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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Apo-Atomoxetina
Atomoxetina
Perturbações do défice de atenção/hiperactividade (TDAH))
Apo-atomoxetina está indicado no tratamento da perturbação do défice de atenção/hiperactividade (ADHD).
A eficácia das cápsulas de Apo-atomoxetina foi estabelecida em sete ensaios clínicos em doentes em ambulatório com ADHD: quatro ensaios de 6 a 9 semanas em doentes pediátricos (com idades compreendidas entre os 6 e os 18 anos), dois ensaios de 10 semanas em adultos e um ensaio de manutenção em pediatria (com idades compreendidas entre os 6 e os 15 anos).
Considerações De Diagnóstico
Um diagnóstico de TDAH (DSM-IV) implica a presença de sintomas hiperativos impulsivos ou inattenivos que causam comprometimento e que estavam presentes antes dos 7 anos de idade. Os sintomas devem ser persistentes, devem ser mais graves do que normalmente é observado em indivíduos em um nível comparável de desenvolvimento, devem causar disfunção clinicamente significativa, por exemplo, no funcionamento social, acadêmico ou ocupacional, e devem estar presentes em 2 ou Mais configurações, por exemplo, escola (ou Trabalho) e em casa. Os sintomas não devem ser melhor contabilizados por outro transtorno mental.
Desconhece-se a etiologia específica da TDAH e não existe um único teste de diagnóstico. Um diagnóstico adequado requer o uso não só de recursos médicos, mas também de recursos psicológicos, educacionais e sociais especiais. A aprendizagem pode ou não ser prejudicada. O diagnóstico deve ser baseado em uma história completa e avaliação do paciente e não apenas na presença do número necessário de características DSM-IV.
Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: falta de atenção aos detalhes/erros descuidados, falta de atenção sustentada, mau ouvinte, falta de acompanhamento nas tarefas, má organização, evita tarefas que exigem esforço mental sustentado, perde coisas, facilmente distraído, esquecido. Para o Hiperativo-Impulsivo Tipo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: remexendo/se contorcendo, deixando assento inadequado de corrida/escalada, dificuldade com calma atividades, "no go", fala excessiva, blurting respostas, não pode esperar sua vez, intrusivo. Para um diagnóstico de tipo combinado, devem ser cumpridos critérios tanto inattenivos como hiperactivos-impulsivos
Necessidade De Um Programa De Tratamento Abrangente
A Apo-atomoxetina está indicada como parte integrante de um programa de tratamento total para ADHD que pode incluir outras medidas (psicológicas, educativas, sociais) para doentes com esta síndrome.. O tratamento medicamentoso pode não estar indicado para todos os doentes com esta síndrome.. O tratamento medicamentoso não se destina a ser utilizado no paciente que apresenta sintomas secundários a fatores ambientais e / ou outras perturbações psiquiátricas primárias, incluindo psicose. Uma adequada colocação educacional é essencial em crianças e adolescentes com este diagnóstico e intervenção psicossocial é muitas vezes útil. As medidas correctivas por si só são insuficientes, a decisão de prescrever medicamentos de tratamento dependerá da avaliação médica da cronicidade e gravidade dos sintomas do doente
Tratamento Agudo
Posologia em crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal
A Apo-atomoxetina deve ser iniciada com uma dose diária total de aproximadamente 0, 5 mg/kg e aumentada após um mínimo de 3 dias até uma dose diária total alvo de aproximadamente 1, 2 mg/kg administrada numa dose diária única de manhã ou uniformemente dividida em doses de manhã e no final da tarde/início da noite. Não foi demonstrado qualquer benefício adicional para doses superiores a 1, 2 mg/kg/dia.
A dose diária total em crianças e adolescentes não deve exceder 1, 4 mg/kg ou 100 mg, consoante o que for menor.
Posologia em crianças e adolescentes com mais de 70 kg de peso corporal e adultos
A Apo-atomoxetina deve ser iniciada com uma dose diária total de 40 mg e aumentada após um mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 80 mg administrada quer Como dose diária única de manhã, quer como doses divididas uniformemente de manhã e no final da tarde/início da noite. Após 2 a 4 semanas adicionais, a dose pode ser aumentada para um máximo de 100 mg em doentes que não atingiram uma resposta óptima. Não existem dados que apoiem o aumento da eficácia com doses mais elevadas.
A dose diária total máxima recomendada em crianças e adolescentes com mais de 70 kg e adultos é de 100 mg.
Manutenção/Prolongamento Do Tratamento
É geralmente aceite que o tratamento farmacológico da TDAH pode ser necessário por períodos prolongados. O benefício da manutenção de doentes pediátricos (com idades entre os 6-15 anos) com ADHD a tomar Apo-atomoxetina após obtenção de uma resposta num intervalo de doses de 1, 2 a 1, 8 mg/kg/dia foi demonstrado num ensaio controlado. Os doentes afectados à Apo-atomoxetina na fase de manutenção foram geralmente continuados com a mesma dose utilizada para obter uma resposta na fase aberta. O médico que optar por utilizar Apo-atomoxetina por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada doente.
Informações Gerais Sobre A Dosagem
A Apo-atomoxetina pode ser tomada com ou sem alimentos.
A Apo-atomoxetina pode ser descontinuada sem ser reduzida.
As cápsulas de Apo-atomoxetina não se destinam a ser abertas, devem ser tomadas inteiras.
A segurança de doses únicas superiores a 120 mg e de doses diárias totais superiores a 150 mg não foi sistematicamente avaliada.
Posologia Em Populações Específicas
Ajuste Da Dose Em Doentes Com Compromisso Hepático
Para os doentes com ADHD com insuficiência hepática (IH), recomenda-se o ajuste posológico do seguinte modo: para os doentes com IH moderado (Classe B De Child-Pugh), as doses iniciais e alvo devem ser reduzidas para 50% da dose normal (para os doentes sem IH). Para doentes com IH grave (Classe C De Child-Pugh), a dose inicial e as doses alvo devem ser reduzidas para 25% do normal.
Ajuste da dose para utilização com um inibidor forte do CYP2D6 ou em doentes que se sabe serem PMs do CYP2D6
Em crianças e adolescentes de até 70 kg de peso corporal administrado fortes inibidores da CYP2D6, por exemplo, paroxetina, fluoxetina, e quinidina, ou em pacientes que são conhecidos para ser CYP2D6 PMs, Apo-Atomoxetine deve ser iniciado com 0,5 mg/kg/dia e só aumentou a habitual dose alvo de 1,2 mg/kg/dia se os sintomas não melhoram após 4 semanas, e a dose inicial for bem tolerada.
Em crianças e adolescentes com mais de 70 kg de peso corporal e adultos administrado fortes inibidores da CYP2D6, por exemplo, paroxetina, fluoxetina, e quinidina, Apo-Atomoxetine deve ser iniciada a 40 mg/dia, e só aumentou o costume de destino dose de 80 mg/dia se os sintomas não melhoram após 4 semanas, e a dose inicial for bem tolerada.
Hipersensibilidade
A Apo-atomoxetina está contra-indicada em doentes que se sabe serem hipersensíveis à atomoxetina ou a outros componentes do medicamento.
Inibidores da monoamina Oxidase (IMAO))
A Apo-atomoxetina não deve ser tomada com um IMAO, ou no prazo de 2 semanas após a interrupção de um IMAO. O tratamento com um IMAO não deve ser iniciado nas 2 semanas após a descontinuação da Apo-atomoxetina. Outros medicamentos que afectam as concentrações de monoamina no cérebro, foram notificados casos de reacções graves, por vezes fatais (incluindo hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais, e alterações do estado mental que incluem agitação extrema progredindo para delírio e coma) quando tomados em associação com um IMAO.. Alguns casos apresentados com características semelhantes à síndrome maligna dos neurolépticos. Estas reacções podem ocorrer quando estes fármacos são administrados concomitantemente ou na sua proximidade
Glaucoma De Ângulo Estreito
Em ensaios clínicos, a utilização de Apo-atomoxetina foi associada a um risco aumentado de midríase, pelo que a sua utilização não é recomendada em doentes com glaucoma de ângulo estreito.
Feocromocitoma
Foram notificadas reacções graves, incluindo pressão arterial elevada e taquiarritmia, em doentes com feocromocitoma ou história de feocromocitoma que receberam Apo-atomoxetina. Assim, A Apo-atomoxetina não deve ser tomada por doentes com feocromocitoma ou história de feocromocitoma.
Doenças Cardiovasculares Graves
Apo-Atomoxetine não deve ser utilizado em doentes com doença cardíaca ou distúrbios vasculares, cuja condição seria esperado para deteriorar-se que a experiência aumenta a pressão arterial ou a frequência cardíaca, que pode ser clinicamente importantes (por exemplo, de 15 a 20 mm Hg na pressão arterial ou 20 batimentos por minuto na freqüência cardíaca)..
AVISO
Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao
PRECAUCAO
suicida
Apo-atomoxetina aumentou o risco de ideação suicida em estudos de curto prazo em crianças e adolescentes com perturbações do défice de atenção/hiperactividade (ADHD).). Análises agrupadas de ensaios de curto prazo (6 a 18 semanas) controlados com placebo de Apo-atomoxetina em crianças e adolescentes revelaram um maior risco de ideação suicida no início do tratamento nos doentes a receber Apo-atomoxetina. Houve um total de 12 ensaios (11 na ADHD e 1 na enurese) envolvendo mais de 2200 doentes (incluindo 1357 doentes a receber Apo-atomoxetina e 851 a receber placebo). O risco médio de ideação suicida em doentes a tomar Apo-atomoxetina foi 0, 0.4% (5 / 1357 doentes), comparativamente a nenhum dos doentes tratados com placebo. Houve 1 tentativa de suicídio entre estes aproximadamente 2200 doentes, ocorrendo num doente tratado com Apo-atomoxetina. Não ocorrem suicídios Nestos ensaios. Todas as reacções ocorreram em crianças com 12 ou menos anos de idade. Todas as reacções ocorreram durante o primeiro mês de tratamento. Desconhece-se se o risco de ideação suicida em doentes pediátricos se estende ao uso a longo prazo. Uma análise semelhante em doentes adultos tratados com Apo-atomoxetina quer para a ADHD quer para a depressão major (MDD) não revelou um risco aumentado de ideação suicida ou comportamento em associação com o uso de Apo-atomoxetina.
Todos os doentes pediátricos que estão a ser tratados com Apo-atomoxetina devem ser adequadamente monitorizados e observados para detecção de agravamento clínico, suicídio e alterações de comportamento pouco usuais, especialmente durante os poucos meses iniciais de um curso de terapia medicamentosa, ou em momentos de alterações da dose, aumentos uo diminuições.
Foram notificados os seguintes sintomas com a Apo-atomoxetina: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insónia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatísia (agitação psicomotora), hipomania e mania. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o aparecimento de tais sintomas e o aparecimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que tais sintomas possam representar precursores de suicidalidade emergente. Assim, os doentes a serem tratados com Apo-atomoxetina devem ser observados para detectar o aparecimento destes sintomas.
Deve considerar-se a alteração do regime terapêutico, incluindo, possivelmente, a interrupção da medicação, em doentes que estejam a sofrer de suicídio emergente ou sintomas que possam ser precursores de suicídio emergente, especialmente se estes sintomas forem de início grave ou abrupto, ou não façam parte dos sintomas que apresentam o doente.
Como famílias e os prestadores de cuidados de saúde dos doentes pediátricos que estão a ser tratados com Apo-atomoxetina devem ser alertados sobre a necessidade de monitorizar os doentes para o aparecimento de agitação, irritabilidade, alterações anormais de comportamento e outros sintomas acima descritos, bem como para o aparecimento de suicidalidade, e de comunicar tais sintomas imediatamente aos prestadores de cuidados de saúde. Esta monitorização deve incluir a observação diária por famílias e Prestes de cuidados.
Lesões Hepáticas Graves
Relatórios pós-comercialização indicam que a Apo-atomoxetina pode causar lesões hepáticas graves. Embora não tenha sido detectada evidência de lesão hepática em ensaios clínicos com cerca de 6000 doentes, houve casos raros de lesão hepática clinicamente significativa que foram considerados provavelmente ou possivelmente relacionados com o uso de Apo-atomoxetina na experiência pós-comercialização.. Foram também notificados casos raros de insuficiência hepática, incluindo casos que resultaram em transplante hepático.. Devido à provável sub-notificação, é impossível fornecer uma estimativa precisa da verdadeira incidência destas reacções.. Na maioria dos casos, ocorreram casos notificados de lesão hepática no período de 120 dias após o início da atomoxetina e alguns doentes apresentaram enzimas hepáticas acentuadamente elevadas [>20 X Limite superior do normal (LSN)], e icterícia com níveis significativamente elevados de bilirrubina (>2 X LSN), seguidos de recuperação após a interrupção da atomoxetina. Em um paciente, lesão hepática, que se manifesta por elevados de enzimas hepáticas até 40 X LSN e icterícia com bilirrubina até 12 X LSN, recorreu ao rechallenge, e foi seguido por recuperação após descontinuação do medicamento, fornecendo evidências de que a Apo-Atomoxetine provavelmente causou a lesão hepática. Estas reacções podem ocorrer vários meses após o início da terapêutica, mas as alterações laboratoriais podem continuar a piorar durante várias semanas após a interrupção do fármaco.. O paciente acima descrito recuperou de sua lesão hepática, e não necessitou de um transplante de fígado
A Apo-atomoxetina deve ser interrompida em doentes com icterícia ou evidência laboratorial de lesão hepática, e não deve ser reiniciada. Os testes laboratoriais para determinar os níveis das enzimas hepáticas devem ser feitos com base no primeiro sintoma ou sinal de disfunção hepática (por exemplo, prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade no quadrante superior direito, ou sintomas inexplicáveis de tipo gripal).
Acontecimentos Cardiovasculares Graves
Morte Súbita E Anomalias Cardíacas Estruturais Pré-Existentes Ou Outros Problemas Cardíacos Graves
Crianças e adolescentes
Foi notificada morte súbita em associação com o tratamento com atomoxetina nas doses habituais em crianças e adolescentes com anomalias cardíacas estruturais ou outros problemas cardíacos graves. Apesar de alguns problemas sérios do coração sozinho levar a um risco aumentado de morte súbita, atomoxetine geralmente não deve ser utilizado em crianças ou adolescentes com conhecidos estruturais graves malformações cardíacas, cardiomiopatia grave arritmia cardíaca, ou outros graves problemas cardíacos que podem colocar em maior vulnerabilidade para o noradrenérgico efeitos de atomoxetine.
Adulto
Foram notificadas mortes súbitas, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio em adultos a tomar atomoxetina nas doses habituais de ADHD. Embora o papel da atomoxetina nestes casos adultos seja também Desconhecido, os adultos têm uma maior probabilidade do que as crianças de terem anomalias cardíacas estruturais graves, cardiomiopatia, anomalias graves do ritmo cardíaco, doença arterial coronária ou outros problemas cardíacos graves. Deve considerar-se não tratar adultos com anomalias cardíacas clinicamente significativas.
Avaliação Da Situação Cardiovascular Em Doentes Tratados Com Atomoxetina
Crianças, adolescentes ou adultos que estão sendo considerados para tratamento com atomoxetine deve ter uma história cuidadosa (incluindo avaliação para uma história familiar de morte súbita ou arritmia ventricular) e exame físico para avaliar a presença de doença cardíaca, e deve receber mais cardíaca avaliação se os resultados sugerem tal doença (por exemplo, eletrocardiograma e ecocardiograma). Os doentes que desenvolvam sintomas tais como dor no peito, síncope inexplicável ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com atomoxetina devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca imediata.
Efeitos Na Pressão Arterial E Frequência Cardíaca
A Apo-atomoxetina deve ser utilizada com precaução em doentes cujas condições clínicas subjacentes possam ser agravadas pelo aumento da pressão arterial ou da frequência cardíaca, tais como certos doentes com hipertensão, taquicardia ou doença cardiovascular ou cerebrovascular. Não deve ser utilizado em doentes com patologias cardíacas ou vasculares graves cuja situação se prevê que se deteriore se estes tiverem aumentos clinicamente importantes da pressão arterial ou da frequência cardíaca. O pulso e a pressão arterial devem ser medidos no início, após o aumento da dose de Apo-atomoxetina e periodicamente durante a terapêutica para detectar possíveis aumentos clinicamente importantes.
A tabela seguinte fornece dados de ensaios clínicos de curta duração, controlados com placebo, para as proporções de doentes com um aumento de: pressão arterial diastólica ≥15 mm Hg, pressão arterial sistólica ≥20 mm Hg, frequência cardíaca superior ou igual a 20 bpm, tanto na população pediátrica como na população adulta (Ver Tabela 1).
Quadro 1a
Pediatria Aguda Controlada Por Placebo | Adultos Agudos Controlados Com Placebo | |||||||
MaximoB | Extremidade | MaximoB | Extremidade | |||||
Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | |
% | % | % | % | % | % | % | % | |
DBP (≥15 mm Hg) | 21.5 | 14.1 | 9.3 | 4.8 | 12.6 | 8.7 | 4.8 | 3.5 |
PA (≥20 mm Hg) | 12.5 | 8.7 | 4.9 | 3.3 | 12.4 | 7.8 | 4.2 | 3.2 |
HORA (≥20 bpm) | 23.4 | 11.5 | 12.2 | 3.8 | 22.4 | 8.3 | 10.2 | 2.0 |
a Abreviaturas: bpm = batidas por minuto, DBP=pressão arterial diastólica, HR=frequencia cardíaca, mm Hg=milímetros de mercúrio, SBP=pressão arterial sistólica. B Proporção de dentes que atingiram o limiar em qualquer momento durante o ensino clínico. |
Nos estudos de Registo controlados com placebo que envolveram doentes pediátricos, a taquicardia foi identificada como um acontecimento adverso para 0, 3% (5 / 1597) destes doentes com Apo-atomoxetina em comparação com 0% (0 / 934) dos doentes com placebo. O aumento médio da frequência cardíaca nos doentes metabolizadores extensos (EM) foi de 5, 0 batimentos/minuto, e nos doentes metabolizadores fracos (PM) de 9, 4 batimentos/minuto.
Em ensaios clínicos em adultos em que estava disponível o estado EM/PM, o aumento médio da frequência cardíaca em doentes PM foi significativamente superior ao dos doentes EM (11 batimentos/minuto versus 7, 5 batimentos/minuto). Os efeitos da frequência cardíaca podem ser clinicamente importantes em alguns doentes PM.
Nos estudos de Registo controlados com placebo que envolveram doentes adultos, a taquicardia foi identificada como um acontecimento adverso para 1, 5% (8 / 540) dos doentes com Apo-atomoxetina, em comparação com 0, 5% (2 / 402) dos doentes com placebo.
Em adultos em ensaios clínicos onde EM/PM status, a alteração média da linha de base da pressão arterial diastólica em PM pacientes foi maior do que em pacientes (4.21 versus 2.13 mm Hg) como foi a alteração média da linha de base da pressão arterial sistólica (PM: 2.75 versus EM: 2.40 mm Hg). Os efeitos da pressão arterial podem ser clinicamente importantes em alguns doentes com PM.
Foram notificadas hipotensão ortostática e síncope em doentes a tomar Apo-atomoxetina. Em estudos de registo de crianças e adolescentes, 0.2% (12 / 5596) dos doentes tratados com Apo-atomoxetina apresentaram hipotensão ortostática e 0.8% (46 / 5596) . Em estudos de registo de crianças e adolescentes a curto prazo, 1.8% (6 / 340) dos doentes tratados com Apo-atomoxetina apresentaram hipotensão ortostática em comparação com 0.5% (1 / 207) dos doentes tratados com placebo. Não foi notificada síncope durante estudos de registo de ADHD controlados com placebo de curto prazo na criança e adolescente.. A Apo-atomoxetina deve ser utilizada com precaução em qualquer situação que possa predispor os doentes a hipotensão, ou em condições associadas a alterações abruptas da frequência cardíaca ou da pressão arterial.
Aparecimento De Novos Sintomas Psicóticos Ou Maníacos
Sintomas psicóticos ou maníacos emergentes do tratamento, e.g., alucinações, pensamentos delirantes ou mania em crianças e adolescentes sem antecedentes de doença psicótica ou mania podem ser causados pela atomoxetina nas doses habituais. Se estes sintomas ocorrerem, deve considerar-se um possível papel causal da atomoxetina, devendo considerar-se a interrupção do tratamento.. Numa análise conjunta de múltiplos estudos de curto prazo, controlados com placebo, estes sintomas ocorreram em cerca de 0.2% (4 doentes com reacções de 1939 expostos à atomoxetina durante várias semanas com as doses habituais) de doentes tratados com atomoxetina em comparação com 0 em 1056 doentes tratados com placebo
Rastreio De Doentes Com Perturbação Bipolar
De um modo geral, deve ter-se especial cuidado no tratamento da TDAH em doentes com perturbação bipolar co-mórbida devido à preocupação com a possível indução de um episódio misto/maníaco em doentes com risco de perturbação bipolar. Qualquer um dos sintomas acima descritos representa tal conversão é Desconhecido. No entanto, antes de iniciar o tratamento com Apo-atomoxetina, os doentes com sintomas depressivos Co-mórbidos devem ser adequadamente rastreados para determinar se estão em risco de perturbação bipolar, tal rastreio deve incluir uma história psiquiátrica detalhada, incluindo uma história familiar de suicídio, perturbação bipolar e depressão.
Comportamento Agressivo Ou Hostilidade
Os doentes que iniciam o tratamento para ADHD devem ser monitorizados quanto ao aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade.. Comportamento agressivo ou hostilidade é frequentemente observado em crianças e adolescentes com TDAH.. Em ensaios clínicos controlados de curta duração em pediatria, 21 / 1308 (1.6%) dos doentes com atomoxetina versus 9 / 806 (1.1%) dos doentes tratados com placebo notificaram espontaneamente acontecimentos adversos relacionados com a hostilidade do tratamento (razão de risco global de 1.33 [95% C.Eu. 0.67-2.64-não estatisticamente significativo]). Em ensaios clínicos adultos controlados com placebo, 6 / 1697 (0.35%) dos doentes com atomoxetina versus 4 / 1560 (0.26%) dos doentes tratados com placebo notificaram espontaneamente acontecimentos adversos relacionados com a hostilidade do tratamento (razão de risco global de 1.38 [95% C.Eu. 0.39-4.88-não estatisticamente significativo]). Embora esta não seja uma evidência conclusiva de que a Apo-atomoxetina causa comportamento agressivo ou hostilidade, estes comportamentos foram observados mais frequentemente em ensaios clínicos entre crianças, adolescentes e adultos tratados com Apo-atomoxetina em comparação com o placebo.
Acontecimentos Alérgicos
Embora pouco frequentes, foram notificadas reacções alérgicas, incluindo reacções anafilácticas, edema angioneurótico, urticária e erupção cutânea em doentes a tomar Apo-atomoxetina.
Efeitos Na Saída Da Urina Da Bexiga
Em adultos com TDAH ensaios clínicos controlados, as taxas de retenção urinária (de 1,7%, 9/540) e urinária, hesitação (5.6%, 30/540) foram maiores entre atomoxetine assuntos em comparação com o placebo (0%, 0/402 , 0.5%, 2/402, respectivamente). Dois indivíduos adultos com atomoxetina e nenhum placebo interromperam os ensaios clínicos controlados devido à retenção urinária. Uma queixa de retenção urinária ou hesitação urinária deve ser considerada potencialmente relacionada com a atomoxetina.
Priapismo
Foram notificados casos raros de priapismo pós-comercialização, definidos como erecção peniana dolorosa e não persistente com uma duração superior a 4 horas, em doentes pediátricos e adultos tratados com Apo-atomoxetina. As erecções resolveram-se nos casos em que estava disponível informação de acompanhamento, alguns após a descontinuação da Apo-atomoxetina. É necessário tratamento médico imediato em caso de suspeita de priapismo.
Efeitos No Crescimento
Os dados sobre os efeitos a longo prazo da Apo-atomoxetina no crescimento provêm de estudos abertos, e as alterações de peso e altura são comparadas com os dados normativos da população. De um modo geral, o aumento de peso e altura dos doentes pediátricos tratados com Apo-atomoxetina fica aquém do previsto pelos dados da população normativa para cerca dos primeiros 9-12 meses de tratamento.. Subsequentemente, o aumento de peso reaparece e, após cerca de 3 anos de tratamento, os doentes tratados com Apo-atomoxetina aumentaram 17.9 kg em média, 0.5 kg mais do que o previsto pelos seus dados de base. Após cerca de 12 meses, o ganho em altura estabiliza, e aos 3 anos, os doentes tratados com Apo-atomoxetina ganharam 19.4 cm em média, 0.4 cm menos do que o previsto pelos seus dados de base (ver Figura 1 abaixo))
Figura 1: Peso Médio e percentis de altura ao longo do Tempo em dias com três anos de tratamento com Apo-atomoxetina
Este padrão de crescimento foi geralmente semelhante independentemente do estado pubertal na altura do início do tratamento. Os doentes pré-pubertais no início do tratamento (raparigas ≤8 anos, rapazes ≤9 anos) ganharam uma média de 2, 1 kg e 1, 2 cm a menos do que o previsto após três anos. Os doentes que apresentavam puberdade (raparigas >8 a ≤13 anos de idade, rapazes >9 a ≤14 anos de idade) ou puberdade tardia (raparigas >13 anos de idade, rapazes >14 anos de idade) apresentaram ganhos médios de peso e altura que foram próximos ou excedidos dos previstos após três anos de tratamento.
O crescimento seguiu um padrão semelhante em metabolizadores extensos e fracos (EMs, PMs). A PMs tratada por pelo menos dois anos ganhou uma média de 2,4 kg e 1,1 cm a menos do que o previsto, enquanto a EMs ganhou uma média de 0,2 kg e 0,4 cm a menos do que o previsto.
Em estudos controlados de curto prazo (até 9 semanas), os doentes tratados com Apo-atomoxetina perderam uma média de 0, 4 kg e ganharam uma média de 0, 9 cm, em comparação com um ganho de 1, 5 kg e 1, 1 cm nos doentes tratados com placebo. Em doses fixas ensaio clínico controlado, 1.3%, 7.1%, 19.3%, e 29,1% dos pacientes perderam, pelo menos, 3,5% do seu peso corporal em placebo, 0.5, respectivamente, 1,2 e 1,8 mg/kg/dia dose grupos.
O crescimento deve ser monitorizado durante o tratamento com Apo-atomoxetina.
exame
Não são necessários testes laboratoriais de rotina.
Metabolismo por CYP2D6
Os metabolizadores fracos (PMs) da CYP2D6 apresentam uma AUC 10 vezes superior e uma concentração máxima 5 vezes superior a uma dada dose de Apo-atomoxetina em comparação com metabolizadores extensos (EMs). Aproximadamente 7% de uma população caucasiana são PMs. Testes laboratoriais estão disponíveis para identificar PMs CYP2D6. Os níveis sanguíneos na PMs são semelhantes aos atingidos pela administração de inibidores potentes da CYP2D6. Os níveis sanguíneos mais elevados na síndrome pré-menstrual conduzem a uma maior taxa de alguns efeitos adversos da Apo-atomoxetina.
Utilização concomitante de inibidores potentes do CYP2D6 ou utilização em doentes que se sabe serem PMs CYP2D6
A atomoxetina é principalmente metabolizada pela via CYP2D6 a 4-hidroxiatomoxetina. Pode ser necessário um ajuste posológico da Apo-atomoxetina quando co-administrada com inibidores potentes da CYP2D6 (p.ex., paroxetina, fluoxetina e quinidina) ou quando administrada à PMs CYP2D6..
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Ver aprovado pela FDA INFORMAÇÃO PARA O DOENTE.
informacao
Os médicos devem instruir os seus doentes a ler o Guia da medicação antes de iniciarem a terapêutica com Apo-atomoxetina e a relê-lo sempre que a prescrição for renovada.
Os prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com Apo-atomoxetina e aconselhá-los na sua utilização apropriada. O prescritor ou profissional de saúde deve instruir os doentes, as suas famílias e os seus prestadores de cuidados a ler o Guia da medicação e deve ajudá-los a compreender o seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia da medicação e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter.
Os doentes devem ser avisados dos seguintes problemas e aconselhados a alertar o seu médico caso estes ocorram durante o tratamento com Apo-atomoxetina.
Risco De Suicídio
Os pacientes, suas famílias e seus cuidadores devem ser encorajados a ser de alerta para o aparecimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento, depressão e ideação suicida, especialmente no início, durante Apo-Atomoxetine tratamento e quando a dose é ajustada. Famílias e prestadores de cuidados de saúde dos doentes devem ser aconselhados a observar o aparecimento destes sintomas no dia-a-dia, uma vez que as alterações podem ser abruptas.. Estes sintomas devem ser comunicados ao médico prescritor ou profissional de saúde do doente, especialmente se forem graves, de início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas que apresentam o doente.. Sintomas como estes podem estar associados a um aumento do risco de pensamentos e comportamentos suicidas e indicar a necessidade de monitorização muito apertada e possivelmente alterações na medicação
Lesões Hepáticas Graves
Os doentes que iniciam a Apo-atomoxetina devem ser advertidos de que podem desenvolver-se lesões hepáticas graves. Os doentes devem ser instruídos a contactar o seu médico imediatamente caso desenvolvam prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade no quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveis do tipo gripal.
Agressividade Ou Hostilidade
Os doentes devem ser instruídos a contactar o seu médico o mais rapidamente possível caso detectem um aumento da agressividade ou hostilidade.
Priapismo
Foram notificados casos raros de priapismo pós-comercialização, definidos como erecção peniana dolorosa e não persistente com uma duração superior a 4 horas, em doentes pediátricos e adultos tratados com Apo-atomoxetina. Os pais ou tutores dos doentes pediátricos que tomam Apo-atomoxetina e os doentes adultos que tomam Apo-atomoxetina devem ser informados de que o priapismo requer cuidados médicos imediatos.
Irritante Ocular
A Apo-atomoxetina é um irritante ocular. As cápsulas de Apo-atomoxetina não se destinam a ser abertas. No caso de o conteúdo da cápsula entrar em contacto com o olho, o olho afectado deve ser lavado imediatamente com água e obtido aconselhamento médico. As mãos e quaisquer superfícies potencialmente contaminadas devem ser lavadas o mais rapidamente possível.
Interacção Fármaco-Fármaco
Os doentes devem ser instruídos a consultar um médico caso estejam a tomar ou planeiem tomar quaisquer medicamentos sujeitos a receita médica ou medicamentos de consumo excessivo, suplementos dietéticos ou medicamentos à base de plantas.
Gravidez
As doentes devem ser instruídas a consultar um médico caso estejam a amamentar, grávidas ou a pensar engravidar durante o tratamento com Apo-atomoxetina.
Alimento
Os doentes podem tomar Apo-atomoxetina com ou sem alimentos.
dose
Se os doentes falharem uma dose, devem ser aconselhados a tomá-la o mais rapidamente possível, mas não devem tomar mais do que a quantidade diária total prescrita de Apo-atomoxetina em qualquer período de 24 horas.
Interferência Com O Desempenho Psicomotor
Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções ao conduzir um automóvel ou utilizar máquinas perigosas até terem a certeza de que o seu desempenho não é afectado pela atomoxetina.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Carcinogénese
A atomoxetina HCl não foi carcinogénica em ratos e ratinhos quando administrada na dieta durante 2 anos em doses médias ponderadas no tempo até 47 e 458 mg/kg/dia, respectivamente. A dose mais elevada utilizada em ratos é aproximadamente 8 e 5 vezes a dose humana máxima em crianças e adultos, respectivamente, com mg / m2 base. Estima-se que os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em ratos sejam 1, 8 vezes (metabolizadores extensos) ou 0, 2 vezes (metabolizadores fracos) nos humanos que recebem a dose máxima em humanos. A dose mais elevada utilizada em ratinhos é aproximadamente 39 e 26 vezes a dose máxima humana em crianças e adultos, respectivamente, com uma mg / m2 base.
Mutagénese
O HCl de atomoxetina foi negativo numa série de estudos de genotoxicidade que incluíram um ensaio de mutação do ponto reverso (teste de Ames), um ensaio de genotoxicidade em doentes com insuficiência renal crónica. in vitro o ensaio do linfoma no ratinho, um teste de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês, um teste de síntese não programada de ADN em hepatócitos de rato e um teste de in vivo teste de micronúcleo em ratinhos. No entanto, houve um ligeiro aumento na percentagem de células do ovário de hamster chinês com diplocromossomas, sugerindo endoreduplicação (aberração numérica).
O metabolito HCl n-desmetilatomoxetina foi negativo no teste de Ames, no ensaio de linfoma no ratinho e no teste de síntese não programada de ADN.
Diminuição Da Fertilidade
A atomoxetina HCl não afectou a fertilidade em ratos quando administrada na dieta com doses até 57 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana com mg / m2 base.
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
As fêmeas grávidas foram tratadas com até 100 mg/kg/dia de atomoxetina por sonda gástrica durante todo o período de organogénese. Com esta dose, em 1 de 3 estudos, observou-se uma diminuição nos fetos vivos e um aumento nas reabsorções precoces. Observaram-se ligeiros aumentos na incidência de origem atípica da artéria carótida e da artéria subclávia ausente. Estes resultados foram observados com doses que causaram uma ligeira toxicidade materna. A dose sem efeito para estes resultados foi de 30 mg/kg / dia. A dose de 100 mg/kg é aproximadamente 23 vezes a dose máxima no Ser Humano Com mg / m2 base, os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetine nesta dose em coelhos estimado em 3,3 vezes (extensivo metabolizers) ou 0,4 vezes (pobres metabolizers) aqueles em seres humanos receber o máximo de dose humana.
Os ratos foram tratados com atomoxetina até aproximadamente 50 mg/kg/dia (aproximadamente 6 vezes a dose máxima no Ser Humano Com mg / m2 base) na dieta a partir de 2 semanas (fêmeas) ou 10 semanas (machos) antes do acasalamento durante os períodos de organogénese e lactação. Em 1 de 2 estudos, observaram-se diminuições no peso das crias e na sobrevivência das crias.. A diminuição da sobrevivência das crias foi também observada com 25 mg / kg (mas não com 13 mg/kg).). Em um estudo em que ratos foram tratados com atomoxetine na dieta de 2 semanas (fêmeas) ou em 10 semanas (machos) antes do acasalamento, durante todo o período de organogénese, uma diminuição do peso fetal (apenas para mulheres) e um aumento na incidência de ossificação incompleta do arco vertebral em fetos foram observados em 40 mg/kg/dia (aproximadamente 5 vezes a dose humana máxima em mg/m2 base) mas não a 20 mg/kg / dia.
Não foram observados efeitos adversos fetais quando ratos grávidas foram tratados com até 150 mg / kg / dia (aproximadamente 17 vezes a dose máxima humana com mg / m2 por sonda gástrica ao longo do período de organogénese. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A Apo-atomoxetina não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto.
Trabalho E Entrega
A parturição em ratos não foi afectada pela atomoxetina. Desconhece-se o efeito da Apo-atomoxetina no trabalho de parto e parto em seres humanos.
mae
A atomoxetina e / ou os seus metabolitos foram excretados no leite de ratos. Desconhece-se se a atomoxetina é excretada no leite humano. Deve ter-se precaução se a Apo-atomoxetina for administrada a uma mulher a amamentar.
Uso Pediátrico
Qualquer pessoa que considere o uso de Apo-atomoxetina em crianças ou adolescentes deve equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica. A farmacocinética da atomoxetina em crianças e adolescentes é semelhante à dos adultos. A segurança, eficácia e farmacocinética da Apo-atomoxetina em doentes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram avaliadas.
Foi realizado um estudo em ratos jovens para avaliar os efeitos da atomoxetina no crescimento e desenvolvimento neurocomportamental e sexual. Os ratos foram tratados com 1, 10 ou 50 mg / kg / dia (aproximadamente 0, 2, e 8 vezes, respectivamente, a dose máxima no Ser Humano Com mg / m2 base) de atomoxetina administrada por sonda gástrica desde o início do período pós-natal (dia 10 da idade) até à idade adulta.. Um ligeiro atraso no início da vaginal permeabilidade (todas as doses) e prepúcio de separação (10 e 50 mg/kg), pequenas diminuições em epididymal peso e número de espermatozóides (10 e 50 mg/kg), e uma ligeira diminuição em corpora lutea (50 mg/kg) foram atendidos, mas não houve efeitos sobre a fertilidade ou o desempenho reprodutivo. Foi observado um ligeiro atraso no início da erupção incisiva com 50 mg/kg.. Observou-se um ligeiro aumento da actividade motora no dia 15 (machos com 10 e 50 mg/kg e fêmeas com 50 mg/kg) e no dia 30 (fêmeas com 50 mg/kg), mas não no dia 60 de idade.. Não houve efeitos nos testes de aprendizagem e memória. Desconhece-se o significado destes resultados para o ser humano.
Uso Geriátrico
A segurança, eficácia e farmacocinética da Apo-atomoxetina em doentes idosos não foram avaliadas.
Insuficiência Hepática
A exposição à atomoxetina (AUC) é aumentada, em comparação com indivíduos normais, em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B De Child-Pugh) (aumento 2 vezes) e grave (Classe C De Child-Pugh) (aumento 4 vezes). Recomenda-se ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave.
Insuficiência Renal
Os indivíduos EM com doença renal terminal apresentaram uma exposição sistémica mais elevada à atomoxetina do que os indivíduos saudáveis (cerca de 65% de aumento), mas não houve diferença quando a exposição foi corrigida para a dose de mg/kg. A Apo-atomoxetina pode, portanto, ser administrada a doentes com ADHD com doença renal em fase terminal ou menor grau de insuficiência renal utilizando o regime posológico normal.
Genero
O sexo não influenciou a disposição da atomoxetina.
etnia
A origem étnica não influenciou a disposição da atomoxetina (excepto que a SMP é mais comum em caucasianos).
Doentes Com Doença Concomitante
Tiques em doentes com TDAH e Comorbid Tourette
Atomoxetina administrada num intervalo de dose flexível de 0.5 a 1.5 mg / kg / dia (dose média de 1.3 mg/kg/dia) e placebo foram comparados em 148 randomizados pediátricos (idade 717 anos) de indivíduos com uma DSM-IV, o diagnóstico de TDAH e comorbidade com tiques transtorno em uma de 18 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, em que a maioria (80%) inscritos neste ensaio, com síndrome de Tourette-Traumático (Transtorno de Tourette: 116 assuntos, crônica motor disorder tic: 29 assuntos). Uma análise de não inferioridade revelou que a Apo-atomoxetina não agravou os tiques nestes doentes, conforme determinado pela escala de gravidade global dos tiques de Yale (Ygtss).). Dos 148 doentes que entraram na fase aguda do tratamento, 103 (69.6%) doentes interromperam o estudo. A principal razão para a descontinuação da terapêutica com atomoxetina (38 de 76 doentes, 50.0%) e placebo (45 de 72 doentes, 62.5%) os grupos de tratamento foram identificados como falta de eficácia com a maioria dos doentes que interromperam a terapêutica na semana 12.. Esta foi a primeira visita em que os doentes com um CGI-s≥4 também podiam cumprir os critérios para "não-respondedor clínico" (CGI-s manteve-se o mesmo ou aumentou a partir da linha de base do estudo) e ser elegíveis para entrar num estudo de extensão aberto com atomoxetina. Após comercialização foram notificados casos de TIC
Ansiedade em doentes com ADHD e perturbações de ansiedade Comorbida
Em dois ensaios pós-comercialização, em dupla ocultação, controlados com placebo, foi demonstrado que o tratamento de doentes com perturbações de ansiedade associadas à ADHD e comorbidas com Apo-atomoxetina não agrava a sua ansiedade.
Em 12 semanas, duplo-cego, controlado com placebo, 176 pacientes, com idade 8-17, que se reuniu critérios do DSM-IV para TDAH e pelo menos um dos transtornos de ansiedade de separação, transtorno de ansiedade generalizada transtorno de ansiedade ou fobia social foram randomizados. Após 2 semanas de indução em dupla ocultação com placebo, a Apo-atomoxetina foi iniciada às 0 horas..8 mg / kg / dia com aumento para uma dose alvo de 1.2 mg/kg/dia (dose mediana 1.30 mg / kg / dia / -0.29 mg / kg / dia). A Apo-atomoxetina não agravou a ansiedade nestes doentes, conforme determinado pela escala de classificação de ansiedade Pediátrica (PARS).). Dos 158 doentes que completaram a dupla ocultação do placebo, 26 (16%) doentes interromperam o estudo.
Num ensaio separado de 16 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, 442 doentes com idades entre os 18-65 anos, que cumpriam os critérios do DSM-IV para ADHD adulta e perturbação de ansiedade social (23% dos quais também tinham perturbação de ansiedade generalizada) foram aleatorizados.. Após 2 semanas de indução em dupla ocultação com placebo, a Apo-atomoxetina foi iniciada com 40 mg / dia até uma dose máxima de 100 mg / dia (dose média diária 83 mg / dia / -19.5 mg / dia). A Apo-atomoxetina não agravou a ansiedade nestes doentes, determinada pela escala de ansiedade Social de Liebowitz (LSA).). Dos 413 doentes que completaram o ensaio com placebo em dupla ocultação, 149 (36.1%) doentes interromperam o estudo. Após comercialização foram notificados casos de ansiedade
Experiência Em Ensaios Clínicos
Em estudos clínicos, a Apo-atomoxetina foi administrada a 5382 crianças ou adolescentes com ADHD e a 1007 adultos com ADHD. Durante os ensaios clínicos de ADHD, 1625 crianças e doentes adolescentes foram tratados por um período superior a 1 ano e 2529 crianças e doentes adolescentes foram tratados por um período superior a 6 meses.
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Ensaios Clínicos Com Crianças E Adolescentes
Razões Para A Interrupção Do Tratamento Devido A Reacções Adversas Em Ensaios Clínicos Com Crianças E Adolescentes
Em ensaios agudos com crianças e adolescentes controlados com placebo, 3.0% (48 / 1613) dos indivíduos tratados com atomoxetina e 1.4% (13 / 955) indivíduos com placebo interromperam por reacções adversas. Para todos os estudos (incluindo estudos abertos e de longo prazo) 6.3% dos doentes metabolizadores extensos (EM) e 11.2% dos doentes metabolizadores fracos (PM) interromperam devido a uma reacção adversa. Entre os doentes tratados com Apo-atomoxetina, irritabilidade (0.3%, N=5), sonolência (0.3%, N=5), agressão (0.2%, N=4), náuseas (0.2%, N=4), vómitos (0.2%, N=4), dor abdominal (0.2%, N=4), obstipação (0.1%, N=2), fadiga (0.1%, N=2), sensação anormal (0.1%, N = 2), e cefaleias (0.1%, N=2) foram as razões para a interrupção notificadas por mais de 1 doente
Convulsao
A Apo-atomoxetina não foi sistematicamente avaliada em doentes pediátricos com perturbações convulsivas, uma vez que estes doentes foram excluídos dos estudos clínicos durante os testes pré-comercialização do produto. No programa de desenvolvimento clínico, as convulsões foram notificadas em 0, 2% (12 / 5073) de crianças cuja idade média foi de 10 anos (intervalo de 6 a 16 anos). Nestes ensaios clínicos, a apreensão de risco entre os mais pobres metabolizers foi de 0,3% (1/293) face a 0,2% (11/4741) por extenso metabolizers.
Reacções Adversas Frequentemente Observadas Em Ensaios Agudos Com Crianças E Adolescentes, Controlados Com Placebo
As reacções adversas frequentemente observadas associadas à utilização de Apo-atomoxetina (incidência igual ou superior a 2%) e não observadas com uma incidência equivalente entre os doentes tratados com placebo (incidência de Apo-atomoxetina superior ao placebo) estão listadas na Tabela 2.. Os resultados foram semelhantes no ensaio BID e no ensaio QD, excepto como demonstrado na Tabela 3, que mostra os resultados BID e QD para reacções adversas seleccionadas com base em testes de Breslow-Day estatisticamente significativos.. As mais comumente observadas reações adversas em pacientes tratados com Apo-Atomoxetina (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em doentes que receberam placebo, por um LANCE ou QD dosagem) foram: náuseas, vômitos, fadiga, diminuição do apetite, dor abdominal e sonolência (ver Tabelas 2 e 3)
Dados adicionais dos ensaios clínicos de ADHD (controlados e não controlados) demonstraram que aproximadamente 5 a 10% dos doentes pediátricos tiveram alterações potencialmente importantes do ponto de vista clínico na frequência cardíaca (≥20 batimentos por min) ou na pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).
Quadro 2: reacções diversas emergentes do tratamento associadas à utilização de Apo-atomoxetina em grupos agudos (até 18 semanas) em críticas e adolescentes
reaccaoa | Percentagem de pessoas que relatam reacções | |
Classes De Sistemas De Órgãos/ Reacção Adversa | Apo-Atomoxetina (N = 1597) | Placebo (N = 934) |
Doenças Gastrointestinais | ||
DorB | 18 | 10 |
Vomito | 11 | 6 |
Nausea | 10 | 5 |
Perturbações gerais e alterações no local de Administração | ||
Fadiga | 8 | 3 |
Irritabilidade | 6 | 3 |
Resposta terapêutica inesperada | 2 | 1 |
Investigacao | ||
Diminuição de peso | 3 | 0 |
Alterações do metabolismo e da nutrição | ||
Diminuição do apetite | 16 | 4 |
Anorexia | 3 | 1 |
Doenças Do Sistema Nervoso | ||
Dor | 19 | 15 |
SonolênciaC | 11 | 4 |
Tontura | 5 | 2 |
Operações dos tecidos | ||
Erupção | 2 | 1 |
a Reacções notificadas por pelo menos 2% dos doentes tratados com atomoxetina e superiores ao placebo. Como seguintes reacções não cumpriram este critério, mas foram notificadas por mais doentes tratados com atomoxetina do que doentes tratados com placebo e estão possivelmente relacionadas com o tratamento com atomoxetina: aumento da pressão arterial, despertar de manhã cedo (insónia terminal), rubor, midríase, taquicardia sinusal, astenia, palpitações, alterações de fazer humor, obstipação e dispepsia. Como seguintes reacções foram notificadas por pelo menos 2% dos doentes tratados com atomoxetina e iguais uo inferiores ao placebo: dor faringolaríngea, insónia (uma insónia inclui os Termos, insónia, insónia inicial, insónia média). A reacção seguinte não cumpriu este critério, mas mostra uma relação de dose estatisticamente significativa: pruído B A dor Abdominal inclui os Termos: dor abdominal superior, dor abdominal, descida gástrico, descida para abdominal, descida para epigástrico. C A sonolência inclui os Termos: sedação, sonolência. |
Quadro 3: reacções diversas emergentes do tratamento associadas à utilização de Apo-atomoxetina em grupos agudos (até 18 semanas) em críticas e adolescentes
reaccao | Percentagem de agentes que relatam reacções dos grupos BID | Percentagem de agentes que relacionam reacções dos grupos QD | ||
Apo-Atomoxetina (N = 715) | Placebo (N = 434) | Apo-Atomoxetina (N = 882) | Placebo (N = 500) | |
Doenças Gastrointestinais | ||||
Dora | 17 | 13 | 18 | 7 |
Vomito | 11 | 8 | 11 | 4 |
Nausea | 7 | 6 | 13 | 4 |
Prisão de ventreB | 2 | 1 | 1 | 0 |
Perturbações Gerais | ||||
Fadiga | 6 | 4 | 9 | 2 |
Perturbações Do Foro Psiquiátrico | ||||
HumorC | 2 | 0 | 1 | 1 |
a A dor Abdominal inclui os Termos: dor abdominal superior, dor abdominal, descida gástrico, descida para abdominal, descida para epigástrico. B A prisão de ventre não corresponde à significância estatística no teste do dia de Breslow, mas está incluída na tabela por causa da plausibilidade farmacêutica. C Como oscilações de humor não correspondem à significância estatística nenhum teste do dia de Breslow a um nível de 0,05, mas o valor de P foi <0,1 (tendência). |
As seguintes reações adversas ocorreram em pelo menos 2% da criança e do adolescente CYP2D6 PM pacientes e foram significativamente mais freqüentes na PM pacientes em comparação com CYP2D6 EM pacientes: insônia (11% de PMs, 6% da EMs), peso reduzido (7% de PMs, 4% de EMs), constipação (7% de PMs, 4% de EMs), depression1 (7% de PMs, 4% de EMs), tremor (5% de PMs, 1% de EMs), excoriation (4% de PMs, 2% de EMs), médio insônia (3% de PMs, 1% de EMs), conjuntivite (3% de PMs, 1% de EMs), síncope (3% de PMs, 1% de EMs), de manhã cedo despertar (2% de PMs, 1% de EMs), midríase (2% de PMs, 1% de EMs), sedação (4% de PMs, 2% de EMs).
1A depressão inclui os seguintes termos: depressão, depressão major, sintomas depressivos, humor deprimido, disforia.
Ensaios Clínicos Em Adultos
Razões Para A Interrupção Do Tratamento Devido A Reacções Adversas Em Ensaios Agudos Controlados Com Placebo
Nos ensaios agudos adultos controlados com placebo, 11, 3% (61 / 541) dos indivíduos tratados com atomoxetina e 3, 0% (12 / 405) dos indivíduos tratados com placebo interromperam por reacções adversas. Entre Apo-Atomoxetine doentes tratados, insônia (de 0,9%, N=5), náuseas (de 0,9%, N=5), dor no peito (de 0,6%, N=3), fadiga (de 0,6%, N=3), de ansiedade (de 0,4%, N=2), disfunção erétil (de 0,4%, N=2), humor (de 0,4%, N=2), nervosismo (de 0,4%, N=2), palpitações (de 0,4%, N=2)e retenção urinária (de 0,4%, N=2) foram as razões para a interrupção relatado por mais de 1 doente.
Convulsao
A Apo-atomoxetina não foi sistematicamente avaliada em doentes adultos com perturbações convulsivas, uma vez que estes doentes foram excluídos dos estudos clínicos durante os testes pré-comercialização do produto. No programa de desenvolvimento clínico, foram notificadas convulsões em 0, 1% (1 / 748) de doentes adultos. Nestes ensaios clínicos, nenhum metabolizador fraco (0 / 43) notificou convulsões em comparação com 0, 1% (1 / 705) para metabolizadores extensos.
Reacções Adversas Frequentemente Observadas Em Ensaios Agudos Controlados Por Placebo Em Adultos
As reacções adversas frequentemente observadas associadas à utilização de Apo-atomoxetina (incidência igual ou superior a 2%) e não observadas com uma incidência equivalente entre os doentes tratados com placebo (incidência de Apo-atomoxetina superior ao placebo) estão listadas na Tabela 4.. As reacções adversas mais frequentemente observadas em doentes tratados com Apo-atomoxetina (incidência igual ou superior a 5% e pelo menos duas vezes a incidência em doentes tratados com placebo) foram: obstipação, boca seca, náuseas, diminuição do apetite, tonturas, disfunção eréctil e hesitação urinária (Ver Tabela 4).). Dados adicionais de ensaios clínicos de ADHD (controlados e não controlados) demonstraram que aproximadamente 5 a 10% dos doentes adultos tiveram alterações potencialmente importantes do ponto de vista clínico na frequência cardíaca (≥20 batimentos por min) ou na pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).)
Tabela 4: reacções adversas frequentes emergentes do tratamento associadas à utilização de Apo-atomoxetina em grupos agudos (até 25 semanas) em adultos
reaccaoa | Percentagem de pessoas que relatam reacções | |
Classes De Sistemas De Órgãos/ Reacção Adversa | Apo-Atomoxetina (N = 1697) | Placebo (N = 1560) |
Cardiopatias | ||
Palpitacao | 3 | 1 |
Doenças Gastrointestinais | ||
Boca seca | 20 | 5 |
Nausea | 26 | 6 |
Prisão de ventre | 8 | 3 |
DorB | 7 | 4 |
Dispepsia | 4 | 2 |
Vomito | 4 | 2 |
Perturbações gerais e alterações no local de Administração | ||
Fadiga | 10 | 6 |
Refrigerar | 3 | 0 |
Sensação de nervosismo | 2 | 1 |
Irritabilidade | 5 | 3 |
Sede | 2 | 1 |
Investigacao | ||
Diminuição de peso | 2 | 1 |
Alterações do metabolismo e da nutrição | ||
Diminuição do apetite | 16 | 3 |
Doenças Do Sistema Nervoso | ||
Tontura | 8 | 3 |
SonolênciaC | 8 | 5 |
Parestesia | 3 | 0 |
Perturbações Do Foro Psiquiátrico | ||
Sonhos invulgares | 4 | 3 |
InsóniaD | 15 | 8 |
Diminuição da líbido | 3 | 1 |
Sono | 3 | 1 |
Doenças renais e urinarias | ||
Hesitação urináriae | 6 | 1 |
Disuria | 2 | 0 |
Doenças dos órgãos gerais e da mama | ||
DisfuncionamentoF | 8 | 1 |
Dismenorreiag | 3 | 2 |
Ejaculação atrasadaF e / ou perturbações da ejaculaçãoF | 4 | 1 |
Operações dos tecidos | ||
Hidrose | 4 | 1 |
Vasculopatias | ||
Afrontamento | 3 | 0 |
a Reacções notificadas por pelo menos 2% dos doentes tratados com atomoxetina e superiores ao placebo. Como seguintes reações não atender a esse critério, mas foram relatadas por mais de atomoxetine doentes tratados de doentes tratados com placebo e estão possivelmente relacionados à atomoxetina tratamento: periférico frio, taquicardia, problemas de próstata, dor testicular, orgasmo anormal, flatulência, astenia, sensação de frio, espasmo muscular, dysgeusia, agitação, inquietação, micção, urgência, pollakiuria, prurido, urticária, rubor, tremor, menstruação irregular, erupção cutânea, e retenção urinária. Como seguintes reacções foram notificadas por pelo menos 2% dos doentes tratados com atomoxetina e iguais uo inferiores ao placebo: ansiedade, diarreia, dor nas costas, cefaleias e dor orofaríngea. BA dor Abdominal inclui os Termos: dor abdominal superior, dor abdominal,descida gástrico, descida para abdominal, descida para epigástrico. CA sonolência inclui os Termos: sedação, sonolência. D Insônia inclui os Termos: Insônia, Insônia inicial, insônia média e insônia terminal. eHesitação urinária inclui os Termos: hesitação urinária, fluxo urinário diminuto. FCom base no número total de indivíduos do sexo masculino (Apo-atomoxetina, n=943, placebo, N=869). gCom base no número total de mulheres (Apo-atomoxetina, N=754, placebo, N=691). |
Pouco Frequentes: Disfunção Sexual Masculina E Feminina
A atomoxetina parece diminuir a função sexual em alguns doentes. Mudanças no desejo sexual, desempenho sexual e satisfação sexual não são bem avaliadas na maioria dos ensaios clínicos porque eles precisam de atenção especial e porque pacientes e médicos podem estar relutantes em discuti-los. Assim, as estimativas da incidência da experiência sexual e do desempenho desagradáveis citadas na rotulagem dos produtos são susceptíveis de subestimar a incidência real. O quadro 4 mostra a incidência de efeitos secundários sexuais notificados por, pelo menos, 2% dos doentes adultos a tomar Apo-atomoxetina em ensaios controlados com placebo.
Não existem estudos adequados e bem controlados que examinem a disfunção sexual com o tratamento com Apo-atomoxetina. Embora seja difícil conhecer o risco preciso de disfunção sexual associado ao uso de Apo-atomoxetina, os médicos devem perguntar rotineiramente sobre esses possíveis efeitos secundários.
Frequente (≥1 / 100, < 1 / 10)
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de Apo-atomoxetina após aprovação. Salvo especificação em contrário, estas reacções adversas ocorreram em adultos e crianças e adolescentes. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Sistema Cardiovascular - Prolongamento QT, síncope.
Efeitos vasculares periféricos - O fenómeno do Raynaud.
Perturbações gerais e alterações no local de administração - Letargia.
Sistema musculosquelético - Rabdomiólise.
Doenças do sistema nervoso - Hipoestesia, parestesia em crianças e adolescentes, perturbações sensoriais, tiques.
Perturbações do foro psiquiátrico - Depressão e humor deprimido, ansiedade, alterações da líbido.
Convulsao - Foram notificadas convulsões no período pós-comercialização. Os casos de crises pós-comercialização incluem doentes com perturbações convulsivas pré-existentes e aqueles com factores de risco identificados para crises convulsivas, bem como doentes sem história de crises convulsivas nem factores de risco identificados. A relação exacta entre a Apo-atomoxetina e as convulsões é difícil de avaliar devido à incerteza sobre o risco inicial de convulsões em doentes com ADHD.
Operações dos tecidos - Alopecia, hiperidrose.
Sistema Urogenital - Dor pélvica masculina, hesitação urinária em crianças e adolescentes, retenção urinária em crianças e adolescentes.
Experiência Humana
A experiência em ensaios clínicos com sobredosagem com Apo-atomoxetina é limitada.. Durante a pós-comercialização, foram notificados casos fatais envolvendo uma sobredosagem mista de Apo-atomoxetina e pelo menos um outro fármaco.. Não foram notificados casos de morte envolvendo sobredosagem com Apo-atomoxetina isolada, incluindo sobredosagens intencionais até 1400 mg. Em alguns casos de sobredosagem envolvendo Apo-atomoxetina, foram notificadas convulsões. . Os sintomas mais frequentemente notificados que acompanharam sobredosagens agudas e crónicas de Apo-atomoxetina foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tonturas, tremor e comportamento anormal.. Foram também notificadas hiperactividade e agitação.. Sinais e sintomas consistentes com a activação do sistema nervoso simpático ligeira a moderada (e.g. foram também observados taquicardia, aumento da pressão arterial, midríase, boca seca).. A maioria dos acontecimentos foram ligeiros a moderados. Menos frequentemente, têm sido notificados casos de prolongamento do intervalo QT e alterações mentais, incluindo desorientação e alucinações
Tratamento Da Sobredosagem
Consulte um centro de controle de veneno certificado para orientação e aconselhamento atualizados. Uma vez que a atomoxetina se liga fortemente às proteínas, não é provável que a diálise seja útil no tratamento da sobredosagem.
Uma exposição-análise de resposta abrangente doses de atomoxetine (0.5, versão 1.2 ou 1,8 mg/kg/dia) ou placebo demonstrou atomoxetine exposição correlaciona com a eficácia, medida pelo Déficit de Atenção/Hiperatividade Escala de Classificação-IV-Versão Principal: Pesquisador administrado e marcou. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre a dose e a eficácia, com exposições médias nas duas doses mais elevadas, resultando em alterações quase máximas em relação aos valores basais.
Electrofisiologia Cardíaca
O efeito da Apo-atomoxetina no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado num estudo cruzado aleatorizado, em dupla ocultação, positivo(400 mg de moxifloxacina) e controlado com placebo, em metabolizadores fracos saudáveis do CYP2D6, do sexo masculino.. Um total de 120 indivíduos saudáveis foi administrado Apo-atomoxetina (20 mg e 60 mg) duas vezes por dia durante 7 dias.. Sem grandes alterações no intervalo QTc (i.e. no estudo, observaram-se aumentos >60 mseg em relação ao valor basal, valores absolutos de QTc >480 mseg).. Contudo, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo actual, uma vez que o estudo não conseguiu demonstrar a sensibilidade do ensaio. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com aumento da concentração de atomoxetina
A atomoxetina é bem absorvida após administração oral e é minimamente afectada pelos alimentos.. É eliminada principalmente por metabolismo oxidativo através da via enzimática do citocromo P450 2d6 (CYP2D6) e glucuronidação subsequente.. A atomoxetina tem uma semi-vida de cerca de 5 horas.. Uma fracção da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos fármacos metabolizados pela CYP2D6. Estes indivíduos têm uma actividade reduzida nesta via, resultando em AUCs 10 vezes superiores, concentrações plasmáticas máximas 5 vezes superiores e uma eliminação mais lenta (semi-vida plasmática de cerca de 24 horas) da atomoxetina em comparação com pessoas com actividade normal [metabolizadores extensos (EMs))]. Medicamentos que inibem a CYP2D6, tais como a fluoxetina, a paroxetina e a quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição
A farmacocinética da atomoxetina foi avaliada em mais de 400 crianças e adolescentes em ensaios clínicos seleccionados, utilizando principalmente estudos farmacocinéticos populacionais. Foram também obtidos dados farmacocinéticos individuais de dose única e no estado estacionário em crianças, adolescentes e adultos. As doses de hen foram normalizadas para uma base de mg/kg, foram observados valores semelhantes de semi-vida, Cmax e AUC em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após ajuste para o peso corporal também foram semelhantes.
Absorção E Distribuição
A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 63% no EMs e de 94% no SPM. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.
A Apo-atomoxetina pode ser administrada com ou sem alimentos. A administração de Apo-atomoxetina com uma refeição padrão com elevado teor de gordura em adultos não afectou a extensão da absorção oral da atomoxetina (AUC), mas diminuiu a taxa de absorção, resultando numa Cmax 37% mais baixa e atrasou o Tmax em 3 horas. Em ensaios clínicos com crianças e adolescentes, a administração de Apo-atomoxetina com alimentos resultou numa Cmax 9% mais baixa.
O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa é de 0, 85 L/kg, indicando que a atomoxetina se distribui principalmente pela água corporal total. O Volume de distribuição é semelhante em todo o intervalo de peso do doente, após normalização para o peso corporal.
Em concentrações terapêuticas, 98% da atomoxetina no plasma liga-se às proteínas, principalmente à albumina.
Metabolismo E Eliminação
A atomoxetina é metabolizada principalmente através da via enzimática CYP2D6.. As pessoas com actividade reduzida nesta via (PMs) têm concentrações plasmáticas de atomoxetina superiores às das pessoas com actividade normal (EMs).). Para SPM, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes superior e a Css, A max é cerca de 5 vezes superior à EMs.. Estão disponíveis testes laboratoriais para identificar PMs CYP2D6. A co-administração de Apo-atomoxetina com inibidores potentes da CYP2D6, tais como a fluoxetina, a paroxetina ou a quinidina, resulta num aumento substancial da exposição plasmática à atomoxetina, podendo ser necessário um ajuste da dose. . A atomoxetina não inibiu ou induziu a via CYP2D6
O principal metabolito oxidativo formado, independentemente do estado da CYP2D6, é a 4-hidroxiatomoxetina, que é glucuronidada. A 4-Hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina como inibidor do transportador norepinefrina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina no EMs e 0.1% da concentração de atomoxetina na PMs). A 4-Hidroxiatomoxetina é primariamente formada pela CYP2D6, mas na PMs, a 4-hidroxiatomoxetina é formada a uma velocidade mais lenta por várias outras enzimas do citocromo P450. . N-Desmethylatomoxetine é formado pela CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas foi substancialmente menor atividade farmacológica em comparação com atomoxetine e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% de atomoxetine concentração no EMs e 45% de atomoxetine concentração na Tpm)
A depuração plasmática média aparente da atomoxetina após administração oral no EMs adulto é de 0, 35 L/hr/kg e a semi-vida média é de 5, 2 horas. Após a administração oral de atomoxetina à PMs, a depuração plasmática aparente média é de 0, 03 L/hr/kg e a semi-vida média é de 21, 6 horas. No caso da PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes superior e a Css, A max é cerca de 5 vezes superior à EMs. A semi - vida de eliminação da 4-hidroxiatomoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos EM, enquanto a semi-vida da N-desmetilatomoxetina é muito mais longa em indivíduos PM (34 a 40 horas).
A atomoxetina é excretada principalmente sob a forma de 4-hidroxiatomoxetina-o-glucuronido, principalmente na urina (superior a 80% da dose) e em menor extensão nas fezes (inferior a 17% da dose). Apenas uma pequena fracção da dose de Apo-atomoxetina é excretada na forma inalterada de atomoxetina (menos de 3% da dose), indicando uma biotransformação extensa.
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However, we will provide data for each active ingredient