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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH)
Страттера é indicado para o tratamento do Transtorno de Atenção-Déficit / Hiperatividade (TDAH).
A eficácia do Cápsulas Страттера foi estabelecida em sete ensaios clínicos em pacientes ambulatoriais com TDAH: quatro ensaios de 6 a 9 semanas em pacientes pediátricos (idades de 6 a 18 anos), dois ensaios de 10 semanas em adultos e um estudo de manutenção em pediatria (idades de 6 a 15).
Considerações diagnósticas
Um diagnóstico de TDAH (DSM-IV) implica a presença de sintomas hiperativo-impulsivos ou desatentos que causam comprometimento e que estavam presentes antes dos 7 anos de idade. Os sintomas devem ser persistentes, devem ser mais graves do que o normalmente observado em indivíduos em um nível comparável de desenvolvimento, devem causar comprometimento clinicamente significativo, por exemplo., no funcionamento social, acadêmico ou ocupacional, e deve estar presente em 2 ou mais contextos, por exemplo., escola (ou trabalho) e em casa. Os sintomas não devem ser melhor explicados por outro distúrbio mental.
A etiologia específica do TDAH é desconhecida e não há um único teste de diagnóstico. O diagnóstico adequado requer o uso não apenas de recursos médicos, mas também de recursos psicológicos, educacionais e sociais especiais. O aprendizado pode ou não ser prejudicado. O diagnóstico deve ser baseado em um histórico e avaliação completos do paciente e não apenas na presença do número necessário de características do DSM-IV.
Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: falta de atenção aos detalhes / erros descuidados, falta de atenção constante, ouvinte pobre, falha no acompanhamento das tarefas, organização pobre, evita tarefas que exigem esforço mental sustentado, perde coisas, facilmente distraído, esquecido. Para o tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: inquietação / fenda, saída do assento, corrida / escalada inadequadas, dificuldade em atividades silenciosas, "em movimento", conversa excessiva, desfoque respostas, mal posso esperar, intrusivo. Para um diagnóstico de tipo combinado, critérios de desatenção e de impulsão hiperativa devem ser atendidos.
Programa de tratamento abrangente necessário
Страттера é indicado como parte integrante de um programa total de tratamento para o TDAH que pode incluir outras medidas (psicológicas, educacionais, sociais) para pacientes com essa síndrome. O tratamento medicamentoso pode não ser indicado para todos os pacientes com esta síndrome. O tratamento medicamentoso não se destina ao uso no paciente que apresenta sintomas secundários a fatores ambientais e / ou outros distúrbios psiquiátricos primários, incluindo psicose. A colocação educacional apropriada é essencial em crianças e adolescentes com esse diagnóstico e a intervenção psicossocial geralmente é útil. Se as medidas corretivas por si só forem insuficientes, a decisão de prescrever medicamentos para tratamento medicamentoso dependerá da avaliação do médico sobre a crônicaidade e gravidade dos sintomas do paciente.
Tratamento agudo
Dosagem de crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal
O Страттера deve ser iniciado com uma dose diária total de aproximadamente 0,5 mg / kg e aumentado após um período mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 1,2 mg / kg, administrada como uma dose diária única pela manhã ou como doses divididas igualmente de manhã e tarde / início da noite. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses superiores a 1,2 mg / kg / dia.
A dose diária total em crianças e adolescentes não deve exceder 1,4 mg / kg ou 100 mg, o que for menor.
Dosagem de crianças e adolescentes acima de 70 kg Peso corporal e adultos
Страттера deve ser iniciado com uma dose diária total de 40 mg e aumentado após um período mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 80 mg, administrada como uma dose diária única pela manhã ou como doses divididas igualmente pela manhã e tarde tarde / início da noite. Após 2 a 4 semanas adicionais, a dose pode ser aumentada para um máximo de 100 mg em pacientes que não obtiveram uma resposta ideal. Não há dados que apóiem maior eficácia em doses mais altas.
A dose diária total máxima recomendada em crianças e adolescentes acima de 70 kg e adultos é de 100 mg.
Manutenção / Tratamento Estendido
É geralmente acordado que o tratamento farmacológico do TDAH pode ser necessário por períodos prolongados. O benefício de manter pacientes pediátricos (de 6 a 15 anos) com TDAH em Страттера após obter uma resposta em um intervalo de doses de 1,2 a 1,8 mg / kg / dia foi demonstrado em um estudo controlado. Os pacientes designados para Страттера na fase de manutenção geralmente continuavam com a mesma dose usada para obter uma resposta na fase de rótulo aberto. O médico que optar por usar Страттера por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.
Informações gerais sobre dosagem
Pode ser tomado com ou sem alimentos.
O Страттера pode ser descontinuado sem ser afilado.
As cápsulas de Страттера não se destinam a ser abertas, devem ser tomadas inteiras.
A segurança de doses únicas acima de 120 mg e doses diárias totais acima de 150 mg não foram avaliadas sistematicamente.
Dosagem em populações específicas
Ajuste posológico para pacientes com deficiência hepática
Para os pacientes com TDAH que apresentam insuficiência hepática (HI), recomenda-se o ajuste da dose da seguinte forma: Para pacientes com IH moderada (Classe B de Child-Pugh), as doses inicial e alvo devem ser reduzidas para 50% da dose normal (para pacientes sem HI). Para pacientes com IH grave (Classe C de Child-Pugh), a dose inicial e as doses alvo devem ser reduzidas para 25% do normal.
Ajuste posológico para uso com um inibidor forte do CYP2D6 ou em pacientes conhecidos por serem PMs do CYP2D6
Em crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal, administramos fortes inibidores do CYP2D6, p., paroxetina, fluoxetina e quinidina, ou em pacientes conhecidos como PM do CYP2D6, Страттера deve ser iniciado a 0,5 mg / kg / dia e aumentado apenas para a dose alvo usual de 1,2 mg / kg / dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial é bem tolerada.
Em crianças e adolescentes com mais de 70 kg de peso corporal e adultos administraram fortes inibidores do CYP2D6, p., paroxetina, fluoxetina e quinidina, Страттера deve ser iniciada a 40 mg / dia e aumentada apenas para a dose alvo usual de 80 mg / dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.
Hipersensibilidade
O Страттера está contra-indicado em pacientes conhecidos por serem hipersensíveis à atomoxetina ou outros constituintes do produto.
Inibidores da monoamina oxidase (MAOI)
O Страттера não deve ser tomado com um MAOI ou dentro de 2 semanas após a interrupção de um MAOI. O tratamento com um MAOI não deve ser iniciado dentro de 2 semanas após a interrupção do tratamento. Com outras drogas que afetam as concentrações de monoamina no cérebro, houve relatos de sérios, reações às vezes fatais (incluindo hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas de sinais vitais, e mudanças no estado mental que incluem agitação extrema progredindo para delírio e coma) quando tomado em combinação com um MAOI. Alguns casos apresentaram características semelhantes à síndrome maligna dos neurolépticos. Tais reações podem ocorrer quando esses medicamentos são administrados simultaneamente ou em estreita proximidade.
Glaucoma de ângulo estreito
Em ensaios clínicos, o uso de Страттера foi associado a um risco aumentado de midríase e, portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Feocromocitoma
Reações graves, incluindo pressão arterial elevada e taquiarritmia, foram relatadas em pacientes com feocromocitoma ou com histórico de feocromocitoma que receberam Страттера. Portanto, Страттера não deve ser tomado por pacientes com feocromocitoma ou com histórico de feocromocitoma.
Distúrbios cardiovasculares graves
O Страттера não deve ser utilizado em pacientes com distúrbios cardíacos ou vasculares graves cuja condição se deterioraria se experimentassem aumentos na pressão arterial ou na freqüência cardíaca que poderiam ser clinicamente importantes (por exemplo, 15 a 20 mm Hg na pressão arterial ou 20 batimentos por minuto na freqüência cardíaca)..
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Suicidal Ideation
Страттера increased the risk of suicidal ideation in short-term studies in children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). Pooled analyses of short-term (6 to 18 weeks) placebo-controlled trials of Страттера in children and adolescents have revealed a greater risk of suicidal ideation early during treatment in those receiving Страттера. There were a total of 12 trials (11 in ADHD and 1 in enuresis) involving over 2200 patients (including 1357 patients receiving Страттера and 851 receiving placebo). The average risk of suicidal ideation in patients receiving Страттера was 0.4% (5/1357 patients), compared to none in placebo-treated patients. There was 1 suicide attempt among these approximately 2200 patients, occurring in a patient treated with Страттера. No suicides occurred in these trials. All reactions occurred in children 12 years of age or younger. All reactions occurred during the first month of treatment. It is unknown whether the risk of suicidal ideation in pediatric patients extends to longer-term use. A similar analysis in adult patients treated with Страттера for either ADHD or major depressive disorder (MDD) did not reveal an increased risk of suicidal ideation or behavior in association with the use of Страттера.
All pediatric patients being treated with Страттера should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.
The following symptoms have been reported with Страттера: anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania and mania. Although a causal link between the emergence of such symptoms and the emergence of suicidal impulses has not been established, there is a concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality. Thus, patients being treated with Страттера should be observed for the emergence of such symptoms.
Consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients who are experiencing emergent suicidality or symptoms that might be precursors to emerging suicidality, especially if these symptoms are severe or abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms.
Families and caregivers of pediatric patients being treated with Страттера should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to healthcare providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers.
Severe Liver Injury
Postmarketing reports indicate that Страттера can cause severe liver injury. Although no evidence of liver injury was detected in clinical trials of about 6000 patients, there have been rare cases of clinically significant liver injury that were considered probably or possibly related to Страттера use in postmarketing experience. Rare cases of liver failure have also been reported, including a case that resulted in a liver transplant. Because of probable underreporting, it is impossible to provide an accurate estimate of the true incidence of these reactions. Reported cases of liver injury occurred within 120 days of initiation of atomoxetine in the majority of cases and some patients presented with markedly elevated liver enzymes [>20 X upper limit of normal (ULN)], and jaundice with significantly elevated bilirubin levels (>2 X ULN), followed by recovery upon atomoxetine discontinuation. In one patient, liver injury, manifested by elevated hepatic enzymes up to 40 X ULN and jaundice with bilirubin up to 12 X ULN, recurred upon rechallenge, and was followed by recovery upon drug discontinuation, providing evidence that Страттера likely caused the liver injury. Such reactions may occur several months after therapy is started, but laboratory abnormalities may continue to worsen for several weeks after drug is stopped. The patient described above recovered from his liver injury, and did not require a liver transplant.
Страттера should be discontinued in patients with jaundice or laboratory evidence of liver injury, and should not be restarted. Laboratory testing to determine liver enzyme levels should be done upon the first symptom or sign of liver dysfunction (e.g., pruritus, dark urine, jaundice, right upper quadrant tenderness, or unexplained “flu like” symptoms).
Serious Cardiovascular Events
Sudden Death And Pre-Existing Structural Cardiac Abnormalities Or Other Serious Heart Problems
Children and Adolescents
Sudden death has been reported in association with atomoxetine treatment at usual doses in children and adolescents with structural cardiac abnormalities or other serious heart problems. Although some serious heart problems alone carry an increased risk of sudden death, atomoxetine generally should not be used in children or adolescents with known serious structural cardiac abnormalities, cardiomyopathy, serious heart rhythm abnormalities, or other serious cardiac problems that may place them at increased vulnerability to the noradrenergic effects of atomoxetine.
Adults
Sudden deaths, stroke, and myocardial infarction have been reported in adults taking atomoxetine at usual doses for ADHD. Although the role of atomoxetine in these adult cases is also unknown, adults have a greater likelihood than children of having serious structural cardiac abnormalities, cardiomyopathy, serious heart rhythm abnormalities, coronary artery disease, or other serious cardiac problems. Consideration should be given to not treating adults with clinically significant cardiac abnormalities.
Assessing Cardiovascular Status In Patients Being Treated With Atomoxetine
Children, adolescents, or adults who are being considered for treatment with atomoxetine should have a careful history (including assessment for a family history of sudden death or ventricular arrhythmia) and physical exam to assess for the presence of cardiac disease, and should receive further cardiac evaluation if findings suggest such disease (e.g., electrocardiogram and echocardiogram). Patients who develop symptoms such as exertional chest pain, unexplained syncope, or other symptoms suggestive of cardiac disease during atomoxetine treatment should undergo a prompt cardiac evaluation.
Effects On Blood Pressure And Heart Rate
Страттера should be used with caution in patients whose underlying medical conditions could be worsened by increases in blood pressure or heart rate such as certain patients with hypertension, tachycardia, or cardiovascular or cerebrovascular disease. It should not be used in patients with severe cardiac or vascular disorders whose condition would be expected to deteriorate if they experienced clinically important increases in blood pressure or heart rate. Pulse and blood pressure should be measured at baseline, following Страттера dose increases, and periodically while on therapy to detect possible clinically important increases.
The following table provides short-term, placebo-controlled clinical trial data for the proportions of patients having an increase in: diastolic blood pressure ≥15 mm Hg; systolic blood pressure ≥20 mm Hg; heart rate greater than or equal to 20 bpm, in both the pediatric and adult populations (see Table 1).
Table 1a
Pediatric Acute Placebo-Controlled | Adult Acute Placebo-Controlled | |||||||
Maximumb | Endpoint | Maximumb | Endpoint | |||||
Atomoxetine | Placebo | Atomoxetine | Placebo | Atomoxetine | Placebo | Atomoxetine | Placebo | |
% | % | % | % | % | % | % | % | |
DBP (≥15 mm Hg) | 21.5 | 14.1 | 9.3 | 4.8 | 12.6 | 8.7 | 4.8 | 3.5 |
SBP (≥20 mm Hg) | 12.5 | 8.7 | 4.9 | 3.3 | 12.4 | 7.8 | 4.2 | 3.2 |
HR (≥20 bpm) | 23.4 | 11.5 | 12.2 | 3.8 | 22.4 | 8.3 | 10.2 | 2.0 |
a Abbreviations: bpm=beats per minute; DBP=diastolic blood pressure; HR=heart rate; mm Hg=millimeters mercury; SBP=systolic blood pressure. b Proportion of patients meeting threshold at any one time during clinical trial. |
In placebo-controlled registration studies involving pediatric patients, tachycardia was identified as an adverse event for 0.3% (5/1597) of these Страттера patients compared with 0% (0/934) of placebo patients. The mean heart rate increase in extensive metabolizer (EM) patients was 5.0 beats/minute, and in poor metabolizer (PM) patients 9.4 beats/minute.
In adult clinical trials where EM/PM status was available, the mean heart rate increase in PM patients was significantly higher than in EM patients (11 beats/minute versus 7.5 beats/minute). The heart rate effects could be clinically important in some PM patients.
In placebo-controlled registration studies involving adult patients, tachycardia was identified as an adverse event for 1.5% (8/540) of Страттера patients compared with 0.5% (2/402) of placebo patients.
In adult clinical trials where EM/PM status was available, the mean change from baseline in diastolic blood pressure in PM patients was higher than in EM patients (4.21 versus 2.13 mm Hg) as was the mean change from baseline in systolic blood pressure (PM: 2.75 versus EM: 2.40 mm Hg). The blood pressure effects could be clinically important in some PM patients.
Orthostatic hypotension and syncope have been reported in patients taking Страттера. In child and adolescent registration studies, 0.2% (12/5596) of Страттера-treated patients experienced orthostatic hypotension and 0.8% (46/5596) experienced syncope. In short-term child and adolescent registration studies, 1.8% (6/340) of Страттера-treated patients experienced orthostatic hypotension compared with 0.5% (1/207) of placebo-treated patients. Syncope was not reported during short-term child and adolescent placebo-controlled ADHD registration studies. Страттера should be used with caution in any condition that may predispose patients to hypotension, or conditions associated with abrupt heart rate or blood pressure changes.
Emergence Of New Psychotic Or Manic Symptoms
Treatment emergent psychotic or manic symptoms, e.g., hallucinations, delusional thinking, or mania in children and adolescents without a prior history of psychotic illness or mania can be caused by atomoxetine at usual doses. If such symptoms occur, consideration should be given to a possible causal role of atomoxetine, and discontinuation of treatment should be considered. In a pooled analysis of multiple short-term, placebo-controlled studies, such symptoms occurred in about 0.2% (4 patients with reactions out of 1939 exposed to atomoxetine for several weeks at usual doses) of atomoxetine-treated patients compared to 0 out of 1056 placebo-treated patients.
Screening Patients For Bipolar Disorder
In general, particular care should be taken in treating ADHD in patients with comorbid bipolar disorder because of concern for possible induction of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. W hether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with Страттера, patients with comorbid depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression.
Aggressive Behavior Or Hostility
Patients beginning treatment for ADHD should be monitored for the appearance or worsening of aggressive behavior or hostility. Aggressive behavior or hostility is often observed in children and adolescents with ADHD. In pediatric short-term controlled clinical trials, 21/1308 (1.6%) of atomoxetine patients versus 9/806 (1.1%) of placebo-treated patients spontaneously reported treatment emergent hostility-related adverse events (overall risk ratio of 1.33 [95% C.I. 0.67-2.64 – not statistically significant]). In adult placebo-controlled clinical trials, 6/1697 (0.35%) of atomoxetine patients versus 4/1560 (0.26%) of placebo-treated patients spontaneously reported treatment emergent hostility-related adverse events (overall risk ratio of 1.38 [95% C.I. 0.39-4.88 – not statistically significant]). Although this is not conclusive evidence that Страттера causes aggressive behavior or hostility, these behaviors were more frequently observed in clinical trials among children, adolescents, and adults treated with Страттера compared to placebo.
Allergic Events
Although uncommon, allergic reactions, including anaphylactic reactions, angioneurotic edema, urticaria, and rash, have been reported in patients taking Страттера.
Effects On Urine Outflow From The Bladder
In adult ADHD controlled trials, the rates of urinary retention (1.7%, 9/540) and urinary hesitation (5.6%, 30/540) were increased among atomoxetine subjects compared with placebo subjects (0%, 0/402 ; 0.5%, 2/402, respectively). Two adult atomoxetine subjects and no placebo subjects discontinued from controlled clinical trials because of urinary retention. A complaint of urinary retention or urinary hesitancy should be considered potentially related to atomoxetine.
Priapism
Rare postmarketing cases of priapism, defined as painful and nonpainful penile erection lasting more than 4 hours, have been reported for pediatric and adult patients treated with Страттера. The erections resolved in cases in which follow-up information was available, some following discontinuation of Страттера. Prompt medical attention is required in the event of suspected priapism.
Effects On Growth
Data on the long-term effects of Страттера on growth come from open-label studies, and weight and height changes are compared to normative population data. In general, the weight and height gain of pediatric patients treated with Страттера lags behind that predicted by normative population data for about the first 9-12 months of treatment. Subsequently, weight gain rebounds and at about 3 years of treatment, patients treated with Страттера have gained 17.9 kg on average, 0.5 kg more than predicted by their baseline data. After about 12 months, gain in height stabilizes, and at 3 years, patients treated with Страттера have gained 19.4 cm on average, 0.4 cm less than predicted by their baseline data (see Figure 1 below).
Figure 1: Mean Weight and Height Percentiles Over Time for Patients With Three Years of Страттера Treatment
This growth pattern was generally similar regardless of pubertal status at the time of treatment initiation. Patients who were pre-pubertal at the start of treatment (girls ≤8 years old, boys ≤9 years old) gained an average of 2.1 kg and 1.2 cm less than predicted after three years. Patients who were pubertal (girls >8 to ≤13 years old, boys >9 to ≤14 years old) or late pubertal (girls >13 years old, boys >14 years old) had average weight and height gains that were close to or exceeded those predicted after three years of treatment.
Growth followed a similar pattern in both extensive and poor metabolizers (EMs, PMs). PMs treated for at least two years gained an average of 2.4 kg and 1.1 cm less than predicted, while EMs gained an average of 0.2 kg and 0.4 cm less than predicted.
In short-term controlled studies (up to 9 weeks), Страттера-treated patients lost an average of 0.4 kg and gained an average of 0.9 cm, compared to a gain of 1.5 kg and 1.1 cm in the placebo-treated patients. In a fixed-dose controlled trial, 1.3%, 7.1%, 19.3%, and 29.1% of patients lost at least 3.5% of their body weight in the placebo, 0.5, 1.2, and 1.8 mg/kg/day dose groups.
Growth should be monitored during treatment with Страттера.
Laboratory Tests
Routine laboratory tests are not required.
CYP2D6 Metabolism
Poor metabolizers (PMs) of CYP2D6 have a 10-fold higher AUC and a 5-fold higher peak concentration to a given dose of Страттера compared with extensive metabolizers (EMs). Approximately 7% of a Caucasian population are PMs. Laboratory tests are available to identify CYP2D6 PMs. The blood levels in PMs are similar to those attained by taking strong inhibitors of CYP2D6. The higher blood levels in PMs lead to a higher rate of some adverse effects of Страттера.
Concomitant Use Of Potent CYP2D6 Inhibitors Or Use In patients Who Are Known To Be CYP2D6 PMs
Atomoxetine is primarily metabolized by the CYP2D6 pathway to 4-hydroxyatomoxetine. Dosage adjustment of Страттера may be necessary when coadministered with potent CYP2D6 inhibitors (e.g., paroxetine, fluoxetine, and quinidine) or when administered to CYP2D6 PMs..
Patient Counseling Information
See FDA-approved PATIENT INFORMATION.
General Information
Physicians should instruct their patients to read the Medication Guide before starting therapy with Страттера and to reread it each time the prescription is renewed.
Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Страттера and should counsel them in its appropriate use. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have.
Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking Страттера.
Suicide Risk
Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, depression, and suicidal ideation, especially early during Страттера treatment and when the dose is adjusted. Families and caregivers of patients should be advised to observe for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient’s prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.
Severe Liver Injury
Patients initiating Страттера should be cautioned that severe liver injury may develop. Patients should be instructed to contact their physician immediately should they develop pruritus, dark urine, jaundice, right upper quadrant tenderness, or unexplained “flu-like” symptoms.
Aggression Or Hostility
Patients should be instructed to call their doctor as soon as possible should they notice an increase in aggression or hostility.
Priapism
Rare postmarketing cases of priapism, defined as painful and nonpainful penile erection lasting more than 4 hours, have been reported for pediatric and adult patients treated with Страттера. The parents or guardians of pediatric patients taking Страттера and adult patients taking Страттера should be instructed that priapism requires prompt medical attention.
Ocular Irritant
Страттера is an ocular irritant. Страттера capsules are not intended to be opened. In the event of capsule content coming in contact with the eye, the affected eye should be flushed immediately with water, and medical advice obtained. Hands and any potentially contaminated surfaces should be washed as soon as possible.
Drug-Drug Interaction
Patients should be instructed to consult a physician if they are taking or plan to take any prescription or over-thecounter medicines, dietary supplements, or herbal remedies.
Pregnancy
Patients should be instructed to consult a physician if they are nursing, pregnant, or thinking of becoming pregnant while taking Страттера.
Food
Missed Dose
If patients miss a dose, they should be instructed to take it as soon as possible, but should not take more than the prescribed total daily amount of Страттера in any 24-hour period.
Interference With Psychomotor Performance
Patients should be instructed to use caution when driving a car or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that their performance is not affected by atomoxetine.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Atomoxetine HCl was not carcinogenic in rats and mice when given in the diet for 2 years at time-weighted average doses up to 47 and 458 mg/kg/day, respectively. The highest dose used in rats is approximately 8 and 5 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m2 basis. Plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rats are estimated to be 1.8 times (extensive metabolizers) or 0.2 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose. The highest dose used in mice is approximately 39 and 26 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m2 basis.
Mutagenesis
Atomoxetine HCl was negative in a battery of genotoxicity studies that included a reverse point mutation assay (Ames Test), an in vitro mouse lymphoma assay, a chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, an unscheduled DNA synthesis test in rat hepatocytes, and an in vivo micronucleus test in mice. However, there was a slight increase in the percentage of Chinese hamster ovary cells with diplochromosomes, suggesting endoreduplication (numerical aberration).
The metabolite N-desmethylatomoxetine HCl was negative in the Ames Test, mouse lymphoma assay, and unscheduled DNA synthesis test.
Impairment Of Fertility
Atomoxetine HCl did not impair fertility in rats when given in the diet at doses of up to 57 mg/kg/day, which is approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m2 basis.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category C
Pregnant rabbits were treated with up to 100 mg/kg/day of atomoxetine by gavage throughout the period of organogenesis. At this dose, in 1 of 3 studies, a decrease in live fetuses and an increase in early resorptions was observed. Slight increases in the incidences of atypical origin of carotid artery and absent subclavian artery were observed. These findings were observed at doses that caused slight maternal toxicity. The no-effect dose for these findings was 30 mg/kg/day. The 100 mg/kg dose is approximately 23 times the maximum human dose on a mg/m2 basis; plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rabbits are estimated to be 3.3 times (extensive metabolizers) or 0.4 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose.
Rats were treated with up to approximately 50 mg/kg/day of atomoxetine (approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m2 basis) in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating through the periods of organogenesis and lactation. In 1 of 2 studies, decreases in pup weight and pup survival were observed. The decreased pup survival was also seen at 25 mg/kg (but not at 13 mg/kg). In a study in which rats were treated with atomoxetine in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating throughout the period of organogenesis, a decrease in fetal weight (female only) and an increase in the incidence of incomplete ossification of the vertebral arch in fetuses were observed at 40 mg/kg/day (approximately 5 times the maximum human dose on a mg/m2 basis) but not at 20 mg/kg/day.
No adverse fetal effects were seen when pregnant rats were treated with up to 150 mg/kg/day (approximately 17 times the maximum human dose on a mg/m2 basis) by gavage throughout the period of organogenesis. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women. Страттера should not be used during pregnancy unless the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Labor And Delivery
Parturition in rats was not affected by atomoxetine. The effect of Страттера on labor and delivery in humans is unknown.
Nursing Mothers
Atomoxetine and/or its metabolites were excreted in the milk of rats. It is not known if atomoxetine is excreted in human milk. Caution should be exercised if Страттера is administered to a nursing woman.
Pediatric Use
Anyone considering the use of Страттера in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. The pharmacokinetics of atomoxetine in children and adolescents are similar to those in adults. The safety, efficacy, and pharmacokinetics of Страттера in pediatric patients less than 6 years of age have not been evaluated.
A study was conducted in young rats to evaluate the effects of atomoxetine on growth and neurobehavioral and sexual development. Rats were treated with 1, 10, or 50 mg/kg/day (approximately 0.2, 2, and 8 times, respectively, the maximum human dose on a mg/m2 basis) of atomoxetine given by gavage from the early postnatal period (Day 10 of age) through adulthood. Slight delays in onset of vaginal patency (all doses) and preputial separation (10 and 50 mg/kg), slight decreases in epididymal weight and sperm number (10 and 50 mg/kg), and a slight decrease in corpora lutea (50 mg/kg) were seen, but there were no effects on fertility or reproductive performance. A slight delay in onset of incisor eruption was seen at 50 mg/kg. A slight increase in motor activity was seen on Day 15 (males at 10 and 50 mg/kg and females at 50 mg/kg) and on Day 30 (females at 50 mg/kg) but not on Day 60 of age. There were no effects on learning and memory tests. The significance of these findings to humans is unknown.
Geriatric Use
The safety, efficacy and pharmacokinetics of Страттера in geriatric patients have not been evaluated.
Hepatic Insufficiency
Atomoxetine exposure (AUC) is increased, compared with normal subjects, in EM subjects with moderate (Child-Pugh Class B) (2-fold increase) and severe (Child-Pugh Class C) (4-fold increase) hepatic insufficiency. Dosage adjustment is recommended for patients with moderate or severe hepatic insufficiency.
Renal Insufficiency
EM subjects with end stage renal disease had higher systemic exposure to atomoxetine than healthy subjects (about a 65% increase), but there was no difference when exposure was corrected for mg/kg dose. Страттера can therefore be administered to ADHD patients with end stage renal disease or lesser degrees of renal insufficiency using the normal dosing regimen.
Gender
Gender did not influence atomoxetine disposition.
Ethnic Origin
Ethnic origin did not influence atomoxetine disposition (except that PMs are more common in Caucasians).
Patients With Concomitant Illness
Tics In Patients With ADHD And Comorbid Tourette’s Disorder
Atomoxetine administered in a flexible dose range of 0.5 to 1.5 mg/kg/day (mean dose of 1.3 mg/kg/day) and placebo were compared in 148 randomized pediatric (age 717 years) subjects with a DSM-IV diagnosis of ADHD and comorbid tic disorder in an 18 week, double-blind, placebo-controlled study in which the majority (80%) enrolled in this trial with Tourette’s Disorder (Tourette’s Disorder: 116 subjects; chronic motor tic disorder: 29 subjects). A non-inferiority analysis revealed that Страттера did not worsen tics in these patients as determined by the Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS). Out of 148 patients who entered the acute treatment phase, 103 (69.6%) patients discontinued the study. The primary reason for discontinuation in both the atomoxetine (38 of 76 patients, 50.0%) and placebo (45 of 72 patients, 62.5%) treatment groups was identified as lack of efficacy with most of the patients discontinuing at Week 12. This was the first visit where patients with a CGI-S≥4 could also meet the criteria for “clinical non-responder” (CGI-S remained the same or increased from study baseline) and be eligible to enter an open-label extension study with atomoxetine. There have been postmarketing reports of tics.
Anxiety In Patients With ADHD And Comorbid Anxiety Disorders
In two post-marketing, double-blind, placebo-controlled trials, it has been demonstrated that treating patients with ADHD and comorbid anxiety disorders with Страттера does not worsen their anxiety.
In a 12-week double-blind, placebo-controlled trial, 176 patients, aged 8-17, who met DSM-IV criteria for ADHD and at least one of the anxiety disorders of separation anxiety disorder, generalized anxiety disorder or social phobia were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, Страттера was initiated at 0.8 mg/kg/day with increase to a target dose of 1.2 mg/kg/day (median dose 1.30 mg/kg/day +/-0.29 mg/kg/day). Страттера did not worsen anxiety in these patients as determined by the Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS). Of the 158 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 26 (16%) patients discontinued the study.
In a separate 16-week, double-blind, placebo-controlled trial, 442 patients aged 18-65, who met DSM-IV criteria for adult ADHD and social anxiety disorder (23% of whom also had Generalized Anxiety Disorder) were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, Страттера was initiated at 40 mg/day to a maximum dose of 100 mg/day (mean daily dose 83 mg/day +/-19.5 mg/day). Страттера did not worsen anxiety in these patients as determined by the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). Of the 413 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 149 (36.1%) patients discontinued the study. There have been postmarketing reports of anxiety.
Experiência em ensaios clínicos
O Страттера foi administrado a 5382 crianças ou adolescentes com TDAH e 1007 adultos com TDAH em estudos clínicos. Durante os ensaios clínicos de TDAH, 1625 crianças e adolescentes foram tratados por mais de 1 ano e 2529 crianças e adolescentes foram tratados por mais de 6 meses.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Ensaios Clínicos de Crianças e Adolescentes
Razões para a descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios clínicos em crianças e adolescentes
Em ensaios agudos controlados por placebo, crianças e adolescentes, 3,0% (48/1613) dos indivíduos com atomoxetina e 1,4% (13/945) dos indivíduos com placebo foram descontinuados por reações adversas. Para todos os estudos (incluindo estudos abertos e de longo prazo), 6,3% dos pacientes com metabolizador extenso (EM) e 11,2% dos pacientes com metabolizador deficiente (PM) foram descontinuados devido a uma reação adversa. Entre os pacientes tratados com Стратера, irritabilidade (0,3%, N = 5); sonolência (0,3%, N = 5); agressão (0,2%, N = 4); náusea (0,2%, N = 4); vômito (0,2%, N = 4); dor abdominal.
Convulsões
O Страттера não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos com transtorno convulsivo, pois esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos durante o teste de pré-mercado do produto. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,2% (12/5073) de crianças cuja idade média era de 10 anos (variação de 6 a 16 anos). Nestes ensaios clínicos, o risco de convulsões entre metabolizadores fracos foi de 0,3% (1/293) em comparação com 0,2% (11/4741) para metabolizadores extensos.
Reações adversas comumente observadas em crianças e adolescentes agudos, ensaios controlados por placebo
As reações adversas comumente observadas associadas ao uso de Страттера (incidência de 2% ou mais) e não observadas em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de Страттера maior que o placebo) estão listadas na Tabela 2. Os resultados foram semelhantes no estudo BID e QD, exceto conforme mostrado na Tabela 3, que mostra os resultados BID e QD para reações adversas selecionadas com base em testes estatisticamente significativos do Dia Breslow. As reações adversas mais comumente observadas em pacientes tratados com Страттера (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes com placebo, para dosagem de DBP ou QD) foram: náusea, vômito, fadiga, diminuição do apetite, dor abdominal e sonolência (ver Tabelas 2 e 3).
Dados adicionais de ensaios clínicos em TDAH (controlados e não controlados) mostraram que aproximadamente 5 a 10% dos pacientes pediátricos sofreram alterações potencialmente clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).
Tabela 2: Tratamento comum - reações adversas emergentes associadas ao uso de Страттера em ensaios agudos (até 18 semanas) para crianças e adolescentes
Reação Adversaa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | |
Classe de órgãos do sistema / reação adversa | Страттера (N = 1597) | Placebo (N = 934) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominalb | 18 | 10 |
Vômitos | 11 | 6 |
Náusea | 10 | 5 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||
Fadiga | 8 | 3 |
Irritabilidade | 6 | 3 |
Resposta terapêutica inesperada | 2 | 1 |
Investigações | ||
O peso diminuiu | 3 | 0 |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | ||
Diminuição do apetite | 16 | 4 |
Anorexia | 3 | 1 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Dor de cabeça | 19 | 15 |
Sonolênciac | 11 | 4 |
Tontura | 5 | 2 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Erupção cutânea | 2 | 1 |
a Reações relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e maiores que o placebo. As seguintes reações não atenderam a esse critério, mas foram relatadas por mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e possivelmente estão relacionadas ao tratamento com atomoxetina: pressão arterial aumentada, despertar matinal (insônia terminal), rubor, midríase, taquicardia sinusal, astenia , palpitações, alterações de humor, constipação e dispepsia. As seguintes reações foram relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e iguais ou inferiores ao placebo: dor faringolaríngea, insônia (insônia inclui os termos, insônia, insônia inicial, insônia média). A reação a seguir não atendeu a esse critério, mas mostra uma relação de dose estatisticamente significativa: prurido. b A dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto epigástrico. c A sonolência inclui os termos: sedação, sonolência. |
Tabela 3: Reações adversas comuns de tratamento e emergentes associadas ao uso de Страттера em ensaios agudos (até 18 semanas) para crianças e adolescentes
Reação Adversa | Porcentagem de pacientes que relatam reação de ensaios com BID | Porcentagem de pacientes que relatam reação de ensaios de QD | ||
Страттера (N = 715) | Placebo (N = 434) | Страттера (N = 882) | Placebo (N = 500) | |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Dor abdominala | 17 | 13 | 18 | 7 |
Vômitos | 11 | 8 | 11 | 4 |
Náusea | 7 | 6 | 13 | 4 |
Constipaçãob | 2 | 1 | 1 | 0 |
Distúrbios gerais | ||||
Fadiga | 6 | 4 | 9 | 2 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Balanços de humorc | 2 | 0 | 1 | 1 |
a A dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto epigástrico. b A constipação não atendeu à significância estatística no teste do dia Breslow, mas está incluída na tabela devido à plausibilidade farmacológica. c As oscilações de humor não atingiram a significância estatística no teste do dia Breslow no nível 0,05, mas o valor de p foi <0,1 (tendência). |
As seguintes reações adversas ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes com CYP2D6 PM de crianças e adolescentes e foram estatisticamente significativamente mais frequentes em pacientes com MP em comparação com pacientes com EM do CYP2D6: insônia (11% das PMs, 6% dos EMs) peso diminuído (7% das PMs, 4% dos EMs) constipação (7% das PMs, 4% dos EMs) depressão1 (7% das PMs, 4% dos EMs) tremor (5% das PMs, 1% dos EMs) excoração (4% das PMs, 2% dos EMs) insônia média (3% das PMs, 1% dos EMs) conjuntivite (3% das PMs, 1% dos EMs) síncope (3% das PMs, 1% dos EMs) despertar da manhã (2% das PMs, 1% dos EMs) midríase (2% das PMs, 1% dos EMs) sedação (4% das PMs, 2% dos EMs).
1A depressão inclui os seguintes termos: depressão, depressão maior, sintomas depressivos, humor deprimido, disforia.
Ensaios Clínicos para Adultos
Razões para a descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios agudos controlados por placebo em adultos
Nos ensaios agudos controlados por placebo em adultos, 11,3% (61/541) de indivíduos com atomoxetina e 3,0% (12/405) de indivíduos com placebo foram descontinuados por reações adversas. Entre os pacientes tratados com Страттера, insônia (0,9%, N = 5) náusea (0,9%, N = 5) dor no peito (0,6%, N = 3) fadiga (0,6%, N = 3) ansiedade (0,4%, N = 2) disfunção erétil (0,4%, N = 2) mudanças de humor (0,4%, N = 2) nervosismo (0,4%, N = 2) palpitações (0,4%, N = 2) e retenção urinária (0,4%, N = 2) foram os motivos da descontinuação relatados por mais de 1 paciente.
Convulsões
O Страттера não foi avaliado sistematicamente em pacientes adultos com um distúrbio convulsivo, pois esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos durante o teste de pré-mercado do produto. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,1% (1/748) dos pacientes adultos. Nestes ensaios clínicos, nenhum metabolizador deficiente (0/43) relatou convulsões em comparação com 0,1% (1/705) para metabolizadores extensos.
Reações adversas comumente observadas em ensaios controlados por placebo em adultos agudos
As reações adversas comumente observadas associadas ao uso de Страттера (incidência de 2% ou mais) e não observadas em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de Страттера maior que o placebo) estão listadas na Tabela 4. As reações adversas mais comumente observadas em pacientes tratados com Страттера (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes com placebo) foram: constipação, boca seca, náusea, diminuição do apetite, tontura, disfunção erétil e hesitação urinária ( veja a tabela 4). Dados adicionais de ensaios clínicos em TDAH (controlados e não controlados) mostraram que aproximadamente 5 a 10% dos pacientes adultos apresentaram alterações potencialmente clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).
Tabela 4: Reações adversas comuns de tratamento e emergentes associadas ao uso de Страттера em ensaios de adultos agudos (até 25 semanas)
Reação Adversaa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | |
Classe de órgãos do sistema / reação adversa | Страттера (N = 1697) | Placebo (N = 1560) |
Distúrbios cardíacos | ||
Palpitações | 3 | 1 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Boca seca | 20 | 5 |
Náusea | 26 | 6 |
Constipação | 8 | 3 |
Dor abdominalb | 7 | 4 |
Dispepsia | 4 | 2 |
Vômitos | 4 | 2 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||
Fadiga | 10 | 6 |
Calafrios | 3 | 0 |
Sentindo-se nervoso | 2 | 1 |
Irritabilidade | 5 | 3 |
Sede | 2 | 1 |
Investigações | ||
O peso diminuiu | 2 | 1 |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | ||
Diminuição do apetite | 16 | 3 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 8 | 3 |
Sonolênciac | 8 | 5 |
Parestesia | 3 | 0 |
Distúrbios psiquiátricos | ||
Sonhos anormais | 4 | 3 |
Insôniad | 15 | 8 |
Libido diminuiu | 3 | 1 |
Distúrbio do sono | 3 | 1 |
Distúrbios renais e urinários | ||
Hesitação urináriae | 6 | 1 |
Disúria | 2 | 0 |
Sistema Reprodutivo e Distúrbios da Mama | ||
Disfunção erétilf | 8 | 1 |
Dismenorréiag | 3 | 2 |
Ejaculação atrasadaf e / ou distúrbio de ejaculaçãof | 4 | 1 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Hiperidrose | 4 | 1 |
Distúrbios vasculares | ||
Flush quente | 3 | 0 |
a Reações relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e maiores que o placebo. As seguintes reações não atenderam a esse critério, mas foram relatadas por mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e possivelmente estão relacionadas ao tratamento com atomoxetina: frieza periférica, taquicardia, prostatite, dor testicular, orgasmo anormal, flatulência, astenia, sentindo frio, espasmo muscular, disgeusia, agitação, inquietação, urgência de micção, pollakiuria, prurido, urticária, rubor, tremor, menstruação irregular, erupção cutânea, e retenção urinária. As seguintes reações foram relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e iguais ou inferiores ao placebo: ansiedade, diarréia, dor nas costas, dor de cabeça e dor orofaríngea. bA dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto epigástrico. cA sonolência inclui os termos: sedação, sonolência. d A insônia inclui os termos: insônia, insônia inicial, insônia média e insônia terminal. eA hesitação urinária inclui os termos: hesitação urinária, diminuição do fluxo de urina. fCom base no número total de homens (Страттера, N = 943; placebo, N = 869). gCom base no número total de mulheres (Страттера, N = 754; placebo, N = 691). |
Os seguintes eventos adversos ocorreram em pelo menos 2% do metabolizador pobre do CYP2D6 adulto (PM) pacientes e foram estatisticamente significativamente mais frequentes em pacientes com MP em comparação com o metabolizador extenso do CYP2D6 (EM) pacientes: visão turva (4% das PMs, 1% dos EMs) boca seca (35% das PMs, 17% dos EMs) constipação (11% das PMs, 7% dos EMs) sentindo-se nervoso (5% das PMs, 2% dos EMs) diminuição do apetite (23% das PMs, 15% dos EMs) tremor (5% das PMs, 1% dos EMs) insônia (19% das PMs, 11% dos EMs) distúrbio do sono (7% das PMs, 3% dos EMs) insônia média (5% das PMs, 3% dos EMs) insônia terminal (3% das PMs, 1% dos EMs) retenção urinária (6% das PMs, 1% dos EMs) disfunção erétil (21% das PMs, 9% dos EMs) distúrbio da ejaculação (6% das PMs, 2% dos EMs) hiperidrose (15% das PMs, 7% dos EMs) frieza periférica (3% das PMs, 1% dos EMs).
Disfunção sexual masculina e feminina
A atomoxetina parece prejudicar a função sexual em alguns pacientes. Alterações no desejo sexual, desempenho sexual e satisfação sexual não são bem avaliadas na maioria dos ensaios clínicos, porque precisam de atenção especial e porque pacientes e médicos podem relutar em discuti-los. Consequentemente, é provável que as estimativas da incidência de experiência e desempenho sexual indesejáveis citadas na rotulagem do produto subestimem a incidência real. A Tabela 4 acima mostra a incidência de efeitos colaterais sexuais relatados por pelo menos 2% dos pacientes adultos em uso de Страттера em ensaios controlados por placebo.
Não há estudos adequados e bem controlados que examinem a disfunção sexual com o tratamento com Страттера. Embora seja difícil conhecer o risco preciso de disfunção sexual associada ao uso de Страттера, os médicos devem consultar rotineiramente sobre esses possíveis efeitos colaterais.
Relatórios Espontâneos de Pós-Marketing
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Страттера. Salvo indicação em contrário, essas reações adversas ocorreram em adultos, crianças e adolescentes. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema cardiovascular - Prolongamento do intervalo QT, síncope.
Efeitos vasculares periféricos - Fenômeno de Raynaud.
Perturbações gerais e alterações no local de administração Letargia.
Sistema músculo-esquelético - Rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso - hipoestesia; parestesia em crianças e adolescentes; distúrbios sensoriais; tiques.
Distúrbios psiquiátricos - Depressão e humor deprimido; ansiedade, mudanças na libido.
Convulsões - Convulsões foram relatadas no período pós-comercialização. Os casos de convulsão pós-comercialização incluem pacientes com distúrbios convulsivos pré-existentes e aqueles com fatores de risco identificados para convulsões, bem como pacientes sem histórico nem fatores de risco identificados para convulsões. A relação exata entre Страттера e convulsões é difícil de avaliar devido à incerteza sobre o risco de convulsões em pacientes com TDAH.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos - Alopecia, hiperidrose.
Sistema urogenital - dor pélvica masculina; hesitação urinária em crianças e adolescentes; retenção urinária em crianças e adolescentes.
Experiência humana
Há uma experiência limitada em ensaios clínicos com overdose de Страттера. Durante o pós-comercialização, foram relatadas mortes envolvendo uma overdose de ingestão mista de Страттера e pelo menos um outro medicamento. Não houve relatos de morte envolvendo overdose de Страттера isoladamente, incluindo overdoses intencionais em quantidades de até 1400 mg. Em alguns casos de sobredosagem envolvendo Страттера, foram relatadas convulsões. Os sintomas mais comumente relatados que acompanham overdose aguda e crônica de Страттера foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tontura, tremor e comportamento anormal. Hiperatividade e agitação também foram relatadas. Sinais e sintomas consistentes com a ativação do sistema nervoso simpático leve a moderado (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial aumentada, midríase, boca seca) também foram observadas. A maioria dos eventos foi leve a moderada. Menos comumente, houve relatos de prolongamento do intervalo QT e mudanças mentais, incluindo desorientação e alucinações.
Gerenciamento de overdose
Consulte um Centro de Controle de Venenos Certificado para obter orientações e conselhos atualizados. Como a atomoxetina é altamente ligada às proteínas, é provável que a diálise não seja útil no tratamento de sobredosagem.
Uma análise de exposição-resposta que abrange doses de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / dia) ou placebo demonstrou que a exposição à atomoxetina se correlaciona com a eficácia, medida pela Escala de Classificação do Transtorno de Atenção-Déficit / Hiperatividade-IV-Parent Version: Investigator administrado e pontuado. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre dose e eficácia com exposições medianas nas duas doses mais altas, resultando em alterações quase máximas da linha de base.
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito de Страттера no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, positivo- (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em metabolizadores saudáveis do CYP2D6 masculino. Um total de 120 indivíduos saudáveis foram administrados Страттера (20 mg e 60 mg) duas vezes ao dia por 7 dias. Nenhuma grande alteração no intervalo QTc (ou seja,., aumentos> 60 ms da linha de base, QTc absoluto> 480 ms) foram observados no estudo. No entanto, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo atual, porque o estudo falhou em demonstrar a sensibilidade do ensaio. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com o aumento da concentração de atomoxetina.
A atomoxetina é bem absorvida após administração oral e é minimamente afetada pelos alimentos. É eliminado principalmente pelo metabolismo oxidativo através da via enzimática do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e subsequente glucuronidação. A atomoxetina tem uma meia-vida de cerca de 5 horas. Uma fração da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos medicamentos metabolizados pelo CYP2D6. Esses indivíduos reduziram a atividade nessa via, resultando em AUCs 10 vezes mais altas, concentrações plasmáticas máximas 5 vezes mais altas e eliminação mais lenta (meia-vida plasmática de cerca de 24 horas) de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal [metabolizadores extensos (EMs)]. Medicamentos que inibem o CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição.
A farmacocinética da atomoxetina foi avaliada em mais de 400 crianças e adolescentes em ensaios clínicos selecionados, principalmente usando estudos farmacocinéticos populacionais. Dados farmacocinéticos individuais de dose única e em estado estacionário também foram obtidos em crianças, adolescentes e adultos. As doses de galinha foram normalizadas para uma base de mg / kg, foram observados valores semelhantes de meia-vida, Cmax e AUC em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após o ajuste do peso corporal também foram semelhantes.
Absorção e distribuição
A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de cerca de 63% nos EMs e 94% nas MPs. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.
Pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração de Страттера com uma refeição padrão com alto teor de gordura em adultos não afetou a extensão da absorção oral de atomoxetina (AUC), mas diminuiu a taxa de absorção, resultando em uma Cmax 37% menor e Tmax tardia em 3 horas. Em ensaios clínicos com crianças e adolescentes, a administração de Страттера com alimentos resultou em uma Cmax 9% menor.
O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa é de 0,85 L / kg, indicando que a atomoxetina se distribui principalmente na água total do corpo. O volume de distribuição é semelhante na faixa de peso do paciente após a normalização do peso corporal.
Em concentrações terapêuticas, 98% da atomoxetina no plasma está ligada à proteína, principalmente à albumina.
Metabolismo e eliminação
A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via enzimática do CYP2D6. Pessoas com atividade reduzida nessa via (PMs) têm concentrações plasmáticas mais altas de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal (EMs). Para as PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é cerca de 5 vezes maior que os EMs. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6. A administração concomitante de Страттера com inibidores potentes do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou quinidina, resulta em um aumento substancial na exposição plasmática à atomoxetina, e pode ser necessário o ajuste da dose. A atomoxetina não inibiu ou induziu a via do CYP2D6.
O principal metabolito oxidativo formado, independentemente do status do CYP2D6, é a 4-hidroxiatomoxetina, que é glucuronidada. A 4-hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina como inibidora do transportador de noradrenalina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina nos EMs e 0,1% da concentração de atomoxetina nas MPs). A 4-hidroxiatomoxetina é formada principalmente pelo CYP2D6, mas nas MPs a 4-hidroxiatomoxetina é formada em uma taxa mais lenta por várias outras enzimas do citocromo P450. A N-desmetilatomoxetina é formada pelo CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas possui substancialmente menos atividade farmacológica em comparação com a atomoxetina e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% da concentração de atomoxetina nos EMs e 45% da concentração de atomoxetina nas MPs).
A depuração plasmática aparente média da atomoxetina após administração oral em EMs adultos é de 0,35 L / h / kg e a meia-vida média é de 5,2 horas. Após administração oral de atomoxetina em MPs, a depuração plasmática aparente média é de 0,03 L / h / kg e a meia-vida média é de 21,6 horas. Para as PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é cerca de 5 vezes maior que os EMs. A meia-vida de eliminação da 4-hidroxiomatoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos com EM, enquanto a meia-vida da N-desmetilatomoxetina é muito mais longa em indivíduos com MP (34 a 40 horas).
A atomoxetina é excretada principalmente como 4-hidroxi-atomoxetina-O-glucuronida, principalmente na urina (maior que 80% da dose) e em menor grau nas fezes (menos de 17% da dose). Apenas uma pequena fração da dose de Страттера é excretada como atomoxetina inalterada (menos de 3% da dose), indicando biotransformação extensa.
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However, we will provide data for each active ingredient