Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 24.03.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e pontos fortes da dosagem
Cada cápsula contém atomoxetina HCl equivalente a 10 mg (Branco opaco, Branco opaco) 18 mg (Ouro, Branco opaco) 25 mg (Azul opaco, Branco opaco) 40 mg (Azul opaco, Azul opaco) 60 mg (Azul opaco, Ouro) 80 mg (Marrom opaco, Branco opaco) ou 100 mg (Marrom opaco, Marrom opaco) de atomoxetina.
ESTRATÉRA® Cápsulas | 10 mga | 18 mga | 25 mga | 40 mga | 60 mga | 80 mga | 100 mga |
Cor | Branco opaco, branco opaco | Ouro, branco opaco | Azul opaco, branco opaco | Azul opaco, azul opaco | Azul opaco, ouro | Marrom opaco, branco opaco | Marrom opaco, marrom opaco |
Identificação | LILLY 3227 | LILLY 3238 | LILLY 3228 | LILLY 3229 | LILLY 3239 | LILLY 3250 | LILLY 3251 |
10 mg | 18 mg | 25 mg | 40 mg | 60 mg | 80 mg | 100 mg | |
Códigos NDC : | |||||||
Garrafas de 30 | 0002-322730 | 0002-323830 | 0002-322830 | 0002-322930 | 0002-323930 | 0002-325030 | 0002-325130 |
a Equivalente à base de atomoxetina. |
Armazenamento e manuseio
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F).
Comercializado por: Lilly USA, LLC Indianapolis, IN 46285, EUA. Revisado: maio de 2017.
Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH)
STRATTERA está indicado no tratamento do Transtorno de Atenção-Déficit / Hiperatividade (TDAH).
A eficácia do STRATTERA Capsules foi estabelecida em sete ensaios clínicos em pacientes ambulatoriais com TDAH: quatro ensaios de 6 a 9 semanas em pacientes pediátricos (idades de 6 a 18 anos), dois ensaios de 10 semanas em adultos e um estudo de manutenção em pediatria (idades de 6 a 15).
Considerações diagnósticas
Um diagnóstico de TDAH (DSM-IV) implica a presença de sintomas hiperativo-impulsivos ou desatentos que causam comprometimento e que estavam presentes antes dos 7 anos de idade. Os sintomas devem ser persistentes, devem ser mais graves do que o normalmente observado em indivíduos em um nível comparável de desenvolvimento, devem causar comprometimento clinicamente significativo, por exemplo., no funcionamento social, acadêmico ou ocupacional, e deve estar presente em 2 ou mais contextos, por exemplo., escola (ou trabalho) e em casa. Os sintomas não devem ser melhor explicados por outro distúrbio mental.
A etiologia específica do TDAH é desconhecida e não há um único teste de diagnóstico. O diagnóstico adequado requer o uso não apenas de recursos médicos, mas também de recursos psicológicos, educacionais e sociais especiais. O aprendizado pode ou não ser prejudicado. O diagnóstico deve ser baseado em um histórico e avaliação completos do paciente e não apenas na presença do número necessário de características do DSM-IV.
Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: falta de atenção aos detalhes / erros descuidados, falta de atenção constante, ouvinte pobre, falha no acompanhamento das tarefas, organização pobre, evita tarefas que exigem esforço mental sustentado, perde coisas, facilmente distraído, esquecido. Para o tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: inquietação / fenda, saída do assento, corrida / escalada inadequadas, dificuldade em atividades silenciosas, "em movimento", conversa excessiva, desfoque respostas, mal posso esperar, intrusivo. Para um diagnóstico de tipo combinado, critérios de desatenção e de impulsão hiperativa devem ser atendidos.
Programa de tratamento abrangente necessário
STRATTERA é indicado como parte integrante de um programa total de tratamento para o TDAH que pode incluir outras medidas (psicológicas, educacionais, sociais) para pacientes com essa síndrome. O tratamento medicamentoso pode não ser indicado para todos os pacientes com esta síndrome. O tratamento medicamentoso não se destina ao uso no paciente que apresenta sintomas secundários a fatores ambientais e / ou outros distúrbios psiquiátricos primários, incluindo psicose. A colocação educacional apropriada é essencial em crianças e adolescentes com esse diagnóstico e a intervenção psicossocial geralmente é útil. Se as medidas corretivas por si só forem insuficientes, a decisão de prescrever medicamentos para tratamento medicamentoso dependerá da avaliação do médico sobre a crônicaidade e gravidade dos sintomas do paciente.
Tratamento agudo
Dosagem de crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal
O STRATTERA deve ser iniciado com uma dose diária total de aproximadamente 0,5 mg / kg e aumentado após um período mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 1,2 mg / kg, administrada como uma dose diária única pela manhã ou como doses divididas igualmente. pela manhã e tarde / início da noite. Nenhum benefício adicional foi demonstrado para doses superiores a 1,2 mg / kg / dia.
A dose diária total em crianças e adolescentes não deve exceder 1,4 mg / kg ou 100 mg, o que for menor.
Dosagem de crianças e adolescentes acima de 70 kg Peso corporal e adultos
O STRATTERA deve ser iniciado com uma dose diária total de 40 mg e aumentado após um período mínimo de 3 dias para uma dose diária total alvo de aproximadamente 80 mg, administrada em dose diária única pela manhã ou em doses divididas igualmente pela manhã e tarde tarde / início da noite. Após 2 a 4 semanas adicionais, a dose pode ser aumentada para um máximo de 100 mg em pacientes que não obtiveram uma resposta ideal. Não há dados que apóiem maior eficácia em doses mais altas.
A dose diária total máxima recomendada em crianças e adolescentes acima de 70 kg e adultos é de 100 mg.
Manutenção / Tratamento Estendido
É geralmente acordado que o tratamento farmacológico do TDAH pode ser necessário por períodos prolongados. O benefício de manter pacientes pediátricos (de 6 a 15 anos) com TDAH no STRATTERA após obter uma resposta em um intervalo de doses de 1,2 a 1,8 mg / kg / dia foi demonstrado em um estudo controlado. Os pacientes designados para STRATTERA na fase de manutenção geralmente continuavam com a mesma dose usada para obter uma resposta na fase de rótulo aberto. O médico que optar por usar o STRATTERA por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.
Informações gerais sobre dosagem
STRATTERA pode ser tomado com ou sem alimentos.
O STRATTERA pode ser descontinuado sem ser afilado.
As cápsulas de STRATTERA não se destinam a ser abertas, devem ser tomadas inteiras.
A segurança de doses únicas acima de 120 mg e doses diárias totais acima de 150 mg não foram sistematicamente avaliado.
Dosagem em populações específicas
Ajuste posológico para pacientes com deficiência hepática
Para os pacientes com TDAH que apresentam insuficiência hepática (HI), recomenda-se o ajuste da dose da seguinte forma: Para pacientes com IH moderada (Classe B de Child-Pugh), as doses inicial e alvo devem ser reduzidas para 50% da dose normal (para pacientes sem HI). Para pacientes com IH grave (Classe C de Child-Pugh), a dose inicial e as doses alvo devem ser reduzidas para 25% do normal.
Ajuste posológico para uso com um inibidor forte do CYP2D6 ou em pacientes conhecidos por serem PMs do CYP2D6
Em crianças e adolescentes até 70 kg de peso corporal, administramos fortes inibidores do CYP2D6, p., paroxetina, fluoxetina e quinidina, ou em pacientes conhecidos como PM do CYP2D6, o STRATTERA deve ser iniciado a 0,5 mg / kg / dia e aumentado apenas para a dose alvo usual de 1,2 mg / kg / dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial é bem tolerada.
Em crianças e adolescentes com mais de 70 kg de peso corporal e adultos administraram fortes inibidores do CYP2D6, p., paroxetina, fluoxetina e quinidina, STRATTERA deve ser iniciado a 40 mg / dia e aumentado apenas para a dose alvo usual de 80 mg / dia se os sintomas não melhorarem após 4 semanas e a dose inicial for bem tolerada.
Hipersensibilidade
STRATTERA está contra-indicado em pacientes conhecidos por serem hipersensíveis à atomoxetina ou outros constituintes do produto.
Inibidores da monoamina oxidase (MAOI)
STRATTERA não deve ser tomado com um MAOI, ou dentro de 2 semanas após a interrupção de um MAOI. O tratamento com um MAOI não deve ser iniciado dentro de 2 semanas após a interrupção do STRATTERA. Com outros medicamentos que afetam as concentrações de monoamina no cérebro, houve relatos de sérios, reações às vezes fatais (incluindo hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas de sinais vitais, e mudanças no estado mental que incluem agitação extrema progredindo para delírio e coma) quando tomado em combinação com um MAOI. Alguns casos apresentaram características semelhantes à síndrome maligna dos neurolépticos. Tais reações podem ocorrer quando esses medicamentos são administrados simultaneamente ou em estreita proximidade.
Glaucoma de ângulo estreito
Em ensaios clínicos, o uso de STRATTERA foi associado a um risco aumentado de midríase e, portanto, seu uso não é recomendado em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Feocromocitoma
Reações graves, incluindo pressão arterial elevada e taquiarritmia, foram relatadas em pacientes com feocromocitoma ou histórico de feocromocitoma que receberam STRATTERA. Portanto, STRATTERA não deve ser tomado por pacientes com feocromocitoma ou histórico de feocromocitoma.
Distúrbios cardiovasculares graves
STRATTERA não deve ser utilizado em pacientes com distúrbios cardíacos ou vasculares graves cuja condição se deterioraria se experimentassem aumentos na pressão arterial ou na freqüência cardíaca que poderiam ser clinicamente importantes (por exemplo, 15 a 20 mm Hg na pressão arterial ou 20 batimentos por minuto na freqüência cardíaca)..
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Ideação Suicida
O STRATTERA aumentou o risco de ideação suicida em estudos de curto prazo em crianças e adolescentes com Transtorno de Atenção-Déficit / Hiperatividade (TDAH). Análises combinadas de curto prazo (6 a 18 semanas) ensaios controlados por placebo de STRATTERA em crianças e adolescentes revelaram um risco maior de ideação suicida no início do tratamento naqueles que receberam STRATTERA. Houve um total de 12 ensaios (11 em TDAH e 1 em enurese) envolvendo mais de 2200 pacientes (incluindo 1357 pacientes recebendo STRATTERA e 851 recebendo placebo). O risco médio de ideação suicida em pacientes recebendo STRATTERA foi de 0,4% (5/1357 pacientes), comparado a nenhum em pacientes tratados com placebo. Houve uma tentativa de suicídio entre esses aproximadamente 2200 pacientes, ocorrendo em um paciente tratado com STRATTERA Não houve suicídios nesses julgamentos. Todas as reações ocorreram em crianças com 12 anos ou menos. Todas as reações ocorreram durante o primeiro mês de tratamento. Não se sabe se o risco de ideação suicida em pacientes pediátricos se estende ao uso a longo prazo. Uma análise semelhante em pacientes adultos tratados com STRATTERA para TDAH ou transtorno depressivo maior (MDD) não revelou um risco aumentado de ideação ou comportamento suicida em associação com o uso de STRATTERA
Todos os pacientes pediátricos em tratamento com STRATTERA devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, aumentos ou diminuições .
Os seguintes sintomas foram relatados com o STRATTERA: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente. Assim, pacientes em tratamento com STRATTERA devem ser observados para o surgimento de tais sintomas.
Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de descontinuação do medicamento, em pacientes com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores da suicídio emergente, especialmente se esses sintomas forem graves ou abruptos no início ou não fizerem parte do paciente. sintomas de apresentação.
Famílias e cuidadores de pacientes pediátricos em tratamento com STRATTERA devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores.
Lesão hepática grave
Os relatórios pós-comercialização indicam que o STRATTERA pode causar lesão hepática grave. Embora nenhuma evidência de lesão hepática tenha sido detectada em ensaios clínicos de cerca de 6.000 pacientes, houve casos raros de lesão hepática clinicamente significativa que foram considerados provavelmente ou possivelmente relacionados ao uso de STRATTERA na experiência pós-comercialização. Casos raros de insuficiência hepática também foram relatados, incluindo um caso que resultou em um transplante de fígado. Devido à provável subnotificação, é impossível fornecer uma estimativa precisa da verdadeira incidência dessas reações. Os casos relatados de lesão hepática ocorreram dentro de 120 dias após o início da atomoxetina na maioria dos casos e alguns pacientes apresentaram enzimas hepáticas marcadamente elevadas [> 20 X limite superior do normal (ULN) e icterícia com níveis significativamente elevados de bilirrubina (> 2 X ULN) seguido de recuperação após descontinuação da atomoxetina. Em um paciente, lesão hepática, manifestada por enzimas hepáticas elevadas até 40 X LSN e icterícia com bilirrubina até 12 X LSN, recorreu após o novo desafio e foi seguida pela recuperação após a descontinuação do medicamento, fornecendo evidências de que o STRATTERA provavelmente causou a lesão hepática. Tais reações podem ocorrer vários meses após o início da terapia, mas as anormalidades laboratoriais podem continuar a piorar por várias semanas após a interrupção do medicamento. O paciente descrito acima se recuperou de uma lesão hepática e não precisou de um transplante de fígado.
STRATTERA deve ser descontinuado em pacientes com icterícia ou evidência laboratorial de lesão hepática e não deve ser reiniciado. Testes laboratoriais para determinar os níveis de enzimas hepáticas devem ser feitos com o primeiro sintoma ou sinal de disfunção hepática (por exemplo,., prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveis de "gosto de gripe").
Eventos cardiovasculares graves
Morte súbita e anormalidades cardíacas estruturais pré-existentes ou outros problemas cardíacos graves
Crianças e adolescentes
Foi relatada morte súbita em associação com o tratamento com atomoxetina em doses usuais em crianças e adolescentes com anormalidades cardíacas estruturais ou outros problemas cardíacos graves. Embora alguns problemas cardíacos sérios por si só apresentem um risco aumentado de morte súbita, a atomoxetina geralmente não deve ser usada em crianças ou adolescentes com anormalidades cardíacas estruturais graves conhecidas, cardiomiopatia, anormalidades graves no ritmo cardíaco, ou outros problemas cardíacos graves que possam colocá-los em maior vulnerabilidade aos efeitos noradrenérgicos da atomoxetina.
Adultos
Mortes repentinas, derrame, e infarto do miocárdio foram relatados em adultos em uso de atomoxetina em doses usuais de TDAH. Embora o papel da atomoxetina nesses casos adultos também seja desconhecido, os adultos têm uma probabilidade maior do que as crianças de apresentarem anormalidades cardíacas estruturais graves, cardiomiopatia, anormalidades graves no ritmo cardíaco, doença arterial coronariana, ou outros problemas cardíacos graves. Deve-se considerar o não tratamento de adultos com anormalidades cardíacas clinicamente significativas.
Avaliação do status cardiovascular em pacientes tratados com atomoxetina
Crianças, adolescentes, ou adultos que estão sendo considerados para tratamento com atomoxetina devem ter uma história cuidadosa (incluindo avaliação de histórico familiar de morte súbita ou arritmia ventricular) e exame físico para avaliar a presença de doença cardíaca, e deve receber avaliação cardíaca adicional se os achados sugerirem tal doença (por exemplo., eletrocardiograma e ecocardiograma). Pacientes que desenvolvem sintomas como dor no peito por esforço, síncope inexplicável ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com atomoxetina devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca imediata.
Efeitos sobre pressão arterial e freqüência cardíaca
STRATTERA deve ser usado com cautela em pacientes cujas condições médicas subjacentes podem ser agravadas pelo aumento da pressão arterial ou da freqüência cardíaca, como certos pacientes com hipertensão, taquicardia ou doença cardiovascular ou cerebrovascular. Não deve ser utilizado em pacientes com distúrbios cardíacos ou vasculares graves cuja condição se deterioraria se experimentassem aumentos clinicamente importantes na pressão arterial ou na freqüência cardíaca. O pulso e a pressão arterial devem ser medidos no início, após o aumento da dose de STRATTERA e periodicamente durante o tratamento para detectar possíveis aumentos clinicamente importantes.
A tabela a seguir fornece dados de ensaios clínicos controlados por placebo a curto prazo para as proporções de pacientes com aumento de: pressão arterial diastólica ≥15 mm Hg; pressão arterial sistólica ≥20 mm Hg; frequência cardíaca maior ou igual a 20 bpm, nas populações pediátrica e adulta (ver Tabela 1).
Quadro 1a
Controle de placebo agudo pediátrico | Controle de placebo agudo adulto | |||||||
Máximob | Ponto final | Máximob | Ponto final | |||||
Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | Atomoxetina | Placebo | |
% | % | % | % | % | % | % | % | |
DBP (≥15 mm Hg) |
21,5 | 14.1 | 9.3 | 4.8 | 12,6 | 8.7 | 4.8 | 3.5 |
SBP (≥20 mm Hg) |
12,5 | 8.7 | 4.9 | 3.3 | 12,4 | 7.8 | 4.2 | 3.2 |
HR (≥20 bpm) |
23,4 | 11,5 | 12.2 | 3.8 | 22,4 | 8.3 | 10.2 | 2.0 |
a Abreviações: bpm = batimentos por minuto; DBP = pressão arterial diastólica; HR = frequência cardíaca; mm Hg = milímetros de mercúrio; SBP = pressão arterial sistólica. b Proporção de pacientes que atingem o limite a qualquer momento durante o ensaio clínico. |
Em estudos de registro controlados por placebo envolvendo pacientes pediátricos, a taquicardia foi identificada como um evento adverso para 0,3% (5/1597) desses pacientes com STRATTERA, em comparação com 0% (0/934) dos pacientes com placebo. O aumento médio da frequência cardíaca em pacientes com metabolizador extenso (EM) foi de 5,0 batimentos / minuto e em pacientes com metabolizador deficiente (PM) 9,4 batidas / minuto.
Em ensaios clínicos em adultos em que o status de EM / PM estava disponível, o aumento médio da frequência cardíaca em pacientes com MP foi significativamente maior do que em pacientes com EM (11 batimentos / minuto versus 7,5 batimentos / minuto). Os efeitos da frequência cardíaca podem ser clinicamente importante em alguns pacientes com MP.
Em estudos de registro controlados por placebo envolvendo pacientes adultos, a taquicardia foi identificada como um evento adverso para 1,5% (8/540) dos pacientes com STRATTERA, em comparação com 0,5% (2/402) dos pacientes com placebo.
Em ensaios clínicos em adultos, onde o status de EM / PM estava disponível, a alteração média da linha de base na pressão arterial diastólica em pacientes com MP foi maior do que em pacientes com EM (4,21 versus 2,13 mm Hg) como foi a mudança média da linha de base na pressão arterial sistólica (PM: 2,75 versus EM: 2,40 mm Hg). Os efeitos da pressão arterial podem ser clinicamente importantes em alguns pacientes com MP.
Hipotensão e síncope ortostáticas foram relatadas em pacientes em uso de STRATTERA. Nos estudos de registro de crianças e adolescentes, 0,2% (12/5596) dos pacientes tratados com STRATTERA apresentaram hipotensão ortostática e 0,8% (46/5596) apresentaram síncope. Em estudos de registro de crianças e adolescentes de curto prazo, 1,8% (6/340) dos pacientes tratados com STRATTERA apresentaram hipotensão ortostática em comparação com 0,5% (1/207) dos pacientes tratados com placebo. A síncope não foi relatada durante estudos de registro de TDAH controlados por placebo, em crianças e adolescentes de curto prazo. STRATTERA deve ser usado com cautela em qualquer condição que possa predispor os pacientes à hipotensão ou condições associadas a alterações bruscas da freqüência cardíaca ou da pressão arterial.
Emergência de novos sintomas psicóticos ou maníacos
Tratamento de sintomas psicóticos ou maníacos emergentes, p.alucinações, pensamento ilusório ou mania em crianças e adolescentes sem histórico prévio de doença psicótica ou mania podem ser causados por atomoxetina em doses usuais. Se tais sintomas ocorrerem, deve-se considerar um possível papel causal da atomoxetina, e a descontinuação do tratamento deve ser considerada. Em uma análise conjunta de vários estudos controlados por placebo a curto prazo, esses sintomas ocorreram em cerca de 0,2% (4 pacientes com reações em 1939 expostas à atomoxetina por várias semanas em doses usuais) de pacientes tratados com atomoxetina em comparação com 0 de 1056 pacientes tratados com placebo.
Triagem de pacientes para transtorno bipolar
Em geral, deve-se tomar cuidado especial no tratamento do TDAH em pacientes com transtorno bipolar comórbido, devido à preocupação com a possível indução de um episódio misto / maníaco em pacientes em risco de transtorno bipolar. Se algum dos sintomas descritos acima representar tal conversão é desconhecida. No entanto, antes de iniciar o tratamento com STRATTERA, pacientes com sintomas depressivos comórbidos devem ser adequadamente examinados para determinar se estão em risco de transtorno bipolar; essa triagem deve incluir um histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão.
Comportamento agressivo ou hostilidade
Os pacientes que iniciam o tratamento para o TDAH devem ser monitorados quanto à aparência ou agravamento do comportamento ou hostilidade agressivos. Comportamento agressivo ou hostilidade é frequentemente observado em crianças e adolescentes com TDAH. Em ensaios clínicos controlados pediátricos a curto prazo, 21/1308 (1,6%) de pacientes com atomoxetina versus 9/806 (1,1%) pacientes tratados com placebo relataram espontaneamente tratamento com eventos adversos emergentes relacionados à hostilidade (rácio de risco global de 1,33 [95% C.I. 0,67-2,64 - não estatisticamente significativo]. Em ensaios clínicos controlados por placebo em adultos, 6/1697 (0,35%) dos pacientes com atomoxetina versus 4/1560 (0,26%) dos pacientes tratados com placebo relataram espontaneamente eventos adversos emergentes relacionados à hostilidade (taxa de risco geral de 1,38 [95% CI 0,39-4,88 - não estatisticamente significante. Embora essa não seja uma evidência conclusiva de que o STRATTERA causa comportamento agressivo ou hostilidade, esses comportamentos foram mais frequentemente observados em ensaios clínicos entre crianças, adolescentes e adultos tratados com STRATTERA em comparação com o placebo.
Eventos alérgicos
Embora incomuns, foram relatadas reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas, edema angioneurótico, urticária e erupção cutânea em pacientes em uso de STRATTERA
Efeitos na saída da urina da bexiga
Em ensaios controlados por TDAH para adultos, as taxas de retenção urinária (1,7%, 9/540) e hesitação urinária (5,6%, 30/540) foram aumentadas entre os indivíduos com atomoxetina em comparação com os indivíduos placebo (0%, 0/402; 0,5%, 2/402, respectivamente). Dois indivíduos adultos com atomoxetina e nenhum indivíduo placebo foram descontinuados de ensaios clínicos controlados devido à retenção urinária. Uma queixa de retenção urinária ou hesitação urinária deve ser considerada potencialmente relacionada à atomoxetina.
Priapismo
Casos raros de pós-comercialização de priapismo, definido como ereção peniana dolorosa e não dolorosa com duração superior a 4 horas, foram relatados para pacientes pediátricos e adultos tratados com STRATTERA. As ereções foram resolvidas nos casos em que as informações de acompanhamento estavam disponíveis, alguns após a descontinuação do STRATTERA. É necessária atenção médica imediata em caso de suspeita de priapismo.
Efeitos sobre o crescimento
Os dados sobre os efeitos a longo prazo do STRATTERA no crescimento vêm de estudos abertos, e as alterações de peso e altura são comparadas aos dados normativos da população. Em geral, o ganho de peso e altura dos pacientes pediátricos tratados com STRATTERA fica atrás do previsto pelos dados normativos da população nos primeiros 9 a 12 meses de tratamento. Posteriormente, o ganho de peso é recuperado e, em cerca de 3 anos de tratamento, os pacientes tratados com STRATTERA ganharam 17,9 kg em média, 0,5 kg a mais do que o previsto pelos dados da linha de base. Após cerca de 12 meses, o ganho de altura se estabiliza e, aos 3 anos, os pacientes tratados com STRATTERA ganharam 19,4 cm em média, 0,4 cm a menos do que o previsto pelos dados da linha de base (veja a Figura 1 abaixo).
Figura 1: Percentis médios de peso e altura ao longo do tempo para pacientes com três anos de tratamento com STRATTERA
Esse padrão de crescimento era geralmente semelhante, independentemente do status puberário no momento do início do tratamento. Os pacientes que eram pré-pubertais no início do tratamento (meninas com idade ≤8 anos, meninos com idade ≤9 anos) ganharam uma média de 2,1 kg e 1,2 cm a menos do que o previsto após três anos. Pacientes puberários (meninas> 8 a ≤13 anos, meninos> 9 a ≤14 anos) ou pubertal tardio (meninas> 13 anos, meninos> 14 anos) tiveram ganhos médios de peso e altura próximos ou excedidos aqueles previsto após três anos de tratamento.
O crescimento seguiu um padrão semelhante nos metabolizadores extensos e fracos (EMs, PMs). As MPs tratadas por pelo menos dois anos ganharam uma média de 2,4 kg e 1,1 cm abaixo do previsto, enquanto as EMs ganharam uma média de 0,2 kg e 0,4 cm a menos do que o previsto.
Em estudos controlados de curto prazo (até 9 semanas), os pacientes tratados com STRATTERA perderam uma média de 0,4 kg e ganharam uma média de 0,9 cm, em comparação com um ganho de 1,5 kg e 1,1 cm nos pacientes tratados com placebo. Em um estudo controlado por dose fixa, 1,3%, 7,1%, 19,3% e 29,1% dos pacientes perderam pelo menos 3,5% do seu peso corporal nos grupos de doses de placebo, 0,5, 1,2 e 1,8 mg / kg / dia.
O crescimento deve ser monitorado durante o tratamento com STRATTERA
Testes de laboratório
Testes laboratoriais de rotina não são necessários.
Metabolismo do CYP2D6
Os metabolizadores fracos (PMs) do CYP2D6 têm uma AUC 10 vezes maior e uma concentração de pico 5 vezes maior em uma determinada dose de STRATTERA em comparação com metabolizadores extensos (EMs). Aproximadamente 7% da população caucasiana são PMs. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6. Os níveis sanguíneos nas MPs são semelhantes aos atingidos pela ingestão de inibidores fortes do CYP2D6. Os níveis sanguíneos mais altos nas MPs levam a uma taxa mais alta de alguns efeitos adversos do STRATTERA
Uso concomitante de inibidores potentes do CYP2D6 ou uso em pacientes que são conhecidos como PMs do CYP2D6
A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via CYP2D6 em relação à 4-hidroxi-atomoxetina. O ajuste da dose de STRATTERA pode ser necessário quando co-administrado com inibidores potentes do CYP2D6 (por exemplo,., paroxetina, fluoxetina e quinidina) ou quando administrado a PMs do CYP2D6..
Informações de aconselhamento ao paciente
Consulte Aprovado pela FDA INFORMAÇÃO PATIENTE.
Informações gerais
Os médicos devem instruir seus pacientes a ler o Guia de Medicamentos antes de iniciar o tratamento com STRATTERA e relê-lo sempre que a prescrição for renovada.
Prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com STRATTERA e aconselhá-los em seu uso apropriado. O médico ou profissional de saúde deve instruir os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter.
Os pacientes devem ser avisados dos seguintes problemas e solicitados a alertar seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar STRATTERA
Risco de suicídio
Pacientes, suas famílias, e seus cuidadores devem ser incentivados a estar alertas ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento com STRATTERA e quando a dose é ajustada. Famílias e cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a observar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas de apresentação do paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.
Lesão hepática grave
Os pacientes que iniciam o STRATTERA devem ser advertidos de que pode ocorrer lesão hepática grave. Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato com seu médico imediatamente, caso desenvolvam prurido, urina escura, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito ou sintomas inexplicáveis "semelhantes à gripe".
Agressão ou hostilidade
Os pacientes devem ser instruídos a ligar para o médico o mais rápido possível, caso notem um aumento na agressão ou hostilidade.
Priapismo
Casos raros de pós-comercialização de priapismo, definido como ereção peniana dolorosa e não dolorosa com duração superior a 4 horas, foram relatados para pacientes pediátricos e adultos tratados com STRATTERA. Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos que tomam STRATTERA e pacientes adultos que tomam STRATTERA devem ser instruídos que o priapismo requer atenção médica imediata.
Irritante ocular
STRATTERA é um irritante ocular. As cápsulas de STRATTERA não se destinam a ser abertas. No caso de o conteúdo da cápsula entrar em contato com o olho, o olho afetado deve ser lavado imediatamente com água e obter aconselhamento médico. Mãos e superfícies potencialmente contaminadas devem ser lavadas o mais rápido possível.
Interação medicamentosa
Os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico se estiverem tomando ou planejam tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, suplementos alimentares ou remédios à base de plantas.
Gravidez
Os pacientes devem ser instruídos a consultar um médico se estiverem amamentando, grávidas ou pensando em engravidar enquanto estiver tomando STRATTERA
Comida
Os pacientes podem tomar STRATTERA com ou sem alimentos.
Dose perdida
Se os pacientes perderem uma dose, eles devem ser instruídos a tomá-la o mais rápido possível, mas não devem tomar mais do que a quantidade diária total prescrita de STRATTERA em qualquer período de 24 horas.
Interferência no desempenho psicomotor
Os pacientes devem ser instruídos a ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas perigosas até que estejam razoavelmente certos de que seu desempenho não é afetado pela atomoxetina.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
A atomoxetina HCl não era cancerígena em ratos e camundongos quando administrada na dieta por 2 anos em doses médias ponderadas no tempo até 47 e 458 mg / kg / dia, respectivamente. A dose mais alta usada em ratos é aproximadamente 8 e 5 vezes a dose máxima humana em crianças e adultos, respectivamente, em mg / m2 base. Estima-se que os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em ratos sejam 1,8 vezes (metabolizadores extensos) ou 0,2 vezes (metabolizadores fracos) aqueles em humanos que recebem a dose máxima humana. A dose mais alta usada em camundongos é aproximadamente 39 e 26 vezes a dose máxima humana em crianças e adultos, respectivamente, em mg / m2 base.
Mutagênese
O Atomoxetina HCl foi negativo em uma bateria de estudos de genotoxicidade que incluiu um ensaio de mutação no ponto reverso (Ames Test), an in vitro ensaio de linfoma de camundongo, um teste de aberração cromossômica em células ovárias de hamster chinês, um teste de síntese de DNA não programado em hepatócitos de rato e um in vivo teste de micronúcleo em camundongos. No entanto, houve um ligeiro aumento na porcentagem de células ovárias de hamster chinês com diplocromossomos, sugerindo endoreduplicação (aberração numérica).
O metabolito N-desmetilatomoxetina HCl foi negativo no teste de Ames, no ensaio de linfoma de camundongo e no teste de síntese de DNA não programado.
Compromisso de fertilidade
A atomoxetina HCl não prejudicou a fertilidade em ratos quando administrada na dieta em doses de até 57 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana em mg / m2 base.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Coelhos prenhes foram tratados com até 100 mg / kg / dia de atomoxetina por gavagem durante todo o período de organogênese. Nesta dose, em 1 de 3 estudos, foi observada uma diminuição nos fetos vivos e um aumento nas reabsorções precoces. Foram observados pequenos aumentos nas incidências de origem atípica da artéria carótida e da artéria subclávia ausente. Esses achados foram observados em doses que causaram ligeira toxicidade materna. A dose sem efeito para esses achados foi de 30 mg / kg / dia. A dose de 100 mg / kg é aproximadamente 23 vezes a dose máxima humana em um mg / m2 base; estima-se que os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em coelhos sejam 3,3 vezes (metabolizadores extensos) ou 0,4 vezes (metabolizadores fracos) aqueles em humanos que recebem a dose máxima humana.
Os ratos foram tratados com até aproximadamente 50 mg / kg / dia de atomoxetina (aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana em mg / m2 base) na dieta de 2 semanas (mulheres) ou 10 semanas (homens) antes do acasalamento durante os períodos de organogênese e lactação. Em 1 de 2 estudos, foram observadas reduções no peso do filhote e na sobrevivência do filhote. A diminuição da sobrevida do filhote também foi observada em 25 mg / kg (mas não em 13 mg / kg). Num estudo em que os ratos foram tratados com atomoxetina na dieta a partir de 2 semanas (fêmeas) ou 10 semanas (machos) antes do acasalamento durante todo o período de organogênese, uma diminuição no peso fetal (somente para mulheres) e um aumento na incidência de ossificação incompleta do arco vertebral nos fetos foi observado em 40 mg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes a dose máxima humana em mg / m2 base), mas não a 20 mg / kg / dia.
Não foram observados efeitos fetais adversos quando ratos prenhes foram tratados com até 150 mg / kg / dia (aproximadamente 17 vezes a dose máxima humana em um mg / m2 base) por gavagem durante todo o período de organogênese. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. STRATTERA não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.
Trabalho e entrega
O parto em ratos não foi afetado pela atomoxetina. O efeito do STRATTERA no trabalho e no parto em humanos é desconhecido.
Mães de enfermagem
A atomoxetina e / ou seus metabólitos foram excretados no leite de ratos. Não se sabe se a atomoxetina é excretada no leite humano. Deve-se ter cuidado se STRATTERA for administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
Qualquer pessoa que considere o uso de STRATTERA em uma criança ou adolescente deve equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica. A farmacocinética da atomoxetina em crianças e adolescentes é semelhante à dos adultos. A segurança, eficácia e farmacocinética do STRATTERA em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram avaliadas.
Foi realizado um estudo em ratos jovens para avaliar os efeitos da atomoxetina no crescimento e no desenvolvimento neurocomportamental e sexual. Os ratos foram tratados com 1, 10 ou 50 mg / kg / dia (aproximadamente 0,2, 2 e 8 vezes, respectivamente, a dose máxima humana em mg / m2 base) de atomoxetina administrada por gavagem desde o início do período pós-natal (10 dias de idade) até a idade adulta. Pequenos atrasos no início da patência vaginal (todas as doses) e separação prepucial (10 e 50 mg / kg) ligeiras reduções no peso epididimal e no número de espermatozóides (10 e 50 mg / kg) e uma ligeira diminuição nos corpos lúteos (50 mg / kg) foram vistos, mas não houve efeitos na fertilidade ou no desempenho reprodutivo. Um ligeiro atraso no início da erupção do incisivo foi observado em 50 mg / kg. Um ligeiro aumento na atividade motora foi observado no dia 15 (homens com 10 e 50 mg / kg e mulheres com 50 mg / kg) e no dia 30 (mulheres com 50 mg / kg), mas não no dia 60 de idade. Não houve efeitos nos testes de aprendizado e memória. O significado desses achados para os seres humanos é desconhecido.
Uso geriátrico
A segurança, eficácia e farmacocinética do STRATTERA em pacientes geriátricos não foram avaliadas.
Insuficiência hepática
A exposição à atomoxetina (AUC) é aumentada, em comparação com indivíduos normais, em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) (aumento de 2 vezes) e grave (Classe C de Child-Pugh) (aumento de 4 vezes). O ajuste da dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.
Insuficiência renal
Os indivíduos com EM com doença renal em estágio terminal apresentaram maior exposição sistêmica à atomoxetina do que indivíduos saudáveis (aumento de cerca de 65%), mas não houve diferença quando a exposição foi corrigida para a dose de mg / kg. O STRATTERA pode, portanto, ser administrado a pacientes com TDAH com doença renal em estágio terminal ou menores graus de insuficiência renal usando o regime posológico normal.
Gênero
O gênero não influenciou a disposição da atomoxetina.
Origem étnica
A origem étnica não influenciou a disposição da atomoxetina (exceto que as MPs são mais comuns nos caucasianos).
Pacientes com doença concomitante
Tics em pacientes com TDAH e Transtorno de Comorbid Tourette
Atomoxetina administrada em um intervalo de doses flexível de 0,5 a 1,5 mg / kg / dia (dose média de 1,3 mg / kg / dia) e placebo foram comparados em 148 pediátricos randomizados (717 anos) indivíduos com diagnóstico de TDAH e transtorno do tique comórbido no DSM-IV em 18 semanas, duplo-cego, estudo controlado por placebo, no qual a maioria (80%) inscrito neste julgamento com o Transtorno de Tourette (Transtorno de Tourette: 116 sujeitos; distúrbio crônico do motor: 29 indivíduos). Uma análise de não inferioridade revelou que o STRATTERA não piorou os tiques nesses pacientes, conforme determinado pelo escore total da escala de gravidade do tiquetaque global de Yale (YGTSS). Dos 148 pacientes que entraram na fase de tratamento agudo, 103 (69,6%) pacientes interromperam o estudo. O principal motivo de descontinuação nos grupos de tratamento com atomoxetina (38 de 76 pacientes, 50,0%) e placebo (45 de 72 pacientes, 62,5%) foi identificado como falta de eficácia com a maioria dos pacientes que interrompeu na semana 12. Esta foi a primeira visita em que pacientes com um CGI-S≥4 também poderiam atender aos critérios de “não resposta clínica” (CGI-S permaneceu o mesmo ou aumentou desde a linha de base do estudo) e ser elegíveis para participar de um estudo de extensão de rótulo aberto com atomoxetina. Houve relatórios de tiques pós-comercialização.
Ansiedade em pacientes com TDAH e distúrbios de ansiedade comórbida
Em dois estudos pós-comercialização, duplo-cegos e controlados por placebo, foi demonstrado que o tratamento de pacientes com TDAH e transtornos de ansiedade comórbida com STRATTERA não piora sua ansiedade.
Em um estudo duplo-cego de 12 semanas, controlado por placebo, 176 pacientes, com idades entre 8 e 17 anos, que atenderam aos critérios do DSM-IV para TDAH e pelo menos um dos transtornos de ansiedade do transtorno de ansiedade de separação, transtorno de ansiedade generalizada ou fobia social foram randomizados. Após um placebo duplo-cego de duas semanas, o STRATTERA foi iniciado em 0,8 mg / kg / dia, com aumento para uma dose alvo de 1,2 mg / kg / dia (dose média de 1,30 mg / kg / dia +/- 0,29 mg / kg / dia). O STRATTERA não piorou a ansiedade nesses pacientes, conforme determinado pela Escala de Classificação de Ansiedade Pediátrica (PARS). Dos 158 pacientes que completaram o placebo duplo-cego, 26 (16%) pacientes interromperam o estudo.
Em um estudo separado de 16 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, 442 pacientes com idades entre 18 e 65 anos, que atenderam aos critérios do DSM-IV para TDAH adulto e transtorno de ansiedade social (23% dos quais também tinham Transtorno de Ansiedade Generalizada) foram randomizados . Após um placebo duplo-cego de duas semanas, o STRATTERA foi iniciado a 40 mg / dia, para uma dose máxima de 100 mg / dia (dose média diária de 83 mg / dia +/- 19,5 mg / dia). O STRATTERA não piorou a ansiedade nesses pacientes, conforme determinado pela Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS). Dos 413 pacientes que completaram o placebo duplo-cego, 149 (36,1%) pacientes interromperam o estudo. Houve relatos pós-comercialização de ansiedade.
SIDE EFFECTS
Clinical Trials Experience
STRATTERA was administered to 5382 children or adolescent patients with ADHD and 1007 adults with ADHD in clinical studies. During the ADHD clinical trials, 1625 children and adolescent patients were treated for longer than 1 year and 2529 children and adolescent patients were treated for over 6 months.
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
Child And Adolescent Clinical Trials
Reasons For Discontinuation Of Treatment Due To Adverse Reactions In Child And Adolescent Clinical Trials
In acute child and adolescent placebo-controlled trials, 3.0% (48/1613) of atomoxetine subjects and 1.4% (13/945) placebo subjects discontinued for adverse reactions. For all studies, (including open-label and long-term studies), 6.3% of extensive metabolizer (EM) patients and 11.2% of poor metabolizer (PM) patients discontinued because of an adverse reaction. Among STRATTERA-treated patients, irritability (0.3%, N=5); somnolence (0.3%, N=5); aggression (0.2%, N=4); nausea (0.2%, N=4); vomiting (0.2%, N=4); abdominal pain (0.2%, N=4); constipation (0.1%, N=2); fatigue (0.1%, N=2); feeling abnormal (0.1%, N=2); and headache (0.1%, N=2) were the reasons for discontinuation reported by more than 1 patient.
Seizures
STRATTERA has not been systematically evaluated in pediatric patients with seizure disorder as these patients were excluded from clinical studies during the product’s premarket testing. In the clinical development program, seizures were reported in 0.2% (12/5073) of children whose average age was 10 years (range 6 to 16 years). In these clinical trials, the seizure risk among poor metabolizers was 0.3% (1/293) compared to 0.2% (11/4741) for extensive metabolizers.
Commonly Observed Adverse Reactions In Acute Child And Adolescent, Placebo-Controlled Trials
Commonly observed adverse reactions associated with the use of STRATTERA (incidence of 2% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (STRATTERA incidence greater than placebo) are listed in Table 2. Results were similar in the BID and the QD trial except as shown in Table 3, which shows both BID and QD results for selected adverse reactions based on statistically significant Breslow-Day tests. The most commonly observed adverse reactions in patients treated with STRATTERA (incidence of 5% or greater and at least twice the incidence in placebo patients, for either BID or QD dosing) were: nausea, vomiting, fatigue, decreased appetite, abdominal pain, and somnolence (see Tables 2 and 3).
Additional data from ADHD clinical trials (controlled and uncontrolled) has shown that approximately 5 to 10% of pediatric patients experienced potentially clinically important changes in heart rate (≥20 beats per min) or blood pressure (≥15 to 20 mm Hg).
Table 2: Common Treatment–Emergent Adverse Reactions Associated with the Use of STRATTERA in Acute (up to 18 weeks) Child and Adolescent Trials
Adverse Reactiona | Percentage of Patients Reporting Reaction | |
System Organ Class/ Adverse Reaction | STRATTERA (N=1597) |
Placebo (N=934) |
Gastrointestinal Disorders | ||
Abdominal painb | 18 | 10 |
Vomiting | 11 | 6 |
Nausea | 10 | 5 |
General Disorders and Administration Site Conditions | ||
Fatigue | 8 | 3 |
Irritability | 6 | 3 |
Therapeutic response unexpected | 2 | 1 |
Investigations | ||
Weight decreased | 3 | 0 |
Metabolism and Nutritional Disorders | ||
Decreased appetite | 16 | 4 |
Anorexia | 3 | 1 |
Nervous System Disorders | ||
Headache | 19 | 15 |
Somnolencec | 11 | 4 |
Dizziness | 5 | 2 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||
Rash | 2 | 1 |
a Reactions reported by at least 2% of patients treated with atomoxetine, and greater than placebo. The following reactions did not meet this criterion but were reported by more atomoxetine-treated patients than placebo-treated patients and are possibly related to atomoxetine treatment: blood pressure increased, early morning awakening (terminal insomnia), flushing, mydriasis, sinus tachycardia, asthenia, palpitations, mood swings, constipation, and dyspepsia. The following reactions were reported by at least 2% of patients treated with atomoxetine, and equal to or less than placebo: pharyngolaryngeal pain, insomnia (insomnia includes the terms, insomnia, initial insomnia, middle insomnia). The following reaction did not meet this criterion but shows a statistically significant dose relationship: pruritus. b Abdominal pain includes the terms: abdominal pain upper, abdominal pain, stomach discomfort, abdominal discomfort, epigastric discomfort. c Somnolence includes the terms: sedation, somnolence. |
Table 3: Common Treatment-Emergent Adverse Reactions Associated with the Use of STRATTERA in Acute (up to 18 weeks) Child and Adolescent Trials
Adverse Reaction | Percentage of Patients Reporting Reaction from BID Trials | Percentage of Patients Reporting Reaction from QD Trials | ||
STRATTERA (N=715) |
Placebo (N=434) |
STRATTERA (N=882) |
Placebo (N=500) |
|
Gastrointestinal Disorders | ||||
Abdominal paina | 17 | 13 | 18 | 7 |
Vomiting | 11 | 8 | 11 | 4 |
Nausea | 7 | 6 | 13 | 4 |
Constipationb | 2 | 1 | 1 | 0 |
General Disorders | ||||
Fatigue | 6 | 4 | 9 | 2 |
Psychiatric Disorders | ||||
Mood swingsc | 2 | 0 | 1 | 1 |
a Abdominal pain includes the terms: abdominal pain upper, abdominal pain, stomach discomfort, abdominal discomfort, epigastric
discomfort. b Constipation didn’t meet the statistical significance on Breslow-Day test but is included in the table because of pharmacologic plausibility. c Mood swings didn’t meet the statistical significance on Breslow-Day test at 0.05 level but p-value was <0.1 (trend). |
The following adverse reactions occurred in at least 2% of child and adolescent CYP2D6 PM patients and were statistically significantly more frequent in PM patients compared with CYP2D6 EM patients: insomnia (11% of PMs, 6% of EMs); weight decreased (7% of PMs, 4% of EMs); constipation (7% of PMs, 4% of EMs); depression1 (7% of PMs, 4% of EMs); tremor (5% of PMs, 1% of EMs); excoriation (4% of PMs, 2% of EMs); middle insomnia (3% of PMs, 1% of EMs); conjunctivitis (3% of PMs, 1% of EMs); syncope (3% of PMs, 1% of EMs); early morning awakening (2% of PMs, 1% of EMs); mydriasis (2% of PMs, 1% of EMs); sedation (4% of PMs, 2% of EMs).
1Depression includes the following terms: depression, major depression, depressive symptoms, depressed mood, dysphoria.
Adult Clinical Trials
Reasons For Discontinuation Of Treatment Due To Adverse Reactions In Acute Adult Placebo-Controlled Trials
In the acute adult placebo-controlled trials, 11.3% (61/541) atomoxetine subjects and 3.0% (12/405) placebo subjects discontinued for adverse reactions. Among STRATTERA-treated patients, insomnia (0.9%, N=5); nausea (0.9%, N=5); chest pain (0.6%, N=3); fatigue (0.6%, N=3); anxiety (0.4%, N=2); erectile dysfunction (0.4%, N=2); mood swings (0.4%, N=2); nervousness (0.4%, N=2); palpitations (0.4%, N=2); and urinary retention (0.4%, N=2) were the reasons for discontinuation reported by more than 1 patient.
Seizures
STRATTERA has not been systematically evaluated in adult patients with a seizure disorder as these patients were excluded from clinical studies during the product’s premarket testing. In the clinical development program, seizures were reported on 0.1% (1/748) of adult patients. In these clinical trials, no poor metabolizers (0/43) reported seizures compared to 0.1% (1/705) for extensive metabolizers.
Commonly Observed Adverse Reactions In Acute Adult Placebo-Controlled Trials
Commonly observed adverse reactions associated with the use of STRATTERA (incidence of 2% or greater) and not observed at an equivalent incidence among placebo-treated patients (STRATTERA incidence greater than placebo) are listed in Table 4. The most commonly observed adverse reactions in patients treated with STRATTERA (incidence of 5% or greater and at least twice the incidence in placebo patients) were: constipation, dry mouth, nausea, decreased appetite, dizziness, erectile dysfunction, and urinary hesitation (see Table 4). Additional data from ADHD clinical trials (controlled and uncontrolled) has shown that approximately 5 to 10% of adult patients experienced potentially clinically important changes in heart rate (≥20 beats per min) or blood pressure (≥15 to 20 mm Hg).
Table 4: Common Treatment-Emergent Adverse Reactions Associated with the Use of
STRATTERA in Acute (up to 25 weeks) Adult Trials
Adverse Reactiona | Percentage of Patients Reporting Reaction | |
System Organ Class/ Adverse Reaction | STRATTERA (N=1697) |
Placebo (N=1560) |
Cardiac Disorders | ||
Palpitations | 3 | 1 |
Gastrointestinal Disorders | ||
Dry mouth | 20 | 5 |
Nausea | 26 | 6 |
Constipation | 8 | 3 |
Abdominal painb | 7 | 4 |
Dyspepsia | 4 | 2 |
Vomiting | 4 | 2 |
General Disorders and Administration Site Conditions | ||
Fatigue | 10 | 6 |
Chills | 3 | 0 |
Feeling jittery | 2 | 1 |
Irritability | 5 | 3 |
Thirst | 2 | 1 |
Investigations | ||
Weight decreased | 2 | 1 |
Metabolism and Nutritional Disorders | ||
Decreased appetite | 16 | 3 |
Nervous System Disorders | ||
Dizziness | 8 | 3 |
Somnolencec | 8 | 5 |
Paraesthesia | 3 | 0 |
Psychiatric Disorders | ||
Abnormal dreams | 4 | 3 |
Insomniad | 15 | 8 |
Libido decreased | 3 | 1 |
Sleep disorder | 3 | 1 |
Renal and Urinary Disorders | ||
Urinary hesitatione | 6 | 1 |
Dysuria | 2 | 0 |
Reproductive System and Breast Disorders | ||
Erectile dysfunctionf | 8 | 1 |
Dysmenorrheag | 3 | 2 |
Ejaculation delayedf and/or ejaculation disorderf | 4 | 1 |
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders | ||
Hyperhidrosis | 4 | 1 |
Vascular Disorders | ||
Hot flush | 3 | 0 |
a Reactions reported by at least 2% of patients treated with atomoxetine, and greater than placebo. The following reactions did not meet this criterion but were reported by more atomoxetine-treated patients than placebo-treated patients and are possibly related to atomoxetine treatment: peripheral coldness, tachycardia, prostatitis, testicular pain, orgasm abnormal, flatulence, asthenia, feeling cold, muscle spasm, dysgeusia, agitation, restlessness, micturition urgency, pollakiuria, pruritus, urticaria, flushing, tremor, menstruation irregular, rash, and urinary retention. The following reactions were reported by at least 2% of patients treated with atomoxetine, and equal to or less than placebo: anxiety, diarrhea, back pain, headache, and oropharyngeal pain. bAbdominal pain includes the terms: abdominal pain upper, abdominal pain, stomach discomfort, abdominal discomfort,epigastric discomfort. cSomnolence includes the terms: sedation, somnolence. d Insomnia includes the terms: insomnia, initial insomnia, middle insomnia, and terminal insomnia. eUrinary hesitation includes the terms: urinary hesitation, urine flow decreased. fBased on total number of males (STRATTERA, N=943; placebo, N=869). gBased on total number of females (STRATTERA, N=754; placebo, N=691). |
The following adverse events occurred in at least 2% of adult CYP2D6 poor metaboliser (PM) patients and were statistically significantly more frequent in PM patients compared to CYP2D6 extensive metaboliser (EM) patients: vision blurred (4% of PMs, 1% of EMs); dry mouth (35% of PMs, 17% of EMs); constipation (11% of PMs, 7% of EMs); feeling jittery (5% of PMs, 2% of EMs); decreased appetite (23% of PMs, 15% of EMs); tremor (5% of PMs, 1% of EMs); insomnia (19% of PMs, 11% of EMs); sleep disorder (7% of PMs, 3% of EMs); middle insomnia (5% of PMs, 3% of EMs); terminal insomnia (3% of PMs, 1% of EMs); urinary retention (6% of PMs, 1% of EMs); erectile dysfunction (21% of PMs, 9% of EMs); ejaculation disorder (6% of PMs, 2% of EMs); hyperhidrosis (15% of PMs, 7% of EMs); peripheral coldness (3% of PMs, 1% of EMs).
Male And Female Sexual Dysfunction
Atomoxetine appears to impair sexual function in some patients. Changes in sexual desire, sexual performance, and sexual satisfaction are not well assessed in most clinical trials because they need special attention and because patients and physicians may be reluctant to discuss them. Accordingly, estimates of the incidence of untoward sexual experience and performance cited in product labeling are likely to underestimate the actual incidence. Table 4 above displays the incidence of sexual side effects reported by at least 2% of adult patients taking STRATTERA in placebo-controlled trials.
There are no adequate and well-controlled studies examining sexual dysfunction with STRATTERA treatment. While it is difficult to know the precise risk of sexual dysfunction associated with the use of STRATTERA, physicians should routinely inquire about such possible side effects.
Postmarketing Spontaneous Reports
The following adverse reactions have been identified during post approval use of STRATTERA. Unless otherwise specified, these adverse reactions have occurred in adults and children and adolescents. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Cardiovascular system - QT prolongation, syncope.
Peripheral vascular effects - Raynaud’s phenomenon.
General disorders and administration site conditions - Lethargy.
Musculoskeletal system - Rhabdomyolysis.
Nervous system disorders - Hypoaesthesia; paraesthesia in children and adolescents; sensory disturbances; tics.
Psychiatric disorders - Depression and depressed mood; anxiety, libido changes.
Seizures - Seizures have been reported in the postmarketing period. The postmarketing seizure cases include patients with pre-existing seizure disorders and those with identified risk factors for seizures, as well as patients with neither a history of nor identified risk factors for seizures. The exact relationship between STRATTERA and seizures is difficult to evaluate due to uncertainty about the background risk of seizures in ADHD patients.
Skin and subcutaneous tissue disorders - Alopecia, hyperhidrosis.
Urogenital system - Male pelvic pain; urinary hesitation in children and adolescents; urinary retention in children and adolescents.
DRUG INTERACTIONS
Monoamine Oxidase Inhibitors
With other drugs that affect brain monoamine concentrations, there have been reports of serious, sometimes fatal reactions (including hyperthermia, rigidity, myoclonus, autonomic instability with possible rapid fluctuations of vital signs, and mental status changes that include extreme agitation progressing to delirium and coma) when taken in combination with an MAOI. Some cases presented with features resembling neuroleptic malignant syndrome. Such reactions may occur when these drugs are given concurrently or in close proximity.
Effect Of CYP2D6 Inhibitors On Atomoxetine
In extensive metabolizers (EMs), inhibitors of CYP2D6 (e.g., paroxetine, fluoxetine, and quinidine) increase atomoxetine steady-state plasma concentrations to exposures similar to those observed in poor metabolizers (PMs). In EM individuals treated with paroxetine or fluoxetine, the AUC of atomoxetine is approximately 6-to 8-fold and Css, max is about 3-to 4-fold greater than atomoxetine alone.
In vitro studies suggest that coadministration of cytochrome P450 inhibitors to PMs will not increase the plasma concentrations of atomoxetine.
Antihypertensive Drugs And Pressor Agents
Because of possible effects on blood pressure, STRATTERA should be used cautiously with antihypertensive drugs and pressor agents (e.g., dopamine, dobutamine) or other drugs that increase blood pressure.
Albuterol
STRATTERA should be administered with caution to patients being treated with systemically-administered (oral or intravenous) albuterol (or other beta2 agonists) because the action of albuterol on the cardiovascular system can be potentiated resulting in increases in heart rate and blood pressure. Albuterol (600 mcg iv over 2 hours) induced increases in heart rate and blood pressure. These effects were potentiated by atomoxetine (60 mg BID for 5 days) and were most marked after the initial coadministration of albuterol and atomoxetine. However, these effects on heart rate and blood pressure were not seen in another study after the coadministration with inhaled dose of albuterol (200-800 mcg) and atomoxetine (80 mg QD for 5 days) in 21 healthy Asian subjects who were excluded for poor metabolizer status.
Effect Of Atomoxetine On P450 Enzymes
Atomoxetine did not cause clinically important inhibition or induction of cytochrome P450 enzymes, including CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, and CYP2C9.
CYP3A Substrate (e.g., Midazolam)
Coadministration of STRATTERA (60 mg BID for 12 days) with midazolam, a model compound for CYP3A4 metabolized drugs (single dose of 5 mg), resulted in 15% increase in AUC of midazolam. No dose adjustment is recommended for drugs metabolized by CYP3A.
CYP2D6 Substrate (e.g., Desipramine)
Coadministration of STRATTERA (40 or 60 mg BID for 13 days) with desipramine, a model compound for CYP2D6 metabolized drugs (single dose of 50 mg), did not alter the pharmacokinetics of desipramine. No dose adjustment is recommended for drugs metabolized by CYP2D6.
Alcohol
Consumption of ethanol with STRATTERA did not change the intoxicating effects of ethanol.
Methylphenidate
Coadministration of methylphenidate with STRATTERA did not increase cardiovascular effects beyond those seen with methylphenidate alone.
Drugs Highly Bound To Plasma Protein
In vitro drug-displacement studies were conducted with atomoxetine and other highly-bound drugs at therapeutic concentrations. Atomoxetine did not affect the binding of warfarin, acetylsalicylic acid, phenytoin, or diazepam to human albumin. Similarly, these compounds did not affect the binding of atomoxetine to human albumin.
Drugs That Affect Gastric pH
Drugs that elevate gastric pH (magnesium hydroxide/aluminum hydroxide, omeprazole) had no effect on STRATTERA bioavailability.
Drug Abuse And Dependence
Controlled Substance
STRATTERA is not a controlled substance.
Abuse
In a randomized, double-blind, placebo-controlled, abuse-potential study in adults comparing effects of STRATTERA and placebo, STRATTERA was not associated with a pattern of response that suggested stimulant or euphoriant properties.
Dependence
Clinical study data in over 2000 children, adolescents, and adults with ADHD and over 1200 adults with depression showed only isolated incidents of drug diversion or inappropriate self-administration associated with STRATTERA. There was no evidence of symptom rebound or adverse reactions suggesting a drug-discontinuation or withdrawal syndrome.
Animal Experience
Drug discrimination studies in rats and monkeys showed inconsistent stimulus generalization between atomoxetine and cocaine.
Categoria de gravidez C
Coelhos prenhes foram tratados com até 100 mg / kg / dia de atomoxetina por gavagem durante todo o período de organogênese. Nesta dose, em 1 de 3 estudos, foi observada uma diminuição nos fetos vivos e um aumento nas reabsorções precoces. Foram observados pequenos aumentos nas incidências de origem atípica da artéria carótida e da artéria subclávia ausente. Esses achados foram observados em doses que causaram ligeira toxicidade materna. A dose sem efeito para esses achados foi de 30 mg / kg / dia. A dose de 100 mg / kg é aproximadamente 23 vezes a dose máxima humana em um mg / m2 base; estima-se que os níveis plasmáticos (AUC) de atomoxetina nesta dose em coelhos sejam 3,3 vezes (metabolizadores extensos) ou 0,4 vezes (metabolizadores fracos) aqueles em humanos que recebem a dose máxima humana.
Os ratos foram tratados com até aproximadamente 50 mg / kg / dia de atomoxetina (aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana em mg / m2 base) na dieta de 2 semanas (mulheres) ou 10 semanas (homens) antes do acasalamento durante os períodos de organogênese e lactação. Em 1 de 2 estudos, foram observadas reduções no peso do filhote e na sobrevivência do filhote. A diminuição da sobrevida do filhote também foi observada em 25 mg / kg (mas não em 13 mg / kg). Num estudo em que os ratos foram tratados com atomoxetina na dieta a partir de 2 semanas (fêmeas) ou 10 semanas (machos) antes do acasalamento durante todo o período de organogênese, uma diminuição no peso fetal (somente para mulheres) e um aumento na incidência de ossificação incompleta do arco vertebral nos fetos foi observado em 40 mg / kg / dia (aproximadamente 5 vezes a dose máxima humana em mg / m2 base), mas não a 20 mg / kg / dia.
Não foram observados efeitos fetais adversos quando ratos prenhes foram tratados com até 150 mg / kg / dia (aproximadamente 17 vezes a dose máxima humana em um mg / m2 base) por gavagem durante todo o período de organogênese. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. STRATTERA não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.
Experiência em ensaios clínicos
O STRATTERA foi administrado a 5382 crianças ou adolescentes com TDAH e 1007 adultos com TDAH em estudos clínicos. Durante os ensaios clínicos de TDAH, 1625 crianças e adolescentes foram tratados por mais de 1 ano e 2529 crianças e adolescentes foram tratados por mais de 6 meses.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Ensaios Clínicos de Crianças e Adolescentes
Razões para a descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios clínicos em crianças e adolescentes
Em ensaios agudos controlados por placebo, crianças e adolescentes, 3,0% (48/1613) dos indivíduos com atomoxetina e 1,4% (13/945) dos indivíduos com placebo foram descontinuados por reações adversas. Para todos os estudos (incluindo estudos abertos e de longo prazo), 6,3% dos pacientes com metabolizador extenso (EM) e 11,2% dos pacientes com metabolizador deficiente (PM) foram descontinuados devido a uma reação adversa. Entre os pacientes tratados com STRATTERA, irritabilidade (0,3%, N = 5); sonolência (0,3%, N = 5); agressão (0,2%, N = 4); náusea (0,2%, N = 4); vômito (0,2%, N = 4); dor abdominal (0, N 0%).
Convulsões
O STRATTERA não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos com transtorno convulsivo, pois esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos durante os testes de pré-mercado do produto. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,2% (12/5073) de crianças cuja idade média era de 10 anos (variação de 6 a 16 anos). Nestes ensaios clínicos, o risco de convulsões entre metabolizadores fracos foi de 0,3% (1/293) em comparação com 0,2% (11/4741) para metabolizadores extensos.
Reações adversas comumente observadas em crianças e adolescentes agudos, ensaios controlados por placebo
As reações adversas comumente observadas associadas ao uso de STRATTERA (incidência de 2% ou mais) e não observadas com uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de STRATTERA maior que o placebo) estão listadas na Tabela 2. Os resultados foram semelhantes no estudo BID e QD, exceto conforme mostrado na Tabela 3, que mostra os resultados BID e QD para reações adversas selecionadas com base em testes estatisticamente significativos do Dia Breslow. As reações adversas mais comumente observadas em pacientes tratados com STRATTERA (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes com placebo, para dosagem de DB ou QD) foram: náusea, vômito, fadiga, diminuição do apetite, dor abdominal e sonolência (ver Tabelas 2 e 3).
Dados adicionais de ensaios clínicos em TDAH (controlados e não controlados) mostraram que aproximadamente 5 a 10% dos pacientes pediátricos sofreram alterações potencialmente clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).
Tabela 2: Tratamento comum - reações adversas emergentes associadas ao uso de STRATTERA em ensaios agudos (até 18 semanas) para crianças e adolescentes
Reação Adversaa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | |
Classe de órgãos do sistema / reação adversa | ESTRATÉRA (N = 1597) |
Placebo (N = 934) |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Dor abdominalb | 18 | 10 |
Vômitos | 11 | 6 |
Náusea | 10 | 5 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||
Fadiga | 8 | 3 |
Irritabilidade | 6 | 3 |
Resposta terapêutica inesperada | 2 | 1 |
Investigações | ||
O peso diminuiu | 3 | 0 |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | ||
Diminuição do apetite | 16 | 4 |
Anorexia | 3 | 1 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Dor de cabeça | 19 | 15 |
Sonolênciac | 11 | 4 |
Tontura | 5 | 2 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Erupção cutânea | 2 | 1 |
a Reações relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e maiores que o placebo. As seguintes reações não atenderam a esse critério, mas foram relatadas por mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e possivelmente estão relacionadas ao tratamento com atomoxetina: pressão arterial aumentada, despertar matinal (insônia terminal), rubor, midríase, taquicardia sinusal, astenia , palpitações, alterações de humor, constipação e dispepsia. As seguintes reações foram relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e iguais ou inferiores ao placebo: dor faringolaríngea, insônia (insônia inclui os termos, insônia, insônia inicial, insônia média). A reação a seguir não atendeu a esse critério, mas mostra uma relação de dose estatisticamente significativa: prurido. b A dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto epigástrico. c A sonolência inclui os termos: sedação, sonolência. |
Tabela 3: Reações adversas comuns de tratamento e emergentes associadas ao uso de STRATTERA em ensaios agudos (até 18 semanas) para crianças e adolescentes
Reação Adversa | Porcentagem de pacientes que relatam reação de ensaios com BID | Porcentagem de pacientes que relatam reação de ensaios de QD | ||
ESTRATÉRA (N = 715) |
Placebo (N = 434) |
ESTRATÉRA (N = 882) |
Placebo (N = 500) |
|
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Dor abdominala | 17 | 13 | 18 | 7 |
Vômitos | 11 | 8 | 11 | 4 |
Náusea | 7 | 6 | 13 | 4 |
Constipaçãob | 2 | 1 | 1 | 0 |
Distúrbios gerais | ||||
Fadiga | 6 | 4 | 9 | 2 |
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Balanços de humorc | 2 | 0 | 1 | 1 |
a A dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, epigástrico
desconforto. b A constipação não atendeu à significância estatística no teste do dia Breslow, mas está incluída na tabela devido à plausibilidade farmacológica. c As oscilações de humor não atingiram a significância estatística no teste do dia Breslow no nível 0,05, mas o valor de p foi <0,1 (tendência). |
As seguintes reações adversas ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes com CYP2D6 PM de crianças e adolescentes e foram estatisticamente significativamente mais frequentes em pacientes com MP em comparação com pacientes com EM do CYP2D6: insônia (11% das PMs, 6% dos EMs) peso diminuído (7% das PMs, 4% dos EMs) constipação (7% das PMs, 4% dos EMs) depressão1 (7% das PMs, 4% dos EMs) tremor (5% das PMs, 1% dos EMs) excoração (4% das PMs, 2% dos EMs) insônia média (3% das PMs, 1% dos EMs) conjuntivite (3% das PMs, 1% dos EMs) síncope (3% das PMs, 1% dos EMs) despertar da manhã (2% das PMs, 1% dos EMs) midríase (2% das PMs, 1% dos EMs) sedação (4% das PMs, 2% dos EMs).
1A depressão inclui os seguintes termos: depressão, depressão maior, sintomas depressivos, humor deprimido, disforia.
Ensaios Clínicos para Adultos
Razões para a descontinuação do tratamento devido a reações adversas em ensaios agudos controlados por placebo em adultos
Nos ensaios agudos controlados por placebo em adultos, 11,3% (61/541) de indivíduos com atomoxetina e 3,0% (12/405) de indivíduos com placebo foram descontinuados por reações adversas. Entre os pacientes tratados com STRATTERA, insônia (0,9%, N = 5) náusea (0,9%, N = 5) dor no peito (0,6%, N = 3) fadiga (0,6%, N = 3) ansiedade (0,4%, N = 2) disfunção erétil (0,4%, N = 2) mudanças de humor (0,4%, N = 2) nervosismo (0,4%, N = 2) palpitações (0,4%, N = 2) e retenção urinária (0,4%, N = 2) foram os motivos da descontinuação relatados por mais de 1 paciente.
Convulsões
O STRATTERA não foi avaliado sistematicamente em pacientes adultos com um distúrbio convulsivo, pois esses pacientes foram excluídos dos estudos clínicos durante os testes de pré-mercado do produto. No programa de desenvolvimento clínico, foram relatadas convulsões em 0,1% (1/748) dos pacientes adultos. Nestes ensaios clínicos, nenhum metabolizador deficiente (0/43) relatou convulsões em comparação com 0,1% (1/705) para metabolizadores extensos.
Reações adversas comumente observadas em ensaios controlados por placebo em adultos agudos
As reações adversas comumente observadas associadas ao uso de STRATTERA (incidência de 2% ou mais) e não observadas com uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de STRATTERA maior que o placebo) estão listadas na Tabela 4. As reações adversas mais comumente observadas em pacientes tratados com STRATTERA (incidência de 5% ou mais e pelo menos duas vezes a incidência em pacientes com placebo) foram: constipação, boca seca, náusea, diminuição do apetite, tontura, disfunção erétil e hesitação urinária (consulte Tabela 4). Dados adicionais de ensaios clínicos em TDAH (controlados e não controlados) mostraram que aproximadamente 5 a 10% dos pacientes adultos apresentaram alterações potencialmente clinicamente importantes na freqüência cardíaca (≥20 batimentos por minuto) ou pressão arterial (≥15 a 20 mm Hg).
Tabela 4: Reações adversas comuns de tratamento e emergentes associadas ao uso de
ESTRATÉRA em ensaios de adultos agudos (até 25 semanas)
Reação Adversaa | Porcentagem de pacientes que relatam reação | |
Classe de órgãos do sistema / reação adversa | ESTRATÉRA (N = 1697) |
Placebo (N = 1560) |
Distúrbios cardíacos | ||
Palpitações | 3 | 1 |
Distúrbios gastrointestinais | ||
Boca seca | 20 | 5 |
Náusea | 26 | 6 |
Constipação | 8 | 3 |
Dor abdominalb | 7 | 4 |
Dispepsia | 4 | 2 |
Vômitos | 4 | 2 |
Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||
Fadiga | 10 | 6 |
Calafrios | 3 | 0 |
Sentindo-se nervoso | 2 | 1 |
Irritabilidade | 5 | 3 |
Sede | 2 | 1 |
Investigações | ||
O peso diminuiu | 2 | 1 |
Metabolismo e distúrbios nutricionais | ||
Diminuição do apetite | 16 | 3 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||
Tontura | 8 | 3 |
Sonolênciac | 8 | 5 |
Parestesia | 3 | 0 |
Distúrbios psiquiátricos | ||
Sonhos anormais | 4 | 3 |
Insôniad | 15 | 8 |
Libido diminuiu | 3 | 1 |
Distúrbio do sono | 3 | 1 |
Distúrbios renais e urinários | ||
Hesitação urináriae | 6 | 1 |
Disúria | 2 | 0 |
Sistema Reprodutivo e Distúrbios da Mama | ||
Disfunção erétilf | 8 | 1 |
Dismenorréiag | 3 | 2 |
Ejaculação atrasadaf e / ou distúrbio de ejaculaçãof | 4 | 1 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||
Hiperidrose | 4 | 1 |
Distúrbios vasculares | ||
Flush quente | 3 | 0 |
a Reações relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e maiores que o placebo. As seguintes reações não atenderam a esse critério, mas foram relatadas por mais pacientes tratados com atomoxetina do que pacientes tratados com placebo e possivelmente estão relacionadas ao tratamento com atomoxetina: frieza periférica, taquicardia, prostatite, dor testicular, orgasmo anormal, flatulência, astenia, sentindo frio, espasmo muscular, disgeusia, agitação, inquietação, urgência de micção, pollakiuria, prurido, urticária, rubor, tremor, menstruação irregular, erupção cutânea, e retenção urinária. As seguintes reações foram relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com atomoxetina e iguais ou inferiores ao placebo: ansiedade, diarréia, dor nas costas, dor de cabeça e dor orofaríngea. bA dor abdominal inclui os termos: dor abdominal superior, dor abdominal, desconforto estomacal, desconforto abdominal, desconforto epigástrico. cA sonolência inclui os termos: sedação, sonolência. d A insônia inclui os termos: insônia, insônia inicial, insônia média e insônia terminal. eA hesitação urinária inclui os termos: hesitação urinária, diminuição do fluxo de urina. fCom base no número total de homens (STRATTERA, N = 943; placebo, N = 869). gCom base no número total de mulheres (STRATTERA, N = 754; placebo, N = 691). |
Os seguintes eventos adversos ocorreram em pelo menos 2% do metabolizador pobre do CYP2D6 adulto (PM) pacientes e foram estatisticamente significativamente mais frequentes em pacientes com MP em comparação com o metabolizador extenso do CYP2D6 (EM) pacientes: visão turva (4% das PMs, 1% dos EMs) boca seca (35% das PMs, 17% dos EMs) constipação (11% das PMs, 7% dos EMs) sentindo-se nervoso (5% das PMs, 2% dos EMs) diminuição do apetite (23% das PMs, 15% dos EMs) tremor (5% das PMs, 1% dos EMs) insônia (19% das PMs, 11% dos EMs) distúrbio do sono (7% das PMs, 3% dos EMs) insônia média (5% das PMs, 3% dos EMs) insônia terminal (3% das PMs, 1% dos EMs) retenção urinária (6% das PMs, 1% dos EMs) disfunção erétil (21% das PMs, 9% dos EMs) distúrbio da ejaculação (6% das PMs, 2% dos EMs) hiperidrose (15% das PMs, 7% dos EMs) frieza periférica (3% das PMs, 1% dos EMs).
Disfunção sexual masculina e feminina
A atomoxetina parece prejudicar a função sexual em alguns pacientes. Alterações no desejo sexual, desempenho sexual e satisfação sexual não são bem avaliadas na maioria dos ensaios clínicos, porque precisam de atenção especial e porque pacientes e médicos podem relutar em discuti-los. Consequentemente, é provável que as estimativas da incidência de experiência e desempenho sexual indesejáveis citadas na rotulagem do produto subestimem a incidência real. A Tabela 4 acima mostra a incidência de efeitos colaterais sexuais relatados por pelo menos 2% dos pacientes adultos que tomam STRATTERA em ensaios controlados por placebo.
Não há estudos adequados e bem controlados que examinem a disfunção sexual com o tratamento com STRATTERA. Embora seja difícil conhecer o risco preciso de disfunção sexual associada ao uso de STRATTERA, os médicos devem consultar rotineiramente sobre esses possíveis efeitos colaterais.
Relatórios Espontâneos de Pós-Marketing
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de STRATTERA. Salvo indicação em contrário, essas reações adversas ocorreram em adultos e crianças e adolescentes. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Sistema cardiovascular - Prolongamento do intervalo QT, síncope.
Efeitos vasculares periféricos - Fenômeno de Raynaud.
Perturbações gerais e alterações no local de administração Letargia.
Sistema músculo-esquelético - Rabdomiólise.
Distúrbios do sistema nervoso - hipoestesia; parestesia em crianças e adolescentes; distúrbios sensoriais; tiques.
Distúrbios psiquiátricos - Depressão e humor deprimido; ansiedade, mudanças na libido.
Convulsões - Convulsões foram relatadas no período pós-comercialização. Os casos de apreensão pós-comercialização incluem pacientes com distúrbios convulsivos pré-existentes e com fatores de risco identificados para convulsões, bem como pacientes sem histórico nem fatores de risco identificados para convulsões. A relação exata entre STRATTERA e convulsões é difícil de avaliar devido à incerteza sobre o risco de convulsões em pacientes com TDAH.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos - Alopecia, hiperidrose.
Sistema urogenital - dor pélvica masculina; hesitação urinária em crianças e adolescentes; retenção urinária em crianças e adolescentes.
Experiência humana
A experiência limitada em ensaios clínicos com sobredosagem com STRATTERA. Durante o pós-comercialização, foram relatadas mortes envolvendo uma overdose de ingestão mista de STRATTERA e pelo menos um outro medicamento. Não houve relatos de morte envolvendo overdose de STRATTERA isoladamente, incluindo overdoses intencionais em quantidades de até 1400 mg. Em alguns casos de sobredosagem envolvendo STRATTERA, foram relatadas convulsões. Os sintomas mais comumente relatados que acompanham as overdoses agudas e crônicas de STRATTERA foram sintomas gastrointestinais, sonolência, tontura, tremor e comportamento anormal. Hiperatividade e agitação também foram relatadas. Sinais e sintomas consistentes com a ativação do sistema nervoso simpático leve a moderado (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial aumentada, midríase, boca seca) também foram observadas. A maioria dos eventos foi leve a moderada. Menos comumente, houve relatos de prolongamento do intervalo QT e mudanças mentais, incluindo desorientação e alucinações.
Gerenciamento de overdose
Consulte um Centro de Controle de Venenos Certificado para obter orientações e conselhos atualizados. Como a atomoxetina é altamente ligada às proteínas, é provável que a diálise não seja útil no tratamento de sobredosagem.
Uma análise de exposição-resposta que abrange doses de atomoxetina (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / dia) ou placebo demonstrou que a exposição à atomoxetina se correlaciona com a eficácia, medida pela Escala de Classificação do Transtorno de Atenção-Déficit / Hiperatividade-IV-Parent Version: Investigator administrado e pontuado. A relação exposição-eficácia foi semelhante à observada entre dose e eficácia com exposições medianas nas duas doses mais altas, resultando em alterações quase máximas da linha de base.
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito do STRATTERA no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, positivo- (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em metabolizadores saudáveis do CYP2D6 masculino. Um total de 120 indivíduos saudáveis foram administrados STRATTERA (20 mg e 60 mg) duas vezes ao dia por 7 dias. Nenhuma grande alteração no intervalo QTc (ou seja,., aumentos> 60 ms da linha de base, QTc absoluto> 480 ms) foram observados no estudo. No entanto, pequenas alterações no intervalo QTc não podem ser excluídas do estudo atual, porque o estudo falhou em demonstrar a sensibilidade do ensaio. Houve um ligeiro aumento no intervalo QTc com o aumento da concentração de atomoxetina.
A atomoxetina é bem absorvida após administração oral e é minimamente afetada pelos alimentos. É eliminado principalmente pelo metabolismo oxidativo através da via enzimática do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e subsequente glucuronidação. A atomoxetina tem uma meia-vida de cerca de 5 horas. Uma fração da população (cerca de 7% dos caucasianos e 2% dos afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos medicamentos metabolizados pelo CYP2D6. Esses indivíduos reduziram a atividade nessa via, resultando em AUCs 10 vezes mais altas, concentrações plasmáticas máximas 5 vezes mais altas e eliminação mais lenta (meia-vida plasmática de cerca de 24 horas) de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal [metabolizadores extensos (EMs)]. Medicamentos que inibem o CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e quinidina, causam aumentos semelhantes na exposição.
A farmacocinética da atomoxetina foi avaliada em mais de 400 crianças e adolescentes em ensaios clínicos selecionados, principalmente usando estudos farmacocinéticos populacionais. Dados farmacocinéticos individuais de dose única e em estado estacionário também foram obtidos em crianças, adolescentes e adultos. As doses de galinha foram normalizadas para uma base de mg / kg, foram observados valores semelhantes de meia-vida, Cmax e AUC em crianças, adolescentes e adultos. A depuração e o volume de distribuição após o ajuste do peso corporal também foram semelhantes.
Absorção e distribuição
A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade absoluta de cerca de 63% nos EMs e 94% nas MPs. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.
STRATTERA pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração de STRATTERA com uma refeição padrão com alto teor de gordura em adultos não afetou a extensão da absorção oral de atomoxetina (AUC), mas diminuiu a taxa de absorção, resultando em uma Cmax 37% menor e Tmax tardia em 3 horas. Em ensaios clínicos com crianças e adolescentes, a administração de STRATTERA com alimentos resultou em uma Cmax 9% menor.
O volume de distribuição no estado estacionário após administração intravenosa é de 0,85 L / kg, indicando que a atomoxetina se distribui principalmente na água total do corpo. O volume de distribuição é semelhante na faixa de peso do paciente após a normalização do peso corporal.
Em concentrações terapêuticas, 98% da atomoxetina no plasma está ligada à proteína, principalmente à albumina.
Metabolismo e eliminação
A atomoxetina é metabolizada principalmente pela via enzimática do CYP2D6. Pessoas com atividade reduzida nessa via (PMs) têm concentrações plasmáticas mais altas de atomoxetina em comparação com pessoas com atividade normal (EMs). Para as PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é cerca de 5 vezes maior que os EMs. Testes de laboratório estão disponíveis para identificar PMs do CYP2D6. A administração concomitante de STRATTERA com inibidores potentes do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou quinidina, resulta em um aumento substancial na exposição plasmática à atomoxetina, e pode ser necessário o ajuste da dose. A atomoxetina não inibiu ou induziu a via do CYP2D6.
O principal metabolito oxidativo formado, independentemente do status do CYP2D6, é a 4-hidroxiatomoxetina, que é glucuronidada. A 4-hidroxiatomoxetina é equipotente à atomoxetina como inibidora do transportador de noradrenalina, mas circula no plasma em concentrações muito mais baixas (1% da concentração de atomoxetina nos EMs e 0,1% da concentração de atomoxetina nas MPs). A 4-hidroxiatomoxetina é formada principalmente pelo CYP2D6, mas nas MPs a 4-hidroxiatomoxetina é formada em uma taxa mais lenta por várias outras enzimas do citocromo P450. A N-desmetilatomoxetina é formada pelo CYP2C19 e outras enzimas do citocromo P450, mas possui substancialmente menos atividade farmacológica em comparação com a atomoxetina e circula no plasma em concentrações mais baixas (5% da concentração de atomoxetina nos EMs e 45% da concentração de atomoxetina nas MPs).
A depuração plasmática aparente média da atomoxetina após administração oral em EMs adultos é de 0,35 L / h / kg e a meia-vida média é de 5,2 horas. Após administração oral de atomoxetina em MPs, a depuração plasmática aparente média é de 0,03 L / h / kg e a meia-vida média é de 21,6 horas. Para as PMs, a AUC da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes e Css, o máximo é cerca de 5 vezes maior que os EMs. A meia-vida de eliminação da 4-hidroxiomatoxetina é semelhante à da N-desmetilatomoxetina (6 a 8 horas) em indivíduos com EM, enquanto a meia-vida da N-desmetilatomoxetina é muito mais longa em indivíduos com MP (34 a 40 horas).
A atomoxetina é excretada principalmente como 4-hidroxi-atomoxetina-O-glucuronida, principalmente na urina (maior que 80% da dose) e em menor grau nas fezes (menos de 17% da dose). Apenas uma pequena fração da dose de STRATTERA é excretada como atomoxetina inalterada (menos de 3% da dose), indicando biotransformação extensa.
.