relutar em discuti-los. Consequentemente, as estimativas da incidência de experiência e desempenho sexual inadequados mencionados no rótulo do produto devem subestimar a incidência real. A Tabela 4 mostra a frequência dos efeitos colaterais sexuais relatados por pelo menos 2% dos pacientes adultos que receberam Sandoz atomoxetina em estudos controlados por placebo.
Não há estudos adequados e bem controlados que investiguem a disfunção sexual com o tratamento com Sandoz atomoxetina. Embora seja difícil entender o risco exato de disfunção sexual associada ao uso de Sandoz atomoxetina, os médicos devem consultar rotineiramente sobre esses possíveis efeitos colaterais.
Relatórios espontâneos de pós-comercialização
Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar Sandoz atomoxetina após a aprovação. Salvo indicação em contrário, estes efeitos secundários ocorreram em adultos e em crianças e adolescentes. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema cardiovascular - extensão QT, síncope.
Efeitos vasculares periféricos - Fenômeno de Raynaud.
Perturbações e condições gerais no local da administração letargia.
Sistema músculo-esquelético - rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso - hipoestesia; parestesia em crianças e adolescentes; distúrbios sensoriais; tiques.
Distúrbios psiquiátricos - depressão e humor depressivo; Ansiedade, mudanças na libido.
Convulsões - Convulsões foram relatadas no período pós-comercialização. As convulsões pós-comercialização incluem pacientes com distúrbios convulsivos pré-existentes e pacientes com fatores de risco identificados para convulsões, bem como pacientes sem histórico nem fatores de risco identificados para convulsões. A relação exata entre a Sandoz atomoxetina e convulsões é difícil de avaliar devido à incerteza sobre o risco de convulsões em pacientes com TDAH.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos - alopecia, hiperidrose.
Sistema urogenital - dor pélvica masculina; atraso urinário em crianças e adolescentes; Retenção urinária em crianças e adolescentes.
Experiência humana
Há uma experiência limitada em estudos clínicos com sobredosagem com atomoxetina Sandoz. Foram relatadas mortes durante o pós-comercialização, nas quais uma overdose mista de sandoz atomoxetina e pelo menos um outro medicamento foram tomados. Não houve mortes com uma overdose de Sandoz atomoxetina isoladamente, incluindo overdoses deliberadas em quantidades de até 1400 mg. Em alguns casos de sobredosagem com Sandoz atomoxetina, foram relatadas convulsões. Os sintomas mais comumente relatados associados a overdoses agudas e crônicas de Sandoz atomoxetina foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tontura, tremores e comportamento anormal. Hiperatividade e inquietação também foram relatadas. Sinais e sintomas alinhados com a ativação leve a moderada do sistema nervoso simpático (por exemplo,.Taquicardia, aumento da pressão arterial, midríase, boca seca) também foram observados. A maioria dos eventos foi leve a moderada. Houve raros relatos de prolongamento do intervalo QT e mudanças mentais, incluindo desorientação e alucinações.
Gerenciamento de overdose
Entre em contato com um centro de controle de intoxicações certificado para obter instruções e conselhos atualizados. Como a atomoxetina é fortemente ligada às proteínas, é improvável que a diálise seja útil no tratamento de sobredosagens.
Uma análise de reação à exposição, que inclui doses de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / dia) ou exposição comprovada por placebo à atomoxetina, correlaciona-se com a eficácia, medida usando a escala de avaliação do déficit de atenção / hiperatividade IV - versão pai: objeto de teste administrado e avaliado. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre dose e eficácia em exposições medianas nas duas doses mais altas, o que levou a alterações quase máximas da linha de base.
Hercelectrofisiologia
O efeito da sandoz atomoxetina no prolongamento do intervalo QTc foi investigado em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em metabolizadores saudáveis dos braços do CYP2D6. Um total de 120 voluntários saudáveis foram administrados à sandoz atomoxetina (20 mg e 60 mg) duas vezes ao dia por 7 dias. Nenhuma alteração importante no intervalo QTc (ou seja,. aumento> 60 ms da linha de base, QTc absoluto> 480 ms) foram observados no estudo. No entanto, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo atual porque o estudo não conseguiu demonstrar sensibilidade ao teste. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com o aumento da concentração atômica de oxetina.
A oxetina atômica é bem absorvida após administração oral e é minimamente influenciada pelos alimentos. É principalmente eliminado pelo metabolismo oxidativo pelo caminho enzimático do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e subsequente glucuronidação. A atomoxetina tem uma meia-vida de aproximadamente 5 horas. Uma fração da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos medicamentos metabolizados pelo CYP2D6. Essas pessoas reduziram a atividade dessa maneira, levando a AUCs 10 vezes mais altas, concentrações plasmáticas máximas 5 vezes maiores e eliminação mais lenta (meia-vida plasmática de aproximadamente 24 horas) de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal [metabolizadores extensos (EMs)]. Medicamentos que inibem o CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição.
A farmacocinética da atomoxetina foi estudada em estudos clínicos selecionados em mais de 400 crianças e adolescentes, principalmente usando estudos farmacocinéticos populacionais. Dados farmacocinéticos únicos de dose única e internação também foram obtidos em crianças, adolescentes e adultos. As doses de galinha foram normalizadas para uma base de mg / kg, foram observados valores semelhantes de meia-vida, Cmax e AUC em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após o ajuste do peso corporal também foram semelhantes.
Absorção e distribuição
A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 63% nos EMs e 94% nas MPs. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas cerca de 1 a 2 horas após a administração.
A sandoz atomoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos. A administração de Sandoz atomoxetina com uma refeição padrão com alto teor de gordura em adultos não teve efeito na extensão da absorção oral de atomoxetina (AUC), mas reduziu a taxa de absorção, o que resultou em uma Cmax 37% menor e atrasou o TMAX em 3 horas . Em estudos clínicos com crianças e adolescentes, a administração de Sandoz atomoxetina com alimentos levou a uma Cmax 9% menor.
O volume constante de distribuição após administração intravenosa é de 0,85 L / kg, o que indica que a atomoxetina é distribuída principalmente em toda a água do corpo. O volume de distribuição é semelhante na faixa de peso do paciente após a normalização do peso corporal.
Em concentrações terapêuticas, 98% de atomoxetina no plasma está ligada à proteína, principalmente à albumina.
Metabolismo e eliminação
A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via enzimática do CYP2D6. Pessoas com atividade reduzida dessa maneira (PMs) têm concentrações plasmáticas mais altas de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal (EMs). Para as MPs, o auc da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é aproximadamente 5 vezes maior que os EMs. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6. A administração concomitante de Sandoz atomoxetina com inibidores potentes do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou quinidina, leva a um aumento significativo na exposição ao plasma de atomoxetina e pode ser necessário o ajuste da dose. A atomoxetina não inibiu ou induziu a via do CYP2D6.
O principal metabolito oxidativo formado independentemente do status do CYP2D6 é a 4-hidroxiatomoxetina, que é glucuronidada. A 4-hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina como inibidora do transportador de noradrenalina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina nos EMs e 0,1% da concentração de atomoxetina nas MPs). A 4-hidroxiatomoxetina é formada principalmente pelo CYP2D6, mas nas MPs a 4-hidroxiatomoxetina é formada mais lentamente por várias outras enzimas do citocromo P450. A N-desmetilatomoxetina é formada pelo CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas possui uma atividade farmacológica significativamente menor em comparação à atomoxetina e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% da concentração de atomoxetina nos EMs e 45% da concentração de atomoxetina nos PMs) .
A depuração plasmática aparente média da atomoxetina após administração oral em EMs adultos é de 0,35 L / h / kg e a meia-vida média é de 5,2 horas. Após administração oral de atomoxetina em MPs, a depuração plasmática aparente média é de 0,03 L / h / kg e a meia-vida média é de 21,6 horas. Para as MPs, o auc da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é aproximadamente 5 vezes maior que os EMs. A meia-vida de eliminação da 4-hidroxi-hidroxiomoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos com EM, enquanto a meia-vida da N-desmetilatomoxetina em indivíduos com MP é muito mais longa (34 a 40 horas).
A atomoxetina é principalmente excretada como 4-hidroxi-atomoxetina-O-glucuronida, principalmente na urina (mais de 80% da dose) e, em menor grau, nas fezes (menos de 17% da dose). Apenas uma pequena parte da dose de Sandoz atomoxetina é excretada como atomoxetina inalterada (menos de 3% da dose), o que indica uma biotransformação extensa.
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However, we will provide data for each active ingredient