Reflexan

AVISO

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PRECAUÇÕES

Síndrome da serotonina

O desenvolvimento de uma síndrome de serotonina potencialmente fatal foi relatado com ciclobenzaprina em combinação com outros medicamentos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), tramadol, bupropiona, eu. O uso simultâneo de reflexano com inibidores da MAO é contra-indicado. Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no status psicológico (por exemplo,., Confusão, excitação, alucinações), instabilidade autônoma (por exemplo,.Diaforese, taquicardia, pressão arterial instável, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por exemplo,., tremor, ataxia, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular) e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). O tratamento com reflexano e agentes serotoninérgicos acompanhantes deve ser interrompido imediatamente se as reações acima ocorrerem e o tratamento sintomático de suporte for iniciado. Se o tratamento concomitante com reflexano e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, recomenda-se uma observação cuidadosa, especialmente no início do tratamento ou no aumento de doses.

Efeitos tricíclicos do tipo antidepressivo

A ciclobenzaprina está estruturalmente relacionada aos antidepressivos tricíclicos, p. Amitriptilina e imipramina. Foi relatado que antidepressivos tricíclicos causam arritmias, taquicardia sinusal, prolongamento do laxamento levando ao infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. O reflexan pode aumentar os efeitos do álcool, barbitúricos e outros depressores do SNC.

Algumas das reações mais graves do sistema nervoso central (SNC) encontradas nos antidepressivos tricíclicos ocorreram em estudos de curto prazo com ciclobenzaprina para outras indicações além dos espasmos musculares associados a distúrbios músculo-esqueléticos agudos e geralmente um pouco maiores em doses do que as recomendadas para cãibras musculares esqueléticas. Se ocorrerem sintomas clinicamente significativos do SNC, você deve parar o reflexano.

Use em idosos

Como resultado de um aumento de 40% nos níveis de ciclobenzaprinplasma e um aumento de 56% na meia-vida plasmática após a administração de reflexano em idosos em comparação com adultos jovens, o uso de reflexano em idosos não é recomendado.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Como resultado de um nível plasmático de ciclobenzaprina duas vezes maior em pacientes com disfunção hepática leve em comparação com voluntários saudáveis após a administração de ciclobenzaprina com liberação imediata e devido a uma flexibilidade de dose limitada com reflexano, o uso de reflexano em pacientes com leveza, disfunção hepática moderada ou grave não é recomendada.

Efeito de atropina

Devido aos seus efeitos do tipo atropina, o reflexano deve ser usado com cautela em pacientes com retenção urinária, glaucoma de ângulo estreito, aumento da pressão intra-ocular na história e em pacientes que tomam medicamentos anticolinérgicos.

Informações de aconselhamento do paciente

Consulte o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

• Aconselhe os pacientes a parar de tomar Reflexan e notifique seu médico imediatamente se aparecerem sintomas de uma reação alérgica, como dificuldade em respirar, urticária, inchaço da face ou língua ou coceira.
• Informe os pacientes que o reflexano não deve ser tomado com inibidores da MAO ou dentro de 14 dias após o desmame.
• Cuidado com o risco de síndrome da serotonina quando o reflexano e outros medicamentos, como ISRSs, SNRIs, TCAs, tramadol, bupropiona, meperidina, verapamil ou inibidores da MAO, são usados ao mesmo tempo. Aconselhe os pacientes sobre os sinais e sintomas da síndrome da serotonina e instrua os pacientes a consultar um médico imediatamente se esses sintomas aparecerem.
• Aconselhe os pacientes a parar de tomar Reflexan e notifique seu médico imediatamente se ocorrerem arritmias ou taquicardia.
• Informe os pacientes que o reflexano pode aumentar o comprometimento do álcool. Esses efeitos também podem ser observados quando o reflexano é tomado com outros depressores do SNC.
• Cuidado com os pacientes que operam um automóvel ou outra maquinaria perigosa até que seja razoavelmente certo que a terapia com reflexos não afetará adversamente sua capacidade de se envolver em tais atividades.
• Aconselhe os pacientes a tomar Reflexan aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Estudos de longo prazo foram realizados em camundongos CD-1 e ratos Sprague-Dawley com ciclobenzaprina para avaliar seu potencial carcinogênico. Num estudo de carcinogenicidade de 81 semanas, foi observado hemangiossarcoma metastático com 10 mg / kg / dia em 3 de 21 camundongos machos (MRHD 2 vezes em mg / m² - base). Num estudo de carcinogenicidade de 105 semanas, foi observado astrocitoma maligno em 3 de 50 ratos machos com 10 mg / kg / dia (MRHD triplo em mg / m²). Não houve achados tumorais em camundongos ou ratos fêmeas.

A ciclobenzaprina-HCl não foi mutagênica ou clastogênica nos seguintes ensaios: a in vitro Teste de mutação bacteriana de Ames in vitro Ovo de hamster chinês (CHO) - teste de aberração cromossômica e ensaio de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo. A ciclobenzaprina HCl não teve efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva em ratos machos ou fêmeas em doses orais até 20 mg / kg / dia (MRHD 6 vezes com base em mg / m²).

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de reflexano em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, o reflexano deve ser usado apenas durante a gravidez, se claramente necessário. Não foram observados efeitos relacionados ao tratamento no desenvolvimento fetal do embrião em camundongos e coelhos, que aproximadamente os 3 ou. Atingiu 15 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) (com base em mg / m² em doses maternas de 20 mg / kg / dia em camundongos e coelhos).

Efeitos não teratogênicos

Foi demonstrado que a ciclobenzaprina afeta o desenvolvimento pós-natal de filhotes quando as barragens são tratadas com o medicamento em ratos durante a gravidez e lactação. Este estudo constatou que a ciclobenzaprina reduziu o peso corporal e a sobrevida dos filhotes em MRHD aproximadamente ≥ 3 vezes (em mg / m² - com base em doses maternas de 10 e 20 mg / kg / dia em ratos).

Mães que amamentam

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Como a ciclobenzaprina está intimamente relacionada aos antidepressivos tricíclicos, que são conhecidos por serem parcialmente excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando o reflexano é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do reflexano não foram estudadas em pacientes pediátricos.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com reflexano não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar a segurança e a eficácia do reflexano em idosos. A concentração plasmática e a meia-vida da ciclobenzaprina aumentam significativamente nas pessoas idosas em comparação com a população geral de pacientes. Consequentemente, o uso de reflexano não é recomendado em idosos.

Compromisso hepático

Reflexan não é recomendado em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave.

Os efeitos colaterais mais comuns nos ensaios clínicos de Reflexan

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao reflexano em 253 pacientes em 2 ensaios clínicos. O reflexan foi examinado em dois estudos de grupo paralelo, duplo-cegos, controlados por placebo e controlados ativamente com design idêntico. A população do estudo consistiu em pacientes com cãibras musculares que foram associadas a doenças dolorosas agudas do sistema músculo-esquelético. Os pacientes receberam 15 mg ou 30 mg de reflexano por via oral uma vez ao dia, liberação imediata de ciclobenzaprina (IR) - 10 mg três vezes ao dia ou placebo por 14 dias.

Os efeitos colaterais mais comuns (incidência ≥ 3% em cada grupo de tratamento e maior que o placebo) foram boca seca, tontura, fadiga, constipação, náusea, dispepsia e sonolência (ver Tabela 1) .max

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em estudos clínicos ou experiência pós-comercialização com reflexano, ciclobenzaprina IR ou drogas tricíclicas. Como algumas dessas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Um programa de vigilância pós-comercialização de ciclobenzaprina IR mais comumente relatado sonolência, boca seca, tontura e efeitos colaterais em 1% a 3% dos pacientes: fadiga / fadiga, astenia, náusea, constipação, dispepsia, sabor desagradável, visão turva, dor de cabeça, nervosismo e confusão.

Os seguintes efeitos colaterais foram observados na experiência pós-comercialização (reflexano ou ciclobenzaprina IR) em estudos clínicos com ciclobenzaprina IR (incidência <1%) ou na experiência pós-comercialização com outros medicamentos tricíclicos :

Corpo como um todo : Síncope; Estou bem; Dor no peito; edema.

Cardiovascular : Taquicardia; Arritmia; vasodilatação; Palpitações; Hipotensão; Hipertensão; Infarto do miocárdio; Bloco cardíaco; Derrame.

Digestão: Vômitos; Anorexia; Diarréia; Gastrite; gastrite; Sede; Flatulência; edema da língua; função hepática anormal e raros relatos de hepatite, icterícia e colestase; íleo paralítico, descoloração da língua; estomatite; inchaço parotídeo.

endócrino : Síndrome de ADH inadequada.

Hematológico e linfático: Purpura; depressão da medula óssea; Leucopenia; Eosinofilia; Trombocitopenia.

Hipersensibilidade: Anafilaxia; Angioedema; prurido; edema facial; Urticária; Erupção cutânea.

Metabolismo, nutrição e imunologia: Aumento e diminuição dos níveis de açúcar no sangue; Ganho ou perda de peso.

Musculoesquelético -: Fraqueza local, mialgia.

Sistema nervoso e psiquiatria : Convulsões, ataxia; Tontura; Disartria; tremor; Hipertensão; Cãibras; Espasmos musculares; Insônia; humor depressivo; sensações anormais; Ansiedade; Psicose, pensamento anormal e sonho; Alucinações; Excitação; Parestesia; Diplopia; síndrome da serotonina; síndrome neuroléptica maligna.

Trato respiratório : Falta de ar.

Pele: Suar, fotossensibilização; Alopecia.

Sentidos especiais : Ageusia; zumbido.

Urogenital : frequência e / ou retenção urinária; micção prejudicada; Extensão do trato urinário; Impotência; inchaço testicular; Ginecomastia; Aumento da mama; Galactorréia.

Absorção

Após administração única de Reflexan 15 mg e 30 mg em indivíduos adultos saudáveis (n = 15), CMAX, AUC0-168h e AUC0-∞ aumentaram aproximadamente proporcionalmente à dose de 15 mg para 30 mg. O tempo para atingir o pico da concentração plasmática de ciclobenzaprina (Tmax) foi de 7 a 8 horas para ambas as doses de reflexano.

Um estudo dos efeitos alimentares realizados em indivíduos adultos saudáveis (n = 15) usando uma dose única de Reflexan 30 mg mostrou um aumento estatisticamente significativo na biodisponibilidade quando Reflexan 30 mg foi administrado com alimentos em comparação com o estado de jejum. Houve um aumento de 35% no pico da concentração plasmática de ciclobenzaprina (Cmax) e um aumento de 20% na exposição (AUC0-168h e AUC0-∞) na presença de alimentos. No entanto, nenhum efeito no Tmax ou na forma da concentração plasmática média de ciclobenzaprina em comparação com o perfil temporal foi encontrado. A ciclobenzaprina no plasma foi inicialmente detectável após 1,5 horas, tanto no estado alimentado quanto no sóbrio.

Em um estudo de doses múltiplas com Reflexan 30 mg, que foi administrado uma vez ao dia em um grupo de indivíduos adultos saudáveis (n = 35) por 7 dias, foi encontrado um acúmulo de 2,5 vezes nos níveis plasmáticos de ciclobenzaprina no estado estacionário.

Metabolismo e excreção

A ciclobenzaprina é amplamente metabolizada e excretada principalmente como glucuronido através do rim. O citocromo P-450 3A4, 1A2 e, em menor grau, 2D6 transmitem N-desmetilação, uma das vias oxidativas da ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina tem uma meia-vida de eliminação de 32 horas (variação de 8 a 37 horas; n = 18); a depuração plasmática é de 0,7 L / min após administração única de reflexano.